загрузка...
 
Туберкулез легких у беременных: особенности иммунного реагирования и перинатальные исходы А.В. Якимова , А.Н. Трунов , А.П. Шваюк , О.М. Горбенко , О.О. Обухова ,А.О. Малышенко, В.А. Шкурупий
Повернутись до змісту

Туберкулез легких у беременных: особенности иммунного реагирования и перинатальные исходы А.В. Якимова , А.Н. Трунов , А.П. Шваюк , О.М. Горбенко , О.О. Обухова ,А.О. Малышенко, В.А. Шкурупий

1 ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, Новосибирск;

2 Новосибирский государственный медицинский университет ФА по здравоохранению и социальному развитию РФ

У 74 беременных женщин с активным туберкулезом легких в третьем триместре беременности определяли содержание в сыворотке крови И-1р, И-4, аутоантител к нативной и денатурированной ДНК и циркулирующих иммунных комплексов и оценивали перинатальные исходы. У пациенток все изученные показатели были достоверно повышены по сравнению со здоровыми беременными и беременными с осложненным гестозом течением гестационного процесса, что отражает влияние воспалительно-деструктивных процессов и аутоиммунного реагирования. Обсуждается значимость выявленных изменений в инициации преждевременных родов и развитии фетоплацентарной недостаточности, возникающей у обследованных беременных. (Цитокины и воспаление. 2007.Т. б, № 1. С. 9-14.)

Ключевые слова: иммунология, туберкулез, беременность, цитокины,воспалительно-деструктивные процессы.

Наблюдаемый рост заболеваемости туберкуле­зом в мире затрагивает женщин репродуктивного возраста. Влияние туберкулезной инфекции на возникновение патологии беременности проявля­ется повышением частоты таких ее осложнений, как поздний гестоз и невынашивание. Кроме того, выявлена взаимосвязь с внутриутробной гипо­ксией плода, мертворождением и врожденными пороками развития [3, 8].

Известно, что неадекватное иммунное реаги­рование играет определенную роль в патогенезе многих нарушений физиологического течения беременности, механизмы которых изучены еще недостаточно, также как и характер иммунного реагирования при беременности, развивающейся на фоне туберкулеза [1, 5, 6, 8, 9, 10].

В этой связи представляется актуальным изу­чение влияния туберкулеза легких у женщин на развитие беременности и ее исход.

цель исследования — изучить особенности им­мунного реагирования и перинатальные исходы у беременных женщин, страдающих туберкулезом легких.

Проведено комплексное клинико-лабораторное обследова­ние 74 женщин в третьем триместре беременности с активным туберкулезом легких (А15 по МКБ-10, 1А группа диспансер­ного учета) — основная группа. Большинство обследованных страдали инфильтративным (61 (82,4 %)) и очаговым туберку­лезом легких (10 (13,5 %)). При этом у пациенток с очаговым туберкулезом преобладала фаза инфильтрации — в 8 случаях, и лишь у 2 отмечали резорбцию и уплотнение инфильтрата. У 2 беременных (2,7 %) был диагностирован экссудативный плеврит туберкулезной этиологии. У 47 беременных (63,5 %) туберкулез был диагностирован до наступления беремен­ности, у 27 пациенток (36,5 %) — во время беременности. У последних преобладали инфильтративные формы с распадом и бактериовыделением. Всего у 20 пациенток (27 %) было выявлено бактериовыделение. У всех беременных основной группы беременность осложнилась длительно текущим, средней степени тяжести гестозом. Наиболее часто встречался отечный вариант (у 61-й беременной — 82,4 %), у 6 — отечно-гипер- тензионный (8,1 %), гипертензионный — у 5 (6,75 %), у двух беременных — сочетанный, на фоне ранее существовавшей соматической патологии. Средний возраст обследованных женщин составлял 25,1 ± 1,6 года.

В качестве групп сравнения были взяты группа из 20 беремен­ных с физиологически протекающей беременностью (1-я группа контроля) и 30 пациенток с гестозом средней степени тяжести (2-я группа контроля). При этом пациентки групп сравнения не отличались по возрасту и сроку гестации от беременных, страдавших туберкулезом. Основанием для включения в группу сравнения беременных с гестозом средней степени тяжести было наличие такого осложнения у всех беременных основной обследованной группы.

В качестве нормативных величин изучаемых иммуноби- охимических показателей в настоящем исследовании были использованы данные обследования женщин с физиологически протекающей беременностью в 3-ем триместре, полученные в лаборатории иммунологии репродукции ГУ НЦ клинической и экспериментальной медицины СО РАМН совместно с сотрудни­ками кафедр акушерства и гинекологии НГМУ.

У всех пациенток определяли следующие показатели: мас- со-ростовой коэффициент новорожденных (отношение массы новорожденного в граммах к длине его тела в см), при этом патологическим считали коэффициент менее 60 (гипотрофия) и более 80 (паратрофия); частоту осложнений родового акта для новорожденного; уровень перинатальной заболеваемости.

Определение концентраций 11_-1р и 11_-4 в сыворотке крови выполняли на тест-системах производства ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург).

Определение аутоантител к антигенам нативной ДНК в сы­воротке крови проводили на тест-системах «ДНК-ТЕСТ» произ­водства «СибНИРкомплект».

Определение содержания циркулирующих иммунных комп­лексов (ЦИК) в сыворотке крови проводили методом жидкостной преципитации в 4%-ном полиэтиленгликоле-6000.

Полученные цифровые данные были подвергнуты математи­ческому анализу и представлены в виде графиков. Вычисляли средние арифметические величины (М) и ошибки их репрезен­тативности (т). В работе использовали также методы непара­метрической статистики. Вероятность достоверности различий вариационных рядов в связанных попарно выборках оценивали с помощью и-критерия Вилкоксона — Манна — Уитни. Досто­верными считали различия между сравниваемыми рядами с уровнем вероятности 95 % (р < 0,05).

Результаты и обсуждение

Всего от матерей, страдавших туберкулезом легких, родились живыми 74 ребенка, мертво- рождений не было. В срок родились 70 и 4 пре­ждевременно — в сроке 35-36 недель. В 1-й группе контроля преждевременных родов не было, во 2-й группе контроля преждевременные роды в сроке 33-34 недели — 1 случай и в сроке 35-36 недель — 3 случая. Клинические проявления фетоплацен- тарной недостаточности в виде гипотрофии пло­да (массо-ростовой коэффициент менее 60) были выявлены в основной группе в 35 (47,4 %) случа­ях, в 1-й группе контроля — в одном (5 %), во 2-й группе контроля — в 2-7 случаях (23,3 %). Рож­дение крупных детей у матерей основной группы наблюдали в 3,6 раза реже, чем в 1-й группе кон­троля (4,1 % против 15 %). Во 2-й группе контроля

крупных новорожденных не было. Средняя длина тела новорожденных в основной группе составила 48 ± 1,4 см и была достоверно меньшей, чем у но­ворожденных 1-й группы контроля — 52,1 ± 1,8 см (р < 0,05). Во 2-й группе контроля средняя длина тела новорожденных составила 51,0 ± 1,5 см, что достоверно отличалось от результатов измерения новорожденных в основной группе. В наблюдае­мой группе в асфиксии легкой степени родились 4 (5,4 %) новорожденных, врожденные пороки развития были отмечены у 1 ребенка (1,4 %), в 1-й группе контроля таких детей не было, во 2-й группе контроля в асфиксии родился один ново­рожденный (3,3 %).

Практически у каждого ребенка, рожденного от матерей из группы больных туберкулезом органов дыхания, были осложнения в раннем неонатальном периоде, чаще других наблюдали перинаталь­ную энцефалопатию 1-2 степени гипоксического генеза — у 52 детей (70,2 %), конъюгационную гипербилирубинемию — у 7 (9,5 %). В 1-й группе контроля перинатальную энцефалопатию наблю­дали в 3-х случаях, конъюгационную гипербилирубинемию — у 5 детей, во 2-й группе контроля нарушение гемо-ликвородинамики в раннем неонатальном периоде наблюдали у 17 детей (56,6 %), конъюгационная гипербилирубинемия была диагностирована у 5 новорожденных (16,6 %). В целом частота осложнений в неонатальном пери­оде у новорожденных от матерей с туберкулезом органов дыхания была выше в 4,5 раза, чем в 1-й группе контроля, и в 1,5 раза выше, чем в группе пациенток 2-й группы контроля. Сходные данные о высокой перинатальной заболеваемости детей, матери которых были курированы по поводу ту­беркулеза другой локализации, опубликованы и П.А. Ковганко [4].

Средняя величина концентраций основного про- воспалительного цитокина 1Ъ-1Р в сыворотке крови группы беременных женщин с туберкулезной ин­фекцией превышала (р < 0,01) среднюю величину этого показателя в группе женщин с физиологи­чески протекающей беременностью (1-й группе контроля) и таковую в группе пациенток с гестозом средней степени тяжести (2-й группе контроля) (рис. 1а). Данное наблюдение свидетельствует о том, что у беременных основной группы имела место более выраженная активация ТЫ-опосре- дованного иммунного ответа, что при беременности может приводить к негативным последствиям для течения гестационного процесса.

Концентрация 1Ъ-4 в сыворотке крови женщин в третьем триместре беременности с туберкулезом легких была более чем в 3 раза выше (р < 0,01), чем в группе пациенток с физиологически протекаю­щей беременностью (1-й группе контроля) (рис. 16), однако достоверно не отличалась от концентраций ТЪ-4 в группе пациенток с гестозом средней степени тяжести (2-й группе контроля).

 

Рис. 1. Содержание IL-1Р, IL-4 и соотношение концентраций IL-1р/IL-4 в сыворотке крови беременных женщин

Активацию синтеза данного цитокина можно рассматривать как компенсаторную (увеличение продукции направлено на активацию синтеза блокирующих антител, сохраняющих беременность, и снижение провоспалительного потенциала), а также как естественную активацию иммунного ответа по №2-опосредованному пути в ответ на бактериальную антигенную стимуляцию микобактерией туберкулеза. При оценке цитокинового профиля важным является не только изменение концентрации интерлейкинов в биологических жидкостях, но и соотношение цитокинов, способных активировать №1- и №2-опосредованные пути иммунного ответа, обладающих про и противовоспалительной активностью. Это позволяет оценить, по какому пути преимущественно развивается иммунный ответ у данной категории пациентов и насколько это соответствует представлениям об адекватности иммунного реагирования в той или иной ситуации,а также оценить степень выраженности воспалительных реакций.

Величина коэффициента соотношения  IL-10/ IL-4 в основной группе обследованных беременных пациенток достоверно отличалась ф < 0,01) от величины аналогичного показателя у беременных женщин 1-й группы контроля и пациенток 2-й группы контроля (рис. 1е, p < 0,05).

Появление в циркуляции ДНК- содержащих ядерных аутоантигенов связывают с развитием деструктивно-воспалительных процессов и активацией системных аутоиммунных реакций [1]. Величина содержания аутоантител к антигенам нативной ДНК в сыворотке крови беременных пациенток обследованной группы в 3 раза превышала эту величину при фи­зиологически протекающей беременности в 3 триместре (p < 0,01). Величина аналогич­ного показателя в группе пациенток с гесто­зом средней степени тяжести также была в 3 раза выше, чем у беременных женщин с фи­зиологическим гестационным процессом, и незна­чительно отличалась от показателя в основной группе, будучи меньше его лишь на 9 % (рис. 2а).

Аналогичные по тенденции, но не идентичные результаты были получены при определении содержания аутоантител к антигенам денатури­рованной ДНК (дДНК). Содержание аутоантител к антигенам дДНК в сыворотке крови беременных пациенток с активной формой легочного туберку­леза более, чем в 3 раза, превышало аналогичный показатель при физиологически протекающей беременности в 3 триместре, и в 1,5 раза концен­трацию аутоантител к антигенам дДНК в группе пациенток с гестозом средней степени тяжести (p < 0,01 для обеих групп) (рис. 26).

 

Рис. 2. Уровни аутоантител в сыворотке крови беременных женщин

Туберкулез у беременных

Высокие уровни аутоантител к нативной ДНК и дДНК свидетельствуют о наличии выраженных деструктивных процессов у беременных женщин с активной формой туберкулеза легких в третьем триместре беременности и повышенной вероятнос­ти развития аутоиммунных реакций по сравнению с пациентками как с физиологически протекающей беременностью, так и с беременностью, осложнен­ной гестозом средней степени тяжести.

Поскольку дДНК является продуктом утилиза­ции нативной, такая разница уровней антител к нативной и дДНК в группах обследованных бере­менных женщин, вероятно, обусловлена тем, что при гестозе у беременных появляются нарушения в системе утилизации и выведения нативной ДНК из сосудистого русла, а при сочетании туберкуле­за и гестоза эти нарушения еще более выражены. При этом остается неясным, насколько специфич­но такое усугубление патологического состояния. Возможно, сочетание активного воспалительного процесса, сопровождающегося распадом тканей любой этиологии, с гестозом средней или тяже­лой степени будет сопровождаться выраженным повышением концентрации антител к дДНК. Однако выяснение этого вопроса не являлось целью данного исследования. Подтверждением предположения о том, что нарастание уровней аутоантител к антигенам нативной и денатури­рованной ДНК в сыворотке крови обследованной группы беременных связано не только с наличием туберкулеза легких, являются данные литера­туры, в которых показано (при использовании аналогичных тест-систем), что уровни анализи­руемых показателей в сыворотке крови больных туберкулезом значительно меньше тестируемых в настоящем исследовании [2].

ЦИК являются одним из компонентов иммунно­го ответа и образуются при взаимодействии бакте­риальных или других антигенов с их антителами [10]. Способность комплексов антиген-антитело индуцировать местную воспалительную реакцию отмечена многими авторами при злокачествен­ных, ревматологических болезнях и туберкулезе [11, 12, 13]. Повреждающее действие иммунных комплексов реализуется, главным образом, через активацию комплемента, освобождение лизосомальных ферментов, генерацию супероксидного радикала и активацию калликреин-кининовой системы.

Учитывая высокую патогенетическую значи­мость иммунных комплексов в механизмах разви­тия воспалительных процессов и их взаимосвязь с поддержанием иммунного гомеостаза, было проведено определение уровней ЦИК в сыворотке крови беременных женщин во всех трех группах. В результате проведенного исследования было выявлено, что в группе беременных женщин с туберкулезом легких величина изучаемого показателя превышает величину этого показателя для физиологически протекающей беременности на 60 % (р < 0,01), но мало отличается от изучаемого показателя в группе беременных с гестозом сред­ней степени тяжести (рис. 3).

Известно, что при гестозе и при воспалитель­ном процессе, имеющем место при туберкулезе легких, происходит выраженная активация гуморального звена иммунной системы за счет антигенной (бактериальная микрофлора) и аутоантигенной (клеточный детрит в результате деструкции собственных тканей организма) сти­муляции. Конечным итогом является образование комплекса антиген-антитело, который некоторое время находится в сосудистом русле (ЦИК). Исхо­дом этого процесса может быть их выведение из циркуляции или персистенция в циркуляторном русле с осаждением в тканевых структурах и развитием аутоиммунных реакций (это зависит от функционального состояния макрофагальной системы и системы комплемента). Достоверное нарастание этого показателя у беременных основной группы и 2-й группы контроля свиде­тельствует, с одной стороны, о неспецифичности данной реакции (для описываемых осложнений гестационного процесса характерно поступле­ние разных видов антигенов в сосудистое русло, а, следовательно, и повышеннное образование комплексов антигенантитело), а с другой — об общности нарушений функционирования систем выведения ЦИК у таких беременных. В рамках настоящей работы тип антигенов в составе ЦИК не дифференцировали, это не входило в задачи исследования.

 

Рис. 3. Уровни ЦИК в сыворотке крови беременных женщин

В условиях высокой антигенной стимуляции, имеющей место у больных туберкулезом бере­менных, и поглощения патогенов через паттер- нраспознающие рецепторы, резко усиливается экспрессия костимулирующих молекул на по­верхности антигенпредставляющих клеток и повышение продукции цитокинов, в частности, ІЬ-ір. В то же время имеются данные об усилении

локальной и системной продукции при гестозе беременных.  IL-1 обеспечивает дистантное взаимодействие между иммунной и эндокринной системами [7].

Достоверное повышение концентраций в основной обследованной группе беременных женщин относительно групп контроля, с одной сто­роны, является свидетельством активности воспа­лительного процесса в легких, а с другой, учитывая роль данного провоспалительного цитокина в про­цессах реализации программы активации родовой деятельности, может свидетельствовать о том, что его повышение при изучаемом патологическом процессе является одним из пусковых механизмов преждевременных родов (хотя и не единственным) у женщин с туберкулезом легких, тем более, что у пациенток с туберкулезом легких вне беремен­ности, по данным литературы, определяются более низкие концентрации указанного интерлейкина [2]. Данное предположение нашло свое подтверж­дение при анализе сроков родоразрешения. У 70 обследованных пациенток с туберкулезом легких беременность закончилась родами при сроке

37,1 ± 0,6 недель, в 5,4 % случаев имели место преждевременные роды, в то время как в группе здоровых беременных роды произошли в сроке 39,9 ± 0,8 недель ф < 0,05), а в группе с гестозом средней степени тяжести — в сроке 37,5 ± 0,7 не­дель. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что у беременных, страдавших туберкулезом легких, чья беременность осложнилась гестозом средней степени тяжести, роды происходят достоверно раньше в среднем на 2 недели, чем у здоровых беременных, независимо от формы туберкулеза. Однако, не найдено достоверных отличий в сроках родоразрешения с беременными второй группы контроля.

Повышение концентраций цитокина  IL-4, яв­ляющегося, в определенном смысле, антагонистом и способного влиять на синтез блокирующих антител, в группах беременных с гестозом средней степени тяжести и активным туберкулезом легких можно расценивать как своего рода компенсатор­ный механизм, направленный на сохранение и пролонгирование беременности, который, однако, не всегда достигает цели.

Прогрессивный метод лечения иммунопатологических заболеваний

Противовоспалительный эффект Противоотечный и вторичноанапгетический эффект Фибрино- и тромболитический эффект Иммуномодулирующий эффект:

Ингибирование образования и повышение элиминации циркулирующих иммунных комплексов и иммунных депозитов в тканях

Регуляция функциональной активности моноцитов-макрофагов,

Модуляция уровня про- и противовоспалительных цитокинов и адгезивных молекул

Заключение

Полученные данные убедительно свидетельст­вуют об активном участии цитокинов — неспе­цифических индукторов межклеточных взаимо­отношений — в механизмах развития патологии

ЛИТЕРАТУРА

Аутеншлюс А.И., Иванова О.В., Коновалова Т.Н. Иммунный статус у беременных женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитальной локализации. — Новосибирск, 1998.

Аутеншлюс А.И., Шкунов А.Н., Иванова Г.Г. и др. Содержание цитокинов 11_-1р, TNF-a и уровни антител к TNF-a у больных с онкологическими и воспалительными заболеваниями // Цитокины и воспаление. — 2005. — Т. 4, № 3. — С. 11-15.

Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Дергачев А.В. и др. Заболеваемость туберкулезом в России: ее структура и динамика // Пробл. туберк. — 2003. — № 7. — С. 4-11.

Ковганко П.А. Течение беременности, родов и перинатальные исходы у женщин с внелегочным туберкулезом // Пробл. туберк. — 2004. — № 2. — С. 38-41.

Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Кан Н.Е. и др. Содержание цитокинов в амниотической жидкости, пуповинной крови и сыворотке крови женщин с внутриутробной инфекцией // Акуш. гинекол. — 2005. — № 5. — С. 5-7.

Сотникова Н.Ю. Характеристика цитокинового каскада в динамике гестационного процесса // Цитокины и воспаление. — 2002. — Т. 1, № 2. — С. 154-155.

беременности у женщин, страдающих туберкуле­зом легких. Иммунопатологические реакции при такой патологии дыхательной системы усугубляют нарушения процесса гестации. Выраженность иммунологических нарушений соотносима с актив­ностью патологического процесса в легких.

ЛИТЕРАТУРА

Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Крошкина Н.В. и др. Продукция цитокинов децидуальными макрофагами при физиологической беременности и синдроме задержки внутриутробного развития плода // Цитокины и воспаление. — 2006. — Т. 5, № 1. — С. 16-20.

Ho H.N., Chao K.H., Chen H.F. et al. Distribution of Th1 and Th2 cell populations in human peripheral and decidual T cells from normal and anembryonic pregnanries // Fertil. Steril. — 2001. — Vol. 76, № 4. — P. 797-803.

Kothari A., Mahadevan N., Girling J. Tuberculosis and pregnancy. Results of a study in a high prevalence area in London // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2006. — Vol. 126, № 1. — P. 48-55.

Kutteh W.H., Franklin R.D. Quantification of immunoglobulins and cytokines in human cervical mucus during each trimester of pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2001. — Vol. 184, № 5. — P. 865-874.

Lowe J., Segal-Eiras A., Iles P.B., Baldwin R.W. Circulating immmune complexes in patients with lung cancer // Thorax. — 1981. — Vol. 36, № 1. — P. 56-59.

Somer T., Wallace D.J., Fan P.T. Immune complex mediated rheumatic diseases // Ann. Clin. Res. — 1980. — Vol. 12, № 2. — P. 77-86.

Johnson N.M., McNicol M.W., Burton-Kee E.J., Mowbray J.F. Circulating immune complexes in tuberculosis // Thorax. — 1981. — Vol. 36, № 8. — P. 610-617.

Pulmonary tuberculosis in pregnant women: the peculiarity of immune reactions and perinatal outcomes

A.V. Yakimova2, A.N. Trunov1, A.P. Shvayk1, O.M. Gorbenko1, 0.0. Obukhova1, A.O. Malyshenko1, V.A. Shkurupiy1

1 Scientific Center of Clinical and Experimental Medicine, Siberian Branch of RAMS;

2 State Medical University, Federal Agency of Public Health and Social Development of RF, Novosibirsk The results of clinical and immunolological study of 74 pregnant women up to 34 weeks of gestation suffered from active pulmonary tuberculosis are presented. The concentrations of IL-ip, IL-4, autoantibodies to native and denaturated DNA and circulating immune complexes (CIC) were determined in blood serum. The levels of IL-ip, IL-4, auto-antibodies to native and denaturated DNA and CIC in pregnant women with tuberculosis were significantly higher than in healthy pregnant women and pregnant women with gestosis. These factors may initiate an impairment of the main placental functions and lead to preterm delivery and prenatal hypotrophy. (Cytokines and Inflammation. 2007. Vol. 6, № 1. P. 9-14.)

Key words: pregnancy, immunology tuberculosis, cytokines, inflammatory, auto-antibodies.



загрузка...