Клинико-лабораторная стратификация эндогенной интоксикации и SIRS у больных с распространенной формой аппендикулярного перитонита A.A. Жидовинов, П.И. Чупров, C.B. Чукарев, И.Ю. Буйлов, П.Е. Пермяков
Клинико-лабораторная стратификацияэндогенной интоксикации и SIRSу больных с распространенной формойаппендикулярного перитонитаA.A. Жидовинов, П.И. Чупров, C.B. Чукарев, И.Ю. Буйлов, П.Е. Пермяков
Астраханская государственная медицинская академия, г. Астрахань
У 142 больных с распространенной формой аппендикулярного перитонита изучены основные маркеры эндогенной интоксикации и SIRS (Systemic Inflammation Response Syndrom: лейкоцитарныйиндекс интоксикации, молекулы средней массы, продукты перекисного окисления липидов, сорбционная способность эритроцитов, проницаемость эритроцитарных мембран, супероксиддисмутаза,TNFa, IL-ip, IL-10, IFNy), а также показатели органного и системного статуса в дооперационномпериоде и в разные сроки после операции (1-2-е, 3-4-е, 5-6-е, 8-10-е сутки). Проведенный анализпоказал лидирующую роль эндогенной интоксикации на фоне вторично развивающейся энтеральнойнедостаточности при наличии первоначального воспалительного аффекта и бактериальной транслокации с последующей генерализацией процесса, приводящего к развитию тяжелого абдоминальногосепсиса у данной категории больных. (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 1. С. 25-30.)
Одной из наиболее частых причин развития интра- и экстраабдоминальных осложнений (в т. ч. послеоперационных) в ургентной абдоминальной хирургии является острый аппендицит, особенно его деструктивные формы. Так, внутрибрюшные осложнения при остром аппендиците составляют 0,06-1,9 %, что связано с большей заболеваемостью аппендицитом по сравнению с другими хирургическими заболеваниями органов брюшной полости. Кроме того, наибольшее количество релапаротомий приходится на осложнения после аппендэктомий, составляя 14,2-39,1 % [11, 12].
В этой связи нас интересовал вопрос, связанный с развитием вторичных энтеральных нарушений, возникающих в результате наличия патологического очага (первичного бактериального аффекта) в брюшной полости — острого аппендицита, приводящих к развитию гнойно-воспалительных осложнений, синдрому эндогенной интоксикации, системному воспалительному ответу (SIRS), абдоминальному сепсису (перитонеальной форме). Перечисленные патологические состояния чаще всего возникают при осложненных формах острого
деструктивного аппендицита, преимущественно на фоне распространенного аппендикулярного перитонита.
Материалом клинических исследований являлись 142 больных с распространенной формой аппендикулярного перитонита. Средняя длительность заболевания до поступления в стационар составила 2,5 ± 0,3 суток. Причиной развития перитонита в б (4,2 %) случаях являлся флегмонозно измененный червеобразный отросток, в остальных 13б (95,7 %) — гангренозный аппендицит, причем его перфорация составляла 79,б %. В возрастном аспекте преобладали больные до 30 лет (68,5 %), соотношение мужчин и женщин в целом было 1:1. В экстренном порядке всем больным выполнены срединная лапаротомия, санация и дренирование брюшной полости. В 87 (б1,2 %) случаях во время операции проведена назоин- тестинальная декомпрессия тонкой кишки с последующей энтеральной терапией. У 82 (57,7 %) пациентов выполнена интероперационная катетеризация пахового лимфатического узла, у б (4,2 %) — дренирование корня брыжейки тонкой кишки и проведение эндолимфатической терапии. В раннем послеоперационном периоде в 28 (19,7 %) случаях потребовалосьпроведение санационных релапаротомий «по требованию», в 11 (7,7 %) из них выполнен энтеролизис.
Всем больным до операции и на 1-2-е, 3-4-е, 5-6-е, 8-10-е сутки после операции проводили общеклиническое обследование, исследование основных маркеров эндогенной интоксикации и системной воспалительной реакции (лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), молекул средней массы (МСМ [5, б]), продуктов перекисного окисления липидов (ППОЛ) в сыворотке крови в виде диеновых коньюгатов (ДК), гидроперекисей жирных кислот (ГП) и малонового диальдегида (МДА) [1, 2, 9], сорб- ционной способности эритроцитов (ССЭ [10]), проницаемости эритроцитарных мембран (ПЭМ) по степени мочевого гемолиза [7], активности супероксиддисмутазы (СОД), сывороточных концентраций цитокинов TNFa, IL-1 р, IL-10, IFNy с помощью реагентов ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург), показателей органного и системного статуса. Оценку степени тяжести состояния пациентов производили по шкале SAPS (Simplified Acute Physiology Score), оценку степени тяжести синдрома эндогенной интоксикации — по шкале СИИ (суммарного индекса интоксикации) [3]. При биохимическом исследовании крови использованы методы, описанные в «Руководстве по клинико- лабораторной диагностике» под редакцией В.В. Меньшикова [4]. Суммарную оценку функциональных изменений печени и почек осуществляли с помощью эмпирически составленной Д.Л. Пиков- ским и Г.И. Жидовиновым [8] математической формулы.Контрольную группу составили 30 практически здоровых добровольцев.
Клиническая картина в дооперационном и послеоперационном периодах у больных с распространенной формой аппендикулярного перитонита представлена в табл. 1.
В дооперационном периоде выраженные воспалительные изменения в организме и наличие синдрома эндогенной интоксикации характеризовались повышением ЛИИ, МСМ, что в 1,5 раза превышало значения нормы, высокими концентрациями МДА и ДК (p < 0,01). Было достоверно повышено содержание в крови антиоксидантов — СОД и ГП, существенно изменены мембранные характеристики эритроцитов с тенденцией к увеличению их проницаемости и возрастанию сорбционной способности (табл. 2). СИИ в этот период составлял 20 ± 0,5 баллов и соответствовал тяжелой степени эндотоксикоза (p < 0,01). Тяжесть больных по шкале SAPS соответствовала тяжелой степени (12,2 ± 0,2 балла, p < 0,01).
Таблица 1Клиническая характеристика до- и послеоперационного состояния больных с распространенным аппендикулярным перитонитом
с распространенным аппендикулярным перитонитом, М ± т
Примечание. * — р < 0,01 по сравнению с контролем; ** — р < 0,05 по сравнению с данными предыдущего срока.
Уже на этом этапе имелись изменения функционального состояния печени в виде нарушения пигментного и белкового обменов, что в итоге привело к снижению суммарной функции печени до 24,8 ± 1,6 у. е. (р < 0,01).
Нарушения функционального состояния почек проявлялись снижением мочевины мочи на 34,1 % (р < 0,01), повышением уровня креатинина крови до 0,31 ± 0,21 ммоль/л (р < 0,01), т. е. в 4,4 раза. Снижался коэффициент использования кислоро
да (КИК), показатели клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции, соответственно на 7,8 % (р < 0,01), 14,2 % (р < 0,01) и 4,7 % (р < 0,01).
Снижения суточного диуреза и уменьшения показателя мочевины крови не отмечено, а вот тенденция к снижению суммарной функции почек зарегистрирована на 9,7 % по сравнению с контрольными данными.
Изучение свертывающей системы крови у больных с аппендикулярным перитонитом в дооперационном периоде показало наличие гиперкоагуляции и депрессии фибринолиза, что в свою очередь явилось условием для первичного тромбообразования и развития тромбогеморрагического синдрома.
Таким образом, в генезе системных метаболических расстройств и общих клинических проявлений у больных с распространенным аппендикулярным перитонитом на передний план отчетливо выдвигается синдром эндогенной интоксикации с присоединением органно-системной недостаточности (энте- ральной, печеночно-почечной, коагуляционной), что четко указывает на развитие тяжелого абдоминального сепсиса (SIRS4 и более) у данной категории больных. Этот факт отчетливо подтверждается результатами исследований основных цитокинов. В дооперационном периоде были достоверно (p < 0,01) повышены концентрации TNFa (122,1 ± 21,7 пкг/мл), IL-1P (214,7 ± 44,3 пкг/мл), IL-10 (210,7 ± 61,05), превышая контрольные значения в 8,1, 5,8 и 15,1 раза, соответственно. Уровень IFNy (10,5 ± 1,9 пкг/мл) был на 21,2 % ниже контроля (p > 0,05), по всей вероятности, ввиду развивающегося иммунодефицита. Уровни TNFa, IL-1P, IL-10 достоверно (p < 0,01) коррелировали с показателями эндотоксикоза и суммарными значениями функций печени и почек.
Ранний (1-2-е сутки) послеоперационный период характеризовался тяжелым общим состоянием (15,1 ± 0,2 баллов по шкале SAPS, p < 0,05).
Увеличивались параметры эндогенной интоксикации и SIRS: ЛИИ до 4,6 ± 0,3 у. е. (p < 0,05), МСМ до 0,37 ± 0,15 у. е. (p > 0,05), МДА и ДК до 46,6 ± 14,3 нмоль/л и 12,0 ± 0,7 мкмоль/л, соответственно (p < 0,05). Содержание антиоксидантов в крови носило разнонаправленный характер. Отчетливо нарастали эритроцитарные нарушения, ПЭМ увеличилась до 19,5 ± 0,1 % (p > 0,05), ССЭ — до 69,2 ± 2,6 % при p < 0,05. В результате суммарный индекс эндогенной интоксикации возрос до 22,1 ± 0,4 баллов (p < 0,05), превысив доопераци- онные значения в 1,1 раза.
Прогрессирование эндотоксикоза заметно отразилось и на функциональном состоянии печени и почек. К этому времени, несмотря на проводимую интенсивную терапию, отмечалась тенденция к дальнейшему нарастанию гепаторенального синдрома, что более наглядно отражалось снижением суммарных значений печени и почек (p < 0,05).
Нарастали концентрации TNFa, IL-1P и IL-10. Подъем уровня разнонаправленных цитокинов (провоспалительных и противовоспалительного) свидетельствует о запуске каскадной реакции и развитии генерализованного воспалительного процесса, вплоть до возникновения токсико-септи- ческого шока. Низкие показатели IFNy указывают на развитие иммунодепрессии.На 3-4-е сутки послеоперационного периода, при еще тяжелом общем состоянии больных
(SAPS = 13,5 ± 1,7 баллов, p < 0,05), динамика показателей эндогенной интоксикации на фоне массивной дезинтоксикационной и противовоспалительной терапии характеризовалась незначительным снижением ЛИИ до 4,3 ± 0,3 у. е. (p > 0,05), МСМ до 0,35 ± 0,01 у. е. (p < 0,05) и ППОЛ на 20,6 % (p < 0,05). Наряду с этим существенно изменялись мембранные характеристики эритроцитов: возрастали их проницаемость (до 26,6 ± 12,4 у. е., p < 0,05) и сорбционная способность (до 78,2 ± 3,0 %, p < 0,05). Отмечена тенденция к дальнейшему снижению показателя СОД (табл. 2). СИИ составлял 19,8 ± 1,4 баллов (p < 0,05), что соответствовало тяжелой степени эндотоксикоза.
Несмотря на некоторую положительную динамику течения эндогенной интоксикации, наблюдался рост функциональных нарушений печени и почек, вероятно, в результате эндотоксемии в дооперационном периоде и на 1-2-е сутки после операции ввиду поступления в общий кровоток (портальную систему) токсических субстанций из брюшной полости.Результаты исследования параметров гемостаза показали развитие гипокоагуляции, соответствующей II-III стадии тромбогеморрагического синдрома.
Результаты исследования уровня регулятор- ных цитокинов указывали на тяжесть системной воспалительной реакции в результате гнойного воспаления и развития предельно выраженной органной дисфункции. Концентрации TNFa, IL-1 в, I1-10 были высокими и составили на этом сроке послеоперационного периода 192,1 ± 50,7 пкг/мл (p < 0,01), 216,6 ± 49,7 пкг/мл (p < 0,01), 211,3 ± 48,5 пкг/мл (p < 0,05), соответственно. Дальнейшее снижение концентрации IFNy до 8,8 ± 0,9 пкг/мл (p < 0,01) отражало прогрес- сирование иммунодепрессии.
Таким образом, 3-4-е сутки послеоперационного периода у больных с распространенным аппендикулярным перитонитом являются этапом кульминации полиорганной несостоятельности.
На 5-6-е сутки после операции состояние больных улучшалось. По шкале SAPS оно соответствовало средней степени тяжести и равнялось 9,1 ± 1,3 баллам (p < 0,05). Эндотоксические показатели значительно улучшались. Достоверно снижался ЛИИ — до 2,7 ± 0,4 у. е., уровни МСМ — до 0,35 ± 0,01 у. е., ДК — до 9,3 ± 0,4 мкмоль/л (p > 0,05), ГП — до 8,8 ± 0,7 нмоль/л (p < 0,05), МДА — до 21,3 ± 8,6 нмоль/л (p > 0,05). Улучшались мембранные характеристики эритроцитов, проницаемость эритроцитарных мембран уменьшилась до 12,5 ± 1,2 у. е. (p < 0,05), а сорбционная способность эритроцитов — до 57,9 ± 2,8 % (p < 0,05). Однако значения СОД оставались на прежнем уровне. СИИ соответствовал средней степени тяжести эндотоксикоза (9,7 ± 1,9 баллов, p < 0,05).
Снижение уровня эндогенной интоксикации положительно отразилось на функциональном состоянии печени и почек. Наметилась тенденция к снижению показателей пигментного обмена, а именно: общий билирубин снизился до 16,9 ± 1,6 мкмоль/л, прямой билирубин — до 6,7 ± 1,1 мкмоль/л (p < 0,05 по сравнению с предыдущим сроком). Уменьшились значения индикаторных ферментов, хотя уровень АсАТ все еще превышал контрольные показатели в 4 раза (p < 0,01 и p < 0,05). Снизилось содержание в крови щелочной фосфатазы до 1,3 ± 0,09 мккат/л (p < 0,05) и урокиназы до 0,4 ± 0,2 ЕД (p < 0,05). В итоге суммарная функция печени возросла до 28,3 ± 0,9 у. е. (p < 0,05), но сохранялась сниженной ее белковообразовательная роль как результат тяжелой гипоксии. Улучшение показателей функционального состояния почек характеризовалось снижением до контрольных значений концентрации мочевины крови (6,4 ± 1,01 ммоль/л, p < 0,05), уменьшением уровня креатинина крови до 0,12 ± 0,01 ммоль/л (p < 0,05), тенденцией к возрастанию КИК до 78,6 ± 4,8 у. е., клубочковой фильтрации до 83,6 ± 2,5 мл/мин, канальцевой ре- абсорбции до 96,1 ± 0,9 % (p > 0,05). Восстановились содержание мочевины мочи и суточный диурез (p < 0,05). Среднее значение суммарной функции почек возросло до 28,5 ± 0,5 у. е., что на 8,1 % ниже контрольных данных (p < 0,01).
Показатели гемостаза в этот период после операции, соответствовали IV фазе тромбогеморраги- ческого синдрома (восстановления). Сохранялась тенденция к возрастанию времени рекальцифи- кации до 176,2 ± 3,3 с, увеличению активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) и тромбинового времени, до 47,2 ± 14,5 с и 17,5 ± 2,2 с, соответственно. Наметилась тенденция роста фибриногена (p < 0,05), фибринолитической активности крови и антитромбина-III (АТ-III) и снижения значения скорости агрегации тромбоцитов (САТ) до 28,8 ± 11,5 % (p > 0,05).
К 5-6-м суткам послеоперационного периода, по мере стихания воспалительного процесса в брюшной полости, также появилась тенденция к снижению концентраций исследованных цитоки- нов. Но, несмотря на имевшуюся положительную динамику, их уровень оставался очень высоким (TNFa = 165,4 ± 28,6 пкг/мл, IL-1P = 196,2 пкг/мл, IL-10 = 206,3 ± 30,0 пкг/мл, p < 0,01), что достоверно подтверждало сохранение в организме системной воспалительной реакции, высокий риск прогресси- рования гнойного процесса или переход в вялотекущую форму воспаления. Вероятность развития гнойно-воспалительных осложнений возрастала на фоне иммунодефицита, на что указывал низкий уровень IFNy (7,0 ± 1,2 пкг/мл, p < 0,01).
На 8-10-е сутки послеоперационного периода состояние большинства больных расценивалось как удовлетворительное (SAPS = 5,0 ± 0,2,
p < 0,05), однако показатели эндогенной интоксикации к этому периоду так и не достигли своих контрольных значений. ЛИИ оставался на уровне 2,7 ± 0,4 (p < 0,01 по сравнению с контролем). В крови сохранялись достоверно (p < 0,01) повышенные концентрации МСМ, ДК, ГП, МДА, соответственно, в 1,1, 1,8, 1,3 и 1,4 раза. Оставалась повышенной до 49,4 ± 2,7 % (p > 0,05) сорбционная способность эритроцитов. Суммарный индекс эндогенной интоксикации в результате составил 7,3 ± 0,4 балла (p < 0,05).
Восстановилась функция почек. Ее суммарный показатель к 8-10-м суткам послеоперационного периода составил 30,0 ± 0,4 у. е. (p > 0,05). А вот функциональное состояние печени еще страдало и выражалось умеренным нарушением пигментного обмена, повышенным в 1,4 (p > 0,05) раза уровнем АлАТ и регистрацией урокиназы (p < 0,01). Показатель суммарной функции печени составлял 28,6 ± 1,09 у. е. (p < 0,01).
Система гемостаза все еще находилась в состоянии восстановления. Монотонно приближались к значениям контроля время рекальцификации, АПТВ, тромбиновое время, составляя на этот период 187,1 ± 3,7 с, 44,2 ± 4,7 с, 19,3 ± 2,8 с, соответственно (p < 0,01). Уровень фибриногена достиг нормальных величин, АТ-III достоверно (p < 0,01) снижался. Сохранялись высокие значения фибри- нолитической активности крови (355,5 ± 39,8 мин, p > 0,05) и САТ (28,2 ± 5,2 %, p < 0,01).
Исследование цитокинов подтверждало факт наличия системного воспаления, но меньшей степени выраженности по сравнению с предыдущим сроком наблюдения. К этому времени значения TNFa снизились до 153,4 ± 22,3 пкг/мл (p < 0,01), IL-1P до 132,2 ± 38,7 пкг/мл (p < 0,01), IL-10 до 121,3 ± 30,0 пкг/мл (p < 0,01), но оставались очень высокими по сравнению с исходными данными. Низкий показатель IFNy (7,1 ± 0,2 пкг/мл, p < 0,01) еще раз подтверждал срыв компенсаторных возможностей иммунной системы в результате гнойно-септического воспаления, высокий риск развития воспалительных осложнений.
Таким образом, анализ клинико-лабораторных данных у больных с распространенным аппендикулярным перитонитом показал лидирующую роль эндогенной интоксикации на фоне вторично развивающейся энтеральной недостаточности при наличии первоначального воспалительного аффекта и бактериальной транслокации с последующей генерализацией процесса, приводящего к развитию тяжелого абдоминального сепсиса.
Балльная оценка тяжести состояния больных и синдрома эндогенной интоксикации с использованием интегральной системы SAPS и СИИ позволила прогнозировать гомеостатические и функциональные нарушения на этапах послеоперационного периода (табл. 3).
Таблица 3Тяжесть состояния и уровень эндогенной интоксикации у больных с распространенным аппендикулярным перитонитом по значениям SAPS и СИИ, M ± m (n =142)
Примечание. В числителе — баллы SAPS, в знаменателе — СИИ.
Проведенными исследованиями установлено, что 1-2-е, 3-4-е сутки послеоперационного периода соответствуют субкомпенсированной и декомпенсированной стадиям эндотоксикоза и полиорганной несостоятельности, а высокая сумма баллов по SAPS и СИИ указывает на тяжесть патологического процесса и высокий риск осложненного течения.
Системный и этапный подход к изучению лабораторных маркеров показал, что наиболее диагностически и прогностически значимыми являются: ЛИИ, МСМ, продукты ПОЛ (ДК, ГП, МДА), суммарные показатели функций печени и почек, урокиназа, фибриноген, фибринолитичес- кая активность крови (ФАК), АТ-III и цитокиновый профиль. Высокие значения этих показателей вдооперационном периоде, на 1-2-е, 3-4-е сутки после операции, как показали наши исследования, достоверно подтверждают тяжелую степень интоксикации, развитие полиорганной недостаточности, глубину системного воспаления и прогрессирова- ние септического процесса. Сохранение высоких концентраций МСМ, продуктов ПОЛ и уровня цитокинов (TNFa, IL-10, IL-10) на 5-6-е, 8-10-е сутки послеоперационного периода указывает на сохраняющуюся системную воспалительную реакцию (SIRS). Низкие показатели IFNy, полученные на всех этапах послеоперационного периода, особенно на 5-6-е, 8-10-е сутки, характеризуют наличие иммунодефицита и высокий риск развития гнойно-септических осложнений или вялотекущей формы воспаления.
1.Биленко М.В., Ладыгина В.Г., Федосова С.В. Сравнительная характеристикацитотоксического эффекта перекиси водорода и ФНО на эндотелиальныеклетки, адаптированные и неадаптированные к гипоксии / Мат. Всеросс.конф. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» // Бюлл. эксперим. биол.мед. — 1997. — С. 15.
2.Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Биофизика (Итоги науки и техники ВИНИТИ АН СССР). — 1991. — Т. 29. — 252 с.
4.Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред. В.В. Меньшикова. — М.: Медицина, 1987. — 368 с.
5.Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации. Пособие для врачей. — СПб.: СПбМАПО, 1995. — 33 с.
6.Малахова М.Я., Соломенников А.В., Беляков Н.А., Владыка А.С. Определение фракции молекул средней массы в сыворотке крови осаждением
белков ТХУ и ультрафильтрацией // Лаб. дело. — 1987. — № 3. — С. 224-227.
Михайлович В.А., Марусанов В.Е., Бичун А.Б., Доманская И.А. Проницаемость эритроцитарных мембран и сорбционная способность эритроцитов — оптимальные критерии тяжести эндогенной интоксикации // Анест. реанима- тол. — 1993. — № 5. — С. 66-69.
Пиковский Д.Л., Жидовинов Г.И. Печеночная недостаточность при остром холецистите // Хирургия. — 1970. — № 1. — С. 113-115.
Стальная И.Д., Гаришвти Т.Г. Определение малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы биохимии. — М.: Медицина, 1977. — С. 66-68.
A.A. Zhidovinov, P.I. Chuprov, S.V. Chukarev, I.J. Bujlov, P.E. Permjakov State Medical Academy, Astrakhan142 patients with diffuse form of appendicitis-related peritonitis were examined for the markers of endogenous intoxication and SIRS (leukocyte index of intoxication, medium mass molecules, products of lipid peroxidation, absorption capacity of erythrocytes, permeability of erythrocyte membranes, superoxide dis- mutase, TNFa, IL-1p, IL-10, IFNy). The functional state of liver, kidneys, and coagulation system in pre- and post-operative periods (1-2, 3-4, 5-6, 8-10 days post operation) was also evaluated. The results indicated that endogenous intoxication and secondary enteric deficiency due to bacterial dissemination and inflammation play a leading role in generalization of the pathologic process and development of severe abdominal sepsis in this category of patients. (Cytokines and Inflammation. 2007. Vol. 6, №. 1. P. 25-30.)