Иммунный и цитокиновый статус у больных.хроническим вирусным гепатитом С при использовании противовирусного средства Панавир и иммуномодулятора Галавит Ю.В. Редькин, Е.В. Дронь
1 МУЗ Городская больница № 9, 2 ООО «Кабинет профессора Редькина Ю.В.», г. Омск
Изучено содержание цитокинов и иммунологических показателей крови у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) до и после 5-недельного лечения противовирусным средством Панавир ииммуномодулятором Галавит. По сравнению с группой контроля, у больных до начала лечения былидостоверно повышены уровни Т ILа, И-4, патогенных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК)в сыворотке крови, достоверно снижены процент Сй3, Сй4 и Сй25 лимфоцитов, уровень индуцированного ILN7 и пролиферативный ответ лимфоцитов, имелся дефицит функции нейтрофильныхфагоцитов. Выявлена прямая достоверная связь между уровнем TNFа в сыворотке и выраженностьюцитолиза, выраженностью воспалительного процесса в печени. Через 24 недели после окончаниякомбинированной терапии больных ХВГС достоверно снизился уровень TNFa, И-4, 1дМ, процентСйв-лимфоцитов, в то время как содержание Сй4-лимфоцитов, уровень индуцированного ILN7,фагоцитарная активность нейтрофилов достоверно повысились по сравнению с показателями долечения. Обнаруженные изменения можно расценивать как несостоятельность функционированияцитотоксических лимфоцитов при сдвиге соотношения ТИ1 и ТИ2 лимфоцитов в пользу ТИ2 и активации продукции TNFa макрофагами, что отражает наличие персистирующего воспалительного ответаи является патогенетическим признаком неадекватности функционирования иммунной системы приН IL-инфекции. Динамика показателей цитокинов и иммунологических показателей крови на фонеэффективного лечения Панавиром и Галавитом характеризует механизмы иммунокорригирующегои противовоспалительного действий данной комбинации препаратов при лечении больных ХВГС.(Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 1. С. 40-46.)
Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) является одной из актуальных проблем современного здравоохранения в связи с распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развитием внепеченочных проявлений, определяющих трудности диагностики заболевания и его лечения [2, 9]. В настоящее время считается установленным, что высокая частота формирования хронических форм HCV-инфекции обусловлена «ускользанием» вируса от иммунного надзора [6]. Взаимодействие в системе «вирус-хозяин» при гепатите С играет основную роль в определении клинического исхода, и характер иммунного реагирования макроорганизма определяет сценарий развития событий при HCV-инфекции. Известно,что при ХВГС происходит дисрегуляция системы иммунитета с преобладанием провоспалительных цитокинов и формированием персистирующего воспаления в печеночной ткани [5].
Применяемые стандарты фармакотерапии с использованием препаратов интерферонов различных лекарственных форм, даже в комбинации с другими антивирусными средствами, не позволяют достичь лечебного эффекта более, чем у трети пациентов. К тому же у многих пациентов, получающих препараты интерферонов и рибавирина, проявляются нежелательные эффекты, такие как цитопения, развитие гриппоподобного и аутоиммунного синдромов. Последнее делает актуальным поиск альтернативных путей фармакотерапии. В связи с этим представляет интерес фталгидразид- ный иммуномодулятор Галавит, способный регулировать синтез цитокинов макрофагами ( IL-1, IL-6,TNFa), лимфоцитами ( IL-2), стимулировать фагоцитарную активность нейтрофилов и натуральных киллеров при ее недостаточности, с чем связан его противовоспалительный эффект [1, 3, 4]. Следует ожидать, что Галавит будет эффективен при ХВГС в сочетании с новым отечественным противовирусным препаратом Панавир, обладающим уникальным типом противовирусного действия: Панавир блокирует синтез вирусных белков и одновременно индуцирует синтез эндогенных интерферонов, с чем связана его способность тормозить репликацию вируса гепатита С в инфицированных клетках и повышать их жизнеспособность [8]. Прогрессивное увеличение в последние годы числа лиц с хронической HCV-инфекцией выдвигает на первый план задачу эффективного лечения этой группы больных и оценки влияния применяемых медикаментозных средств не только на клинико-морфологические показатели, но и иммунологические параметры с их ориентацией в направлении адекватного ответа на инфекцию.
Цель исследования — обосновать эффективность препаратов Панавир и Галавит путем исследования динамики показателей иммунного и цитокинового статусов у больных ХВГС до и после курса комбинированной терапии.
В исследование были включены 62 пациента, страдающих ХВГС, из них 34 (54,8 %) человека, которым ранее не проводилась противовирусная терапия, 20 (32,3 %) больных, не ответивших на предшествующий курс противовирусной терапии препаратами альфа-интерферонов (Реаферон-ЕС, 3 млн МЕ внутримышечно 3 раза в неделю в течение 24 недель; Виферон-4, по 2 ректальных суппозитория в сутки трижды в неделю в течение 6 месяцев), и 8 (12,9 %), имевших клинический рецидив после терапии препаратами альфа-интерферонов через 2-12 месяцев. С момента окончания монотерапии до включения в настоящее исследование прошло от 4 до 12 месяцев.
Всем пациентам с первого дня исследования назначена комбинированная терапия с применением противовирусного средства Панавир (ООО «Флора и Фауна», Россия) и иммуномодулятора Галавит (ЗАО ЦСМ «Медикор», Россия). Панавир применяли по следующей схеме: 3 инъекции по 5 мл 0,004%-ного раствора внутривенно струйно с интервалом 48 часов, затем 2 инъекции через 4 недели после начала комбинированной терапии. Галавит назначался курсом 15 инъекций. Сперва ежедневно в течение 5 дней по 100 мг, в/м, 1 раз в сутки, затем 10 инъекций через день по 100 мг. Комбинированная терапия проводилась 32 дня.
Наблюдение за пациентами проводили в условиях терапевтического отделения МУЗ ГБ № 9 г. Омска с выполнением полного объема параклинических и клинических исследований (клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ крови), серологического исследования (с определением маркеров инфицирования НСТ АЬ, НСТ АЬ ІдМ, НСТ АЬ N5 IL, НСТ АЬ IL иммуноферментным методом) и ПЦР, включая генотипирование HCV. Кроме того, проводили исследование иммунного статуса (определение субпопуляций лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD25, CD95 с использованием моноклональных антител, реакцию бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) с фитогемагглютинином (ФГА), исследование показателей фагоцитоза, уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по методу Digeon. У 30 (75 %) больных исследована концентрация в сыворотке крови цитокинов TNFa, IL-2, IL-4, IL-6 и IFNa, а также спонтанная и индуцированная ФГА продукция IFNy клетками крови in vitro. Продукцию спонтанного и индуцированного IFNy исследовали в суточных культурах мононуклеаров крови, инкубированных в среде RPMI-1640 с добавлением глутамина, 10%-ной эмбриональной телячьей сыворотки и гентамицина. В качестве индуктора использовали ФГА («ПанЭко», Москва) в дозе 10 мкг/мл.
Иммунологический анализ периферической крови осуществляли дважды: до и через 24 недели после окончания курса терапии.
При оценке эффективности противовирусной терапии руководствовались рекомендациями по лечению гепатита С [Гепатит С: консенсус 2002, национальный институт здоровья (США), 10-12 июня, 2002; Лечение гепатита С: конференция- консенсус, Париж, 2002]. Первичный вирусологический ответ (ПВО) определялся как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ сразу после завершения курса противовирусной терапии. Ранний вирусологический ответ определялся как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA через 12 недель от начала противовирусной терапии. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ через 24 недели после завершения терапии.
Анализ морфологических данных проведен у 35 больных на биопсийном материале печени. Классификация хронических гепатитов [Desmet V.J. et al., 1994] обязывает клинического патолога использовать полуколичественный (ранговый) метод для определения активности процесса (индекс гистологической активности, ИГА), предложенный R.G. Knodell в 1981 г. ИГА определяется двумя компонентами: выраженностью воспалительной инфильтрации портальных трактов и некрозом гепатоцитов. На основании изучения ИГА можно говорить о слабой, умеренной и выраженной активности процесса.
В контрольную группу вошли 30 практически здоровых добровольцев в возрасте от 21 до 37 лет (М ± m = 28,3 ± 4,3), без хронических болезней и не болевших за год до исследования острыми заболеваниями, с отсутствием травм и каких-либо оперативных вмешательств. Критерием включения в контрольную группу пациентов было также согласие пациента и понимание задач исследования.
Статистическую обработку данных проводили с использованием непараметрических критериев для проверки гипотезы о различии в независимых и зависимых группах: U-критерий Манна — Уитни, парный t-тест Вилкоксона; критерий х2 Пирсона для оценки значимости различия частот наблюдений; однофак- торный корреляционный анализ с расчетом непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена rs и его уровней значимости p.
У всех больных методом ПЦР доказана реп- ликативная фаза инфекционного процесса. При генотипировании РНК HCV статистически значимо чаще (р < 0,05, критерий %2), чем другие генотипы, выявлялся генотип 1Ъ (п = 24, 37,8 %), генотип 1а выявлен у 4 (6,5 %) пациентов, 3а — у 8 (13,9 %), генотип 2 обнаружен у 1 больного (1,6 %), генотип 4 — у 1 (1,6 %). У 24 (38,7 %) больных было обнаружено инфицирование несколькими генотипами: у 4 (6,5 %) — генотипами 1а, 1Ъ, 3а и 3с, у 10 (16,1 %) — генотипами 1Ъ, 3а и 3с, у 3 (4,8 %) — генотипами 1а и 1Ъ, у 7 (11,3 %) — генотипами 3а и 3с. Микст-генотип обнаруживался у 24 человек, а с учетом преобладания в репликации у некоторых из них генотипа 1Ъ, общее число пациентов с данным типом возбудителя составило 41 человек (66,1 %). Обращает на себя внимание наличие, как правило, слабого повышения активности АлАТ, в пределах 3-кратного — у 47 (75,8 %), от 3-х до 5-кратного — у 12 (19,4 %), выше 5-кратного — лишь у 3 (4,8 %) пациентов.
При гистологическом исследовании биоптатов печени выявлена картина хронического гепатита с минимальной степенью активности патологического процесса (1-3 балла) у 11 (31,4 %) пациентов, со слабой (4-8 баллов) — у 15 человек (42,9 %), с умеренной активностью (9-12 баллов) — у 6 (17,1 %), у остальных 3-х пациентов (8,6 %) выявлены компенсаторно-приспособительные и дистрофические изменения в печени. У 4 больных ХВГС (11,4 %) признаки фиброза отсутствовали, у 25 обследованных (71,4 %) обнаружен слабый фиброз, у 2 пациентов (5,7 %) — умеренный фиброз, у 2 (5,7 %) — тяжелый фиброз, у 2 (5,7 %) — цирроз.
Проведенное комплексное иммунологическое исследование больных ХВГС выявило наличие выраженной дисфункции иммунной системы, проявляющееся в наличии иммунных нарушений во всех звеньях системы иммунитета: со стороны численности иммунорегуляторных клеток, показателей гуморального звена иммунитета и фагоцитоза, а также продукции цитокинов. При изучении субпопуляционного состава мононук- леаров крови выявлено снижение количества СБ4-, СБ25-лимфоцитов, соответственно, у 28 из 62 (45,2 %) и у 17 из 20 (85,0 %) больных ХГС по сравнению с контрольной группой. Среднее количество СБ25-лимфоцитов достоверно отличалось от соответствующих показателей контрольной группы (р = 0,0001, и-критерий). Низкая доля СБ4-лимфоцитов крови у исследованных нами больных свидетельствует о том, что при хронической HCV-инфекции СБ4+-Т-клеточный ответ на антигены HCV является слабым. Содержание СБ8-, СБ95-лимфоцитов было повышено, соответственно у 32 из 62 (51,6 %) и у 13 из 20 (65 %) пациентов с ХГСпо сравнению с таковыми в контроле. Незначительное повышение доли СБ8-лимфоцитов может свидетельствовать о том, что ответ цитотоксических Т-лимфоцитов недостаточен для элиминации HCV. Кроме того, у 18 из 41 (43,9 %) пациентов выявлено статистически значимое снижение пролифератив- ного ответа Т-лимфоцитов при стимуляции ФГА, что характеризует снижение функциональной активности Т-лимфоцитов (р = 0,0001, И-критерий). У 25 (40,3 %) больных с ХВГС выявлен умеренный дефицит функции нейтрофильных фагоцитирующих клеток (р = 0,0001, И-критерий), при этом у 29 (46,8 %) пациентов отмечалась функциональная несостоятельность фагоцитов в НСТ-тесте (р = 0,02, И-критерий). Для изучения В-клеточного звена иммунитета определяли число СБ19-клеток (В-лимфоцитов) и содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов классов ILМ, ILА, IgG и ЦИК. Исследование показало, что средние значения относительного содержания СБ19-клеток у больных ХВГ были недостоверно выше по сравнению с группой контроля: 10,89 ± 0,53 % против 8,55 ± 1,04 %. Проведенный корреляционный анализ выявил прямую достоверную связь (гв = 0,28, р = 0,03) между общим количеством лимфоцитов, экспрес- сирующих HLA-DR, и содержанием В-лимфоци- тов (CD19). Известно, что повышение экспрессии В-лимфоцитами молекулы HLA-DR происходит на стадии представления ими антигена Т-хелперам для распознавания. Представляя антиген, В-клет- ки стимулируют Т-хелперы к дифференцировке в ТЬ2-клетки, вырабатывающие цитокины, необходимые для дальнейшего развития В-клеток, что подтверждает развитие ТЬ2-ответа, неэффективного для элиминации вирусного патогена [10, 11]. Определение уровней основных классов иммуноглобулинов трех классов в сыворотке крови показало, что средние значения содержания ILМ, IgG у больных ХВГ недостоверно превышали таковые в группе сравнения. Вместе с тем, у 30 (48,4 %) пациентов наблюдалось значительное повышение в сыворотке крови уровня ILМ, характеризующее активацию хронического инфекционного процесса. Эти данные указывают на активацию гуморального иммунитета у больных ХВГС. У 52 (83,9 %) пациентов выявлено статистически достоверное повышение уровня патогенных ЦИК (р = 0,0001, И-критерий), кроме того, достоверно чаще встречались среднемолекулярные иммунные комплексы, по сравнению с иммунными комплексами мелкой размерности (р = 0,002, критерий %2). Известно, что низкомолекулярные иммунные комплексы могут избегать захвата фагоцитами, так как менее эффективно фиксируют комплемент и за счет этого хуже связываются с рецепторами для комплемента на клеточных мембранах. В результате они способны циркулировать в крови более длительное время и образовывать депозиты под эндотелием сосудов,так как, в отличие от крупных, могут проходить сквозь базальную мембрану [13]. Поэтому выявленное повышение уровня низкомолекулярных иммунных комплексов в сыворотке больных с ХГС может быть показателем предрасположенности этой категории больных к развитию иммунопатологических реакций, что согласуется с данными литературы об ассоциации HCV-инфекции с рядом аутоиммунных заболеваний [7].
Уровень TNFa, IL-2, IL-4, IL-6 в сыворотке крови был повышен у 20 (57,1 %), 8 (22,9 %), 10 (28,6 %) и 10 (28,6 %) больных ХГС, соответственно, по сравнению с показателями контрольной группы. В сыворотке крови больных ХВГС по сравнению с донорами наблюдалось значимое повышение уровня TNFa (р = 0,04, U-критерий), что отражает повышенную активность макрофагов, участвующих в поддержании воспалительного процесса. Обнаружена прямая корреляционная зависимость между уровнем TNFa в сыворотке, с одной стороны, и выраженностью цитолиза по уровню АлАТ (rs = 0,38, р = 0,04), выраженностью воспалительного процесса в печени (ИГА, в баллах) (rs = 0,44, р = 0,04) и уровнем IL-4 (rs = 0,47, р = 0,002), с другой стороны. Уровень IL-4 у пациентов с ХВГС был значимо повышен по сравнению с группой доноров, что характеризует иммунный ответ при ХГС как идущий преимущественно по ТЬ2-типу (р = 0,001, критерий U-критерий). В ряде случаев (у 8 (22,9 %) из 35 больных) повышение уровня IL-4 (ТЬ2-цитокин) сочеталось с повышением уровня IL-2 (ТЬ1-цитокин), указывая на одновременное включение функций Th1 и Th2, что, как известно, тормозит развитие любой формы иммунного ответа и реализуется развитием иммунодефицита [9]. При проведении корреляционного анализа выявлена обратная зависимость уровня IL-4 от числа СБ3-лимфоцитов (rs = -0,46, р = 0,01), уровня индуцированного IFNy (rs = -0,43, р = 0,005), ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию ФГА (rs = -0,65, р = 0,002). Выявленное в нашем исследовании повышение концентрации IL-4 при стойко сниженных уровнях IFNy определяет преобладание №2-типа иммунного ответа, что может косвенно свидетельствовать об иммунопатологических сдвигах, определяющих неадекватную дифференцировку Т-хелперов и развитие имму- носупрессии. Подобная супрессия IFNy при высоком содержании провоспалительных цитокинов инициирует поликлональную реакцию Т-лимфо- цитов, затем гиперпродукцию цитокинов и апоптоз [12]. При исследовании интерферонового статуса у 24 (68,6 %) больных было выявлено достоверное (р = 0,001, U-критерий) снижение индуцированной продукции важнейшего противовоспалительного цитокина INFy — маркера активированных Т-кле- ток TM-типа, что свидетельствует о нарушении субпопуляционного соотношения Т-лимфоцитов
Th1- и ТЬ2-типа в пользу преобладания последних. Нормальная функция иммунной системы строится на балансе звеньев Th1 и Th2, основанном на равноценной продукции ими регуляторных цитокинов. Обнаруженные нами изменения можно расценивать как проявление несостоятельности функционирования цитотоксических лимфоцитов при нарушении соотношения Th1- и №2-лимфоцитов в пользу Th2 и активации продукции TNFa макрофагами, что отражает наличие персистирующего воспалительного ответа и является патогенетическим признаком неадекватности функционирования иммунной системы при HCV-инфекции.
На фоне лечения Панавиром и Галавитом через 24 недели повысилось количество клеток, экспрессирующих CD4, CD25, соответственно, у 42 (67,7 %, n = 62) и 11 (55 %, n = 20) больных ХВГС по сравнению с показателями до лечения. Содержание CD4- лимфоцитов достоверно повысилось по сравнению с исходными данными (р = 0,0002, t-критерий). Содержание CD8-лимфоцитов после лечения достоверно снизилось у 38 (61,3 %, n = 62) пациентов по сравнению с исходным уровнем (р = 0,01, t-критерий). Повышение уровня CD4-лимфоцитов и снижение содержания CD8-лимфоцитов привело к повышению иммунорегуляторного индекса (р = 0,02, t-критерий). Количество лимфоцитов, экспрессирующих CD19, имело тенденцию к снижению, но оставалось повышенным по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось достоверное снижение уровня IgM в сыворотке крови (р = 0,04, t-критерий), что свидетельствует о сдвиге соотношения Th1/Th2 в сторону Th1, стимулирующих преимущественно клеточное звено иммунитета. Со стороны фагоцитарного звена иммунитета через 24 недели после завершения терапии выявлено достоверное повышение фагоцитарной активности нейтрофилов по сравнению с их исходным уровнем (р = 0,002, t-критерий). После проведенной терапии препаратами Панавир и Галавит сохранялись низкие значения показателя стимулированного НСТ-теста по отношению к показателям у здоровых доноров, что свидетельствует о сниженном ответе системы фагоцитов на активирующие факторы, истощении их кислородзависимого потенциала при хронической HCV-инфекции (15,79 ± 0,80 % против 20,25 ± 2,14 %, р = 0,02, U-критерий). Отмечено также значимое повышение уровня ответа лимфоцитов на стимуляцию ФГА (р = 0,002, t-критерий Вилкоксона). У больных ХВГС на фоне лечения Панавиром и Галавитом наблюдалась тенденция к подъему уровня IFNa по сравнению с исходным уровнем (3,22 ± 1,21 пкг/мл против 5,93 ± 2,05 пкг/мл). Отмечено достоверное повышение уровня IFNy индуцированного (р = 0,03, t-критерий Вилкоксона). Повышение выработки IFNa способствует подавлению репликации вируса, увеличивая экспрессию антигенов МНС I класса, вследствие чего повышается чувствительность вирусинфицированных клеток к цитотоксическому действию Т-лимфоцитов.
Таблица 1Показатели иммунологического обследования больных с хроническим вирусным гепатитом С, М ± т
Примечание к табл. 1 и 2. * — р < 0,05 при сравнении с контрольной группой по непараметрическому и-критерию Манна — Уитни для независимых выборок; ** — р < 0,05 при сравнении показателей до и после лечения по непараметрическому 1і-критерию Вилкоксона для связанных выборок.
Таблица 2Уровни интерферонов и цитокинов у больных ХГС до и после лечения, М ± т
Кроме того, под действием 1ЕМа активируются МК-клетки, в результате чего усиливается синтез 1ЕЫу, являющегося важнейшим фактором в дифференцировке Т-хелперов и развитии противовирусной защиты. Повышение индуцированной продукции также свиде
тельствует о сдвиге субпопуляционного соотношения Т-лимфоцитов Тh1- и Тh2-типов в пользу преобладания первых. После лечения Панавиром и Галавитом наблюдалось достоверное снижение уровня исследуемых цитокинов по сравнению сисходными данными, уровень ТМЕа снизился в 1,7 раз (р = 0,0001, ILкритерий), IL-4 — в 3,2 раза (р = 0,01, ILкритерий). Ни у одного больного после лечения не было отмечено одновременного повышения уровней IL-4 и IL-2, что косвенно свидетельствует о ликвидации иммунной недостаточности после применения Панавира и Галавита.
К моменту окончания одного курса терапии, через 5 недель, нормализация активности АлАТ зарегистрирована у 39 (62,9 %) больных. У 19 пациентов (30,7 %) больных отмечено снижение активности АлАТ, у двух (3,2 %) пациентов отмечено повышение уровня АлАТ в среднем на 26,5 %, ещеу 2-х пациентов уровень АлАТ не изменился. Через 6 месяцев после окончания лечения у 45 (72,6 %) пациентов уровень АлАТ был в пределах нормы, а у 17 (16,1 %) больных уровень АлАТ превышал норму.
ПВО был получен у 36 (58,1 %) пациентов. Причем ПВО в группе пациентов с не 1Ъ генотипом (61,9 %) был достоверно выше, чем в группе пациентов с 1Ъ генотипом (56,1 %) (р < 0,0001, Ц-критерий Манна — Уитни). УВО достигнут у 29 (46,8 %) пациентов, при этом УВО в группе пациентов с неILгенотипом (61,9 %) был достоверно больше, чем в группе пациентов с 1Ъ генотипом (39,0 %) (р < 0,0001, Ц-крите- рий). Необходимо отметить, что ПВО наблюдался чаще, чем УВО. Это вполне естественно, учитывая тот факт, что механизмы Т-клеточной цитотоксич- ности при НСУ-инфекции играют малозначимую роль в гибели вирусинфицированных гепатоци- тов и самого возбудителя. Следовательно, через некоторое время после отмены противовирусных препаратов в тех клетках, где сохранился патоген, происходила активация вирусной репликации и возникал рецидив заболевания.
Иммунологические нарушения у больных ХВГС в фазу репликации характеризуются гиперактивацией иммунного ответа, заключающейся в стимуляции СББ-лимфоцитов и дисбалансе цитокинов (со снижением стимулированной продукции IFNy, гиперпродукцией TNFa), IgM-гиперглобулинемии и накоплении патогенных ЦИК. Комбинированная терапия с использованием противовирусного препарата Панавир и иммуномодулятора Галавит оказалась эффективной по критерию биохимического и вирусологического ответа на лечение и продемонстрировала отсутствие побочных реакций при высокой комплаентности, что позволяет в короткие сроки подавить цитолиз, обусловленный персистенцией вируса гепатита С. Комбинированная терапия препаратами Панавир и Галавит оказывает иммунокорригирующее и противовоспалительное действие у больных, страдающих хроническим вирусным гепатитом С, восстанавливает баланс иммунорегуляторных клеток, снижает уровень IgM сыворотки крови, активирует функции макрофагов с повышением показателей фагоцитоза, способствует устранению дисбаланса цитокиновой регуляции, что свидетельствует о сдвиге соотношения Th1/Th2 в сторону Th1 со стимуляцией преимущественно клеточного звена иммунитета. Необходимы дальнейшие исследования клинической эффективности комбинированной терапии ХВГС препаратами Панавир и Галавит в соответствии с принципами доказательной медицины для более точного определения показаний к терапии, оптимизации режимов и схем, а также доз препаратов и длительности лечения.
Галавит. Клинические исследования [Электронный ресурс] / под ред. Р.М. Ха- итова. Электрон. дан. М., 2002.
Гепатит и последствия гепатита / Под ред. К.-П. Майер: Пер. с нем. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 720 с.
Гришина Т.Н., Кузьмина Е.Г., Захарова Н.С. Иммуномодулирующие свойства препарата Галавит (клиническое использование и механизмы действия) / Сб. статей «Галавит». — М., 2002. — С. 6-15.
Латышева Т.В., Щербакова О.А. Новые возможности направленной иммунологической коррекции на примере отечественного иммуномодулятора «Галавит» // Росс. аллергол. ж. — 2004. — № 1. — С. 77-81.
Логинов А.С., Царегородцева Т.М. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите // Тер. арх. — 2001. — № 2. — С. 17-20.
Маммаев С.Н., Лукина Е.А., Шульпекова Ю.О. и др. Механизм иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С // Росс. ж. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2002. — № 2. — С. 55-60.
Николаева Л.И. Оленина Л.В., Колесанова Е.Ф. Иммунитет при разных формах гепатита С // Russ. J. Immunol. — 1999. — Т. 4, № 2. — С. 91-112.
Панавир в клинической практике / Сост.: Ю.К. Скрипкин и др.; Министерство здравоохранения Российской Федерации, НИИ Физико-химической медицины. — М., 2004. — 32 с.
The contents of cytokines and several immunological parameters were investigated in the patients with chronic hepatitis C virus infection before and after 5-week treatment with antiviral agent Panavir and immunomodulator Galavit. Before treatment, the significant increase in TNFa, IL-4 and pathogenic circulating immune complexes serum levels was determined compared to the control group. The percent of CD3, CD4 and CD25 lymphocytes, and the level of PHA-induced IFNy production were significantly reduced in comparison to those of control group. In addition, decrease in lymphocyte proliferative response and deficiency of neutrophil phagocytic function was seen. The significant direct correlation of serum level of TNFa with the microscopic manifestation of cytolysis and inflammatory process in the liver sections was registered. 24 weeks after the completion of combined therapy, the serum levels of TNFa, IL-4, IgM, and the percent of CD8 lymphocytes were significantly decreased, while the content of CD4 lymphocytes, the level of induced IFNy production, and the phagocyte activity of neutrophils were raised compared to appropriate parameters before treatment. Our findings suggest that a functional incompetence of cytotoxic lymphocytes may exist under the Th1/Th2 ratio shift to the dominance of Th2 cells and activation of TNFa production by macrophages. It may be a result of persistent inflammatory response and inadequate functioning of immune system in HCV infection. Beneficial changes in cytokine and immunological data under the treatment with Panavir and Galavit characterize the mechanisms of immunomodulatory and anti-inflammatory action of this combination of drugs in treatment of chronic HCV patients. (Cytokines and Inflammation. 2007. Vol. 6, № 1. P. 40-46.)
Key words: chronic hepatitis C virus, cytokines, lymphocytes, Panavir, Galavit.