1 ГУ Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества МЗ РФ,
2 Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, Екатеринбург
Целью исследования было сравнительное изучение продукции про- и противовоспалительных ипротивовоспалительных цитокинов при физиологической и патологически протекающей беременности. Исследован уровеньIL -1b,IL-2,IL-б,IL-8,IL-4,IL-10 в крови 44 небеременныхженщин, 250 женщин в динамике неосложненной беременности и 377 женщин с патологическипротекающей беременностью в различные сроки гестации. При физиологической беременностиподтверждается включение фетопротективных механизмов, активирующих иммунную систему внаправлении синтеза цитокнов ТИ2-типа и оказывающих, вероятно, модулирующее влияние наIL1-зависимый иммунный ответ. При патологически протекающей беременности на фоне повышенияуровня провоспалительных цитокинов в разные сроки гестации происходит снижение уровняIL-10илиIL-4. Результаты исследований указывают на генерализованную активацию иммунной системыпри патологически протекающей беременности. Высокие уровни провоспалительных цитокинов,к которым приводит дисбаланс протективных и фетотоксических факторов, угнетают нормальноеразвитие фетоплацентарной единицы, вне зависимости от инициирующей причины. (Цитокины ивоспаление. 2007. Т. б, № 1. С. 3-8.)
Ключевые слова: физиологическая беременность, патология беременности,про- и противовоспалительные цитокины.
Динамику любого иммуноопосредованного заболевания следует рассматривать с точки зрения взаимодействия эффекторных звеньев иммунной системы, участие которых в патологических процессах во многом обусловлено каскадом цитокинов [7, 13]. Среди диагностических показателей представляет интерес оценка цитокинового статуса при различных осложнениях беременности, поскольку изменения сывороточной концентрации цитокинов, обладающих многочисленными биологическими эффектами, способны быть индикаторами системных иммунных расстройств [1, 2, 3, 4, 8]. Особое значение имеет не только изменение уровня отдельных цитокинов, но и соотношение оппозиционных пулов, т. к. оно может отражать активность и тяжесть патологического процесса, а также уровень адаптационно-компенсаторных реакций [5, 13].
Один из взглядов на природу иммунологических событий, приводящих к невынашиванию, заключается в роли иммунной атаки материнского организма на трофобласт. Выживаемость фетоплацентарной единицы зависит, в том числе, от сложной цитокиновой регуляции, которая может трансформироваться присоединяющейся к процессу гестации инфекцией. К прерыванию беременности могут приводить как сами патогенные факторы, так и модифицированная иммунореактивность материнского организма, т. к. в ряде случаев особую роль играет не столько сам факт повреждения, сколько «отношение» к нему иммунной системы и механизмов поддержания гомеостаза в целом [12].
Для децидуальной оболочки при нормально протекающей беременности характерна секреция цитокиновTh2-типа (IL-4,IL-5,IL-10). ЦитокиныTh1-типа (IL-2, №N7, TNFа) нарушают развитие эмбриона и рост трофобласта [15]. Большая концентрация этих цитокинов обнаруживается при спонтанных абортах и неразвивающейся беременности у мышей, продемонстрирована связь цитокинов №1-типа с привычным невынашиванием у человека [10].
Целью исследования являлось сравнительное изучение продукции провоспалительных (IL-1P, IL-2, IL-6, IL-8, TNFa) и противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов при физиологической и патологически протекающей беременности.
Исследование цитокинового профиля в сыворотке крови проведено у 250 женщин в динамике неосложненной беременности (средний возраст — 26,12 ± 0,67 года) и у 377 женщин с патологически протекающей беременностью в различные сроки гестации (средний возраст — 25,81 ± 1,42 года), из них 86 женщин — с угрозой прерывания, 82 — с выявленной фетоплацентарной недостаточностью (ФПН) и 209 — с подтвержденной хронической внутриматочной инфекцией бактериального и вирусного генеза. Группу сравнения составили 44 небеременных женщины благоприятного репродуктивного возраста (средний возраст — 26,5 ± 0,73 года). Группы были сопоставимы по возрасту, числу беременностей и родов в анамнезе.
Уровень IL-1p, IL-2, IL-4, TNFa определяли с помощью коммерческих тест-систем ProCon («Протеиновый контур», Санкт-Петербург), концентрацию IL-6 — с помощью набора реагентов фирмы «Eurogenetics» (Бельгия), уровень IL-8 и IL-10 — с использованием тест-систем фирмы «Human» (Германия). Детекцию проводили на иммунофлюоресцентном анализаторе «Victor» производства компании PerkinELmer Life and Analytical Sciences/ Wallac (Финляндия), модель 1420. Статистическую обработку данных проводили с помощью программ Statgraphics 2.1, достоверность различия двух выборок оценивали с помощью критерия х2.
Результаты проведенных исследований показали, что при физиологически протекающей беременности имеет место однонаправленное изменение концентрации про- и противовоспалительных цитокинов на протяжении всего периода гестации (табл. 1). Максимальное напряжение основных регуляторных систем организма происходит в первом триместре беременности, где выявлено достоверное повышение уровня всех исследованных цитокинов, за исключением IL-8 и IL-10. В этот период имела место выраженная активация синтеза провоспалительных цитокиновIL-10,IL-2,IL-6 и TNFa.
Уровеньповышался в первом триместребеременности в 3,12 раза, достигая в этот период максимальных значений ф < 0,001). Достоверные отличия содержанияIL-1Р в сыворотке крови сохранялись также во втором и третьем триместрах, где было выявлено повышение этого показателя соответственно в 2,6 и 2,1 раза в сравнении со значениями вне беременности ф < 0,001 в обоих случаях). Несмотря на повышенный уровень этого цитокина на протяжении всего гестационного процесса, содержание его несколько снижалось к концу беременности. Межгрупповые сравнения выявили отличия в уровне П|-1Р между первым и вторым, первым и третьим, а также вторым и третьим триместрами беременности ф < 0,05; p < 0,001 и p < 0,01 соответственно).
Характер секреции другого классического провоспалительного цитокина IL-6 был несколько иным. В первом триместре уровень IL-6 повышался в 1,8 раза в сравнении с аналогичным показателем в группе небеременных женщин ф < 0,05). Максимального уровеня IL-6 достигал во втором триместре беременности ф < 0,001), а к моменту родоразрешения концентрация его вновь снижалась до значений, характерных для группы небеременных женщин. Статистически значимые отличия в содержании IL-6 выявлены между первым и третьим и вторым и третьим триместрами ф < 0,05 и p < 0,001 соответственно).
Таблица 1Содержание цитокинов в сыворотке крови в динамике физиологически протекающей беременности, M ± m
Примечание. * — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001 — по сравнению с группой небеременных женщин; Р1 — достоверность различий между первым и вторым триместрами, р2 — между вторым и третьим триместрами, р1 — между первым и третьим триместрами.
Динамика изменений концентрации TNFa, запускающего каскад провоспалительных цитокинов, обнаруживала следующие особенности. В начале гестационного процесса уровень TNFa повышался в 1,2 раза по сравнению с аналогичным показателем вне беременности (p < 0,01). Этот уровень сохранялся до конца гестационного процесса, вероятно, поддерживая выработку других провоспалительных цитокинов, в том числе IL-1? и IL-2.
Продукция IL-2 увеличивалась в 1,9 раза во втором триместре беременности и достигала максимальных значений к моменту родов, повышаясь в 2,2 раза в сравнении с уровнем этого цитокина в группе небеременных женщин (p < 0,001). Достоверные отличия были выявлены между первым и третьим, а также вторым и третьим триместрами (p < 0,001 в обоих случаях). Полученные данные согласуются с результатами исследований других авторов, которые сообщают об усилении синтеза IL-2 на системном уровне в поздние сроки гестации [11].
Уровень IL-8 не претерпевал существенных изменений в динамике физиологически протекающей беременности, не было обнаружено и межгрупповых отличий в концентрации IL-8. По данным других авторов, уровень IL-8 в сыворотке крови при физиологической беременности значительно повышается относительно крайне низких физиологических концентраций у небеременых женщин, что авторы связывают с его ролью в регуляции многих физиологических процессов и нормального протекания беременности [6].
Динамика противовоспалительных цитокинов характеризовалась статистически значимым повышением концентрации IL-4 в 1,2 раза в первом триместре беременности в сравнении с аналогичным показателем в группе небеременных женщин (p < 0,001). В этот период содержание IL-4 достигало максимальных значений, снижаясь во втором и третьем триместрах до показателей, характерных для доноров. Выявлено достоверное снижение уровня IL-4 во втором и третьем триместрах по сравнению с первым (p < 0,001 в обоих случаях). Полученные результаты подтверждают данные других авторов, выявивших повышение уровня IL-4 в первую половину неосложненной беременности [16, 17].
Известно, что IL-4 блокирует синтез IL-1 и участвует в дифференцировке В-клеток в синергизме с IL-5 и IL-6 [14]. IL-4, как и IL-6, синтезируется активированными Th2, что свидетельствует о включении иммунных реакций материнского организма, связанных с №2-зависимым путем. По современным представлениям, физиологическое развитие беременности сопровождается смещением системного иммунного ответа в сторону №2-доминирования, что ослабляет и подавляет неблагоприятные клеточноопосредованные реакции материнского организма в отношении плода [12].
Несмотря на некоторое повышение концентрации IL-10 в динамике физиологической беременности, достоверных отличий с группой небеременных женщин не выявлено. Установлено лишь достоверное снижение IL-10 во втором триместре в сравнении с ранними сроками гестации (p < 0,001).
Таким образом, содержание классических про- воспалительных цитокинов, повышаясь в ранние сроки гестации, либо сохранялось во второй половине беременности на прежнем уровне (IL-1?, TNFa) на фоне повышения уровня IL-4, который играет важную роль в реализации противовоспалительных реакций, либо несколько снижалось (IL-6), что свидетельствует о формировании своеобразной формы иммунной толерантности периферического типа, направленной на сохранение генетически чужеродного плода. Снижение продукции провоспалительных цитокинов на поздних сроках беременности отмечали в своих работах и другие авторы [11].
Увеличение в сыворотке крови уровня провоспалительных цитокинов IL-1?, IL-2, IL-6, TNFa позволяют констатировать состояние повышенной активации мононуклеарных клеток в первом триместре беременности в ответ на рост антигенной нагрузки со стороны плода. Одновременное повышение в первом триместре уровня IL-4 отражает влияние фактора, ограничивающего системную активацию материнского организма путем ингибирования усиленной продукции провоспалительных цитокинов. Данное состояние постепенно нормализуется во второй половине гестационного процесса, обеспечивая адекватное развитие плода и успешное вынашивание беременности. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что на уровне цитокиновой сети существуют механизмы фетопротекции, нарушение которых может быть причиной невынашивания, особенно в критические периоды развития беременности.
Иммуностимуляция во время беременности ведет к продукции цитокинов, инициирующих, в первую очередь, процессы васкуляризации и кровоснабжения, необходимые для успешной имплантации и плацентации. Однако продукция цитокинов выше нормального уровня может приводить к тромбозам и ишемическим некрозам в структуре фетоплацентарных тканей [12].
Инфекция также вызывает смещение акцента в цитокиновой сети с Th2 на Th1-зависимый путь иммунного ответа [12]. Высокие уровни провоспалительных цитокинов, к которым приводит дисбаланс протективных и фетотоксических факторов, угнетают нормальное развитие фетоплацентарной единицы, вне зависимости от инициирующей причины, что может приводить к прерыванию беременности и преждевременным родам.
Анализ изменений уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при осложненной беременности показал, что они являютсячувствительными маркерами прерывания беременности в разные сроки. В первом триместре беременности, осложненной угрозой прерывания, содержание провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8 повышалось соответственно в 2,9 и 2,5 раза в сравнении с аналогичными показателями при физиологически протекающей беременности (p < 0,001 в обоих случаях) (табл. 2). В то же время, концентрация противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10 снижалась соответственно в 1,3 и 3 раза (p < 0,001 в обоих случаях). Уровень IL-2 также снижался в 1,3 раза в сравнении с неосложненной беременностью (p < 0,001), что подтверждает данные других авторов [18].
Провоспалительные цитокины синтезируются на ранних сроках беременности в незначительном количестве, обеспечивая динамическое равновесие между процессами инвазии и отторжения трофобласта. При нарушении цитокинового баланса с преобладанием провоспалительных факторов возможно нарушение нормального развития трофобласта, обусловливающее риск прерывания беременности в раннем сроке [2].
Во втором триместре беременности, осложненной угрозой прерывания, содержание всех исследуемых цитокинов, за исключением IL-1P, было повышенным (табл. 3). Так, уровень IL-6 повышался в 2,4 раза (p < 0,001), IL-8 — в 1,3 раза (p < 0,01), TNFa — в 2,5 раза (p < 0,001), а IL-2 — в 1,2 раза (p < 0,001) по сравнению с физиологическим процессом гестации. Концентрация IL-4 также повышалась в 1,5 раза, а содержание IL-10, напротив, снижалось в 1,5 раза (p < 0,001 в обоих случаях).
При беременности, осложненной угрозой прерывания в третьем триместре, повышение уровня провоспалительных цитокинов, за исключением IL-2, было еще более выраженным в сравнении с неосложненной беременностью (табл. 4). Так, концентрация IL-6 увеличивалась в 4,6 раза (p < 0,001), IL-8 — в 1,8 раза (p < 0,01), TNFa — в 4,2 раза (p < 0,001). На этом сроке содержание IL-1P также обнаруживало достоверное повышение в 1,4 раза в сравнении с аналогичным показателем при физио
логической беременности ф < 0,01), невыявленное на других сроках осложненной угрозой прерывания гестации. СодержаниеIL-4 повышалось в 1,6 раза, а концентрацияIL-10 снижалась в 2,4 раза в сравнении с аналогичными показателями при неосложненной беременности ф < 0,05 и p < 0,001 соответственно).
Таким образом, критерием угрозы прерывания беременности может служить повышение уровня провоспалительных цитокинов на фоне снижения концентрации цитокинов противовоспалительного действия. Это согласуется с результатами исследований других авторов, по данным которых угроза прерывания беременности сопровождается увеличением продукции мононуклеарами крови IL-1 и повышением экспрессии рецептора IL-2 Т-клетками [5], а также усилением продукции TNFa иIL-2 и снижением уровняIL-10 у женщин с привычным невынашиванием [16, 19].
Примечание. * — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001 — по сравнению с группой здоровых беременных женщин.
Таблица 3Содержание цитокинов в сыворотке крови во втором триместре физиологической и патологически протекающей беременности Ж ± m)
Примечание. См. примечание к табл. 2.
Таблица 4Содержание цитокинов в сыворотке крови в третьем триместре физиологической и патологически протекающей беременности, М ± т
Примечание. См. примечание к табл. 2.
Усиление продукции IL-6 и IL-8 и снижение продукцииIL-10 было зафиксировано во все сроки беременности, осложненной угрозой прерывания, что может свидетельствовать о существенной ролиизменений этих цитокинов в патогенезе данного осложнения беременности.
ФПН представляет собой серьезное осложнение беременности, приводящее к задержке развития плода и гипоксии [9]. Для беременности, осложненной ФПН во втором триместре, было характерно достоверное повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-6 в 2,1 раза, IL-8 в 3 раза, TNFa в 2,8 раза, а также противовоспалительного цито- кина IL-4 в 1,6 раза в сравнении с аналогичными показателями при физиологически протекающей беременности ф < 0,001 во всех случаях) (табл. 3). Характерной особенностью было снижение уровня IL-10 в 1,9 раза относительно данного показателя в группе доноров IL < 0,001). Содержание IL-10 уменьшалось при данном осложнении беременности в 1,4 раза ф < 0,01).
При беременности, осложненной ФПН в третьем триместре, зафиксировано еще более выраженное повышение концентрации провоспалительных цитокинов (табл. 4). Так, уровень IL-6 повышался в 5,3 раза ф < 0,001), IL-8 — в 3,2 раза ф < 0,001), TNFa — в 3,7 раза ф < 0,001), IL-2 — в 1,3 раза ф < 0,01) в сравнении с физиологически протекающей беременностью. Содержание IL-4 также оставалось в 1,6 раза выше аналогичного показателя при неосложненной беременности ф < 0,05), а уровень IL-10 обнаруживал еще большее снижение — в 2,3 раза ф < 0,001).
Таким образом, к моменту родов изменение концентрации цитокинов было более выраженным, чем во втором триместре гестации, осложненной ФПН, о чем свидетельствовало нарастание концентрации IL-6, IL-8, TNFa, IL-2 на фоне дальнейшего снижения уровня IL-10. По данным литературы, TNFa способствует развитию плацентарной недостаточности, а IL-10 непосредственно защищает плод от гибели в экспериментальных моделях спонтанных резорбций зародышей мышей [12].
Молекулярные механизмы действия провоспа- лительных цитокинов №1-типа связаны, во-первых, с №N7, который непосредственно ингибирует пролиферацию трофобласта и одновременно подавляет продукцию GM-CSF, являющегося ростовым фактором трофобласта. Во-вторых, TNFa, №N7 и IL-2 стимулируют NK-клетки и цитотоксические Т-лимфоциты, формируя лимфокин-активирован- ные клетки-киллеры, обладающие потенциальной способностью повреждать трофобласт [12].
При беременности, осложненной хронической внутриматочной инфекцией во втором триместре, отмечалось повышение уровня TNFa в 4 раза, 6 — в 2,3 раза, а IL-8 — в 2 раза по сравнению с аналогичными показателями при физиологически протекающей беременности ф < 0,001 во всех случаях) (табл. 3). Содержание IL-4, напротив, снижалось на 10 % относительно данного показателя при неосложненной беременности ф < 0,01).
В третьем триместре беременности, осложненной хронической внутриматочной инфекцией, концентрация TNFa повышалась в 3,3 раза, IL-6 — в 12,5 раза, а П1-8 — в 7,1 раза в сравнении с физиологически протекающей беременностью ф < 0,001 во всех случаях). Кроме того, было зафиксировано усиление синтеза IL-2 в 1,2 раза в сравнении с аналогичным показателем при неосложненной беременности ф < 0,05) и, хотя не было установлено достоверных отличий в уровне IL-4, концентрация IL-10 снижалась в 1,3 раза ф < 0,01) (табл. 4).
Высокий уровень продукции провоспалительных цитокинов при осложненной беременности свидетельствует об активации макрофагального звена иммунной системы, т. к. высвобождение иммуноре- гуляторных факторов, участвующих в патогенезе развития воспалительных реакций ( IL-10, IL-6, TNFa), характеризует прежде всего функциональное состояние мононуклеарных фагоцитов.
Результаты проведенных исследований позволяют заключить, что сохранение динамического равновесия в системе цитокинов играет важную роль для нормального развития беременности. Процесс изменения уровня цитокинов при неосложненной беременности является важным звеном адаптационной реакции организма беременной женщины. Цитокины №-2 типа способствуют нормальной дифференцировке трофобласта и его полноценной инвазии и, следовательно, опосредуют пролонгирование физиологической беременности. Переключение же на синтез цитокинов №-1 типа и их усиленная продукция приводит к нарушению дифференцировки и инвазии трофобласта с развитием ФПН и угрозы прерывания беременности.
При физиологической беременности выявлено включение фетопротективных механизмов, активирующих иммунную систему в направлении синтеза цитокинов №2-типа и оказывающих, вероятно, модулирующее влияние на Th1-зависимый иммунный ответ. При патологически протекающей беременности такого включения не наблюдается, т. к. на фоне повышения уровня провоспалительных цитокинов в разные сроки гестации происходило снижение IL-10 или IL-4. При физиологической беременности цитокины №2-типа могут играть ключевую роль в сохранении фетоплацентарной единицы, ингибируя продукцию и реализацию тро- фобластдеструктивной активности №N7 и TNFa.
Витковский Ю.А., Белокриницкая Т.Е., Кузник Б.И. О возможной роли цитокинов и нейтрофилов в патогенезе хронического ДВС-синдрома у беременных с поздним гестозом // Акуш. гинекол. — 1998. — № 3. — С. 13-15.
Гараева Л.Н., Тайчинова С.Ф., Фролов А.Л. и др. Цитокиновый профиль сыворотки крови у женщин с несостоявшимся абортом // Клин. лаб. диагн. — 2004. — № 8. — С. 42-43.
Иванова Л.А., Мозговая Е.В. Роль цитокинов в патогенезе гестоза // Мед. иммунол. — 2003. — Т. 5, № 3-4. — С. 335.
Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. — 1995. — № 3. — С. 30-44.
Козинец Г.И., Высоцкий В.В., Погорелов В.М. и др. Кровь и инфекция. — М.: Триада-фарм, 2001. — 456 с.
Колесникова Н.В., Кравцова Е.И., Ермошенко Б.Г. и др. Рецепторный аппарат нейтрофильных гранулоцитов при физиологически протекающей беременности и беременности, осложненной гестозами // Росс. вестн. акушера-гинеколога. — 2003. — № 5. — С. 5-8.
Маммаев А.А., Лукина Е.А., Шульпекова О.Ю. и др. Регуляция воспаления и фиброза печени цитокинами при ее хронических поражениях // Клин. лаб. диагн. — 2001. — № 12. — С. 37-39.
Медвинский И.Д. Роль синдрома системной воспалительной реакции в патогенезе гестоза (прогноз развития, диагностика, выбор метода анестезиологической защиты): Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. — Челябинск, 2004. — 52 с.
Орлова В.С., Борзенкова О.С., Логунова С.А., Струкова С.А. Исходы беременности, осложненной гестозом // Мат. IV Росс. форума «Мать и дитя» (г. Москва, 12-15 октября 2004 г.). — М., 2004. — С. 151-152.
Пальцев А.М., Волощук И.Н., Демидова Е.М. и др. Иммунологические аспекты материнско-плодовых взаимоотношений // Вестн. Росс. Акад. мед. наук. — 1999. — № 5. — С. 32-36.
Сотникова Н.Ю.,Кудряшова А.В., Анциферова Ю.С. и др. Системные и локальные механизмы регуляции иммунного ответа при неосложненной беременности // Мат. IV Росс. форума «Мать и дитя» (г. Москва, 12-15 октября 2004 г.). — М., 2004. — С. 323.
Ширшев С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции. — Екатеринбург, 1999. — 381 с.
Щербавская Э.А. Изменение цитокинового профиля как адаптационный процесс в ходе прогрессирования гестоза // Пробл. репрод. — 2003. — № 3.- С. 49-53.
Ярилин А.А. Основы иммунологии. — М.: Медицина, 1999. — 608 с.
Herz U., Renz H. Fetomaternale Immunst. Neue Konzepte zur Plastizi ILt des Immunsystems w?hrend der Schwangerschaft // Gynдkologe. — 2001. — Bd. 34. — S. 494-502.
Ng S.C., Gilman-Sachs A., Thaker P. et al. Expression of intracellular Th1 and Th2 cytokines in women with recurrent spontaneous abortion, implantation failures after IVF/ET or normal pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. — 2002. — Vol. 48, № 2. — P. 77-86.
Omu A.E., Al-Qattan F., Diejomaoh M.E., Al-Yatama M. Differential levels of T helper cytokines in preeclampsia: pregnancy, labor and puerperium // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1999. — Vol. 78, № 8. — P. 675-680.
Raghupathy R., Makhseed M., Azizieh F. et al. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion // Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 15, № 3. — P. 713-718.
Rezaei A., Dabbagh A. T-helper (1) cytokines increase during early pregnancy in women with a history of recurrent spontaneous abortion // Med. Sci. Monit. — 2002. — Vol. 8, № 8. — P. 607-610.
1 Ural State Research Institute of Maternity and Infancy, Ministry of Health of Russian Federation,2 Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch of Russian Academy of Sciences, EkaterinburgThe purpose of the study was the comparative analysis of pro- and anti-inflammatory cytokine production during physiologic (normal) and pathologic pregnancy. The blood levels of IL-1p, IL-2, IL-6, IL-8,TNFa, IL-4, and IL-10 were measured by ELISA in 44 non-pregnant women, 250 women during all phasesof uncomplicated pregnancy and 377 women with pathological pregnancy in different terms. In physiological pregnancy, the implication of the fetus-protecting mechanisms is suggested which activateimmune system for production of Th2 cytokines and moderate the Th1-dependent immune response.During the complicated pregnancy there was a decrease in IL-10 or IL-4 levels against elevated serumlevels of pro-inflammatory cytokines. The present findings indicate a generalized activation of immunesystem during complicated pregnancy. The high levels of pro-inflammatory cytokines, resulted from animbalance between protective and fetotoxic factors, inhibit the normal development of fetoplacentalunit independent of the initiation cause. (Cytokines and Inflammation. 2007. Vol. 6, № 1. P. 3-8.)Key words: physiological pregnancy, pathology of pregnancy, pro- and anti-inflammatory cytokines.