загрузка...
 
Иммунный и цитокиновый статус у больных.хроническим вирусным гепатитом С при использовании противовирусного средства Панавир и иммуномодулятора Галавит Ю.В. Редькин, Е.В. Дронь
Повернутись до змісту

Иммунный и цитокиновый статус у больных.хроническим вирусным гепатитом С при использовании противовирусного средства Панавир и иммуномодулятора Галавит Ю.В. Редькин, Е.В. Дронь

1 МУЗ Городская больница № 9, 2 ООО «Кабинет профессора Редькина Ю.В.», г. Омск

Изучено содержание цитокинов и иммунологических показателей крови у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) до и после 5-недельного лечения противовирусным средством Панавир и иммуномодулятором Галавит. По сравнению с группой контроля, у больных до начала лечения были достоверно повышены уровни Т ILа, И-4, патогенных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови, достоверно снижены процент Сй3, Сй4 и Сй25 лимфоцитов, уровень индуцированного  ILN7 и пролиферативный ответ лимфоцитов, имелся дефицит функции нейтрофильных фагоцитов. Выявлена прямая достоверная связь между уровнем TNFа в сыворотке и выраженностью цитолиза, выраженностью воспалительного процесса в печени. Через 24 недели после окончания комбинированной терапии больных ХВГС достоверно снизился уровень TNFa, И-4, 1дМ, процент Сйв-лимфоцитов, в то время как содержание Сй4-лимфоцитов, уровень индуцированного  ILN7, фагоцитарная активность нейтрофилов достоверно повысились по сравнению с показателями до лечения. Обнаруженные изменения можно расценивать как несостоятельность функционирования цитотоксических лимфоцитов при сдвиге соотношения ТИ1 и ТИ2 лимфоцитов в пользу ТИ2 и активации продукции TNFa макрофагами, что отражает наличие персистирующего воспалительного ответа и является патогенетическим признаком неадекватности функционирования иммунной системы при Н IL-инфекции. Динамика показателей цитокинов и иммунологических показателей крови на фоне эффективного лечения Панавиром и Галавитом характеризует механизмы иммунокорригирующего и противовоспалительного действий данной комбинации препаратов при лечении больных ХВГС. (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 1. С. 40-46.)

Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, цитокины, лимфоциты, Панавир, Галавит.

Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) явля­ется одной из актуальных проблем современного здравоохранения в связи с распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развитием внепеченочных проявлений, определя­ющих трудности диагностики заболевания и его лечения [2, 9]. В настоящее время считается уста­новленным, что высокая частота формирования хронических форм HCV-инфекции обусловлена «ускользанием» вируса от иммунного надзора [6]. Взаимодействие в системе «вирус-хозяин» при гепатите С играет основную роль в определении клинического исхода, и характер иммунного реа­гирования макроорганизма определяет сценарий развития событий при HCV-инфекции. Известно,что при ХВГС происходит дисрегуляция системы иммунитета с преобладанием провоспалительных цитокинов и формированием персистирующего воспаления в печеночной ткани [5].

Применяемые стандарты фармакотерапии с использованием препаратов интерферонов раз­личных лекарственных форм, даже в комбинации с другими антивирусными средствами, не позволя­ют достичь лечебного эффекта более, чем у трети пациентов. К тому же у многих пациентов, полу­чающих препараты интерферонов и рибавирина, проявляются нежелательные эффекты, такие как цитопения, развитие гриппоподобного и аутоим­мунного синдромов. Последнее делает актуальным поиск альтернативных путей фармакотерапии. В связи с этим представляет интерес фталгидразид- ный иммуномодулятор Галавит, способный регули­ровать синтез цитокинов макрофагами ( IL-1,  IL-6,TNFa), лимфоцитами ( IL-2), стимулировать фаго­цитарную активность нейтрофилов и натуральных киллеров при ее недостаточности, с чем связан его противовоспалительный эффект [1, 3, 4]. Следует ожидать, что Галавит будет эффективен при ХВГС в сочетании с новым отечественным противовирус­ным препаратом Панавир, обладающим уникаль­ным типом противовирусного действия: Панавир блокирует синтез вирусных белков и одновременно индуцирует синтез эндогенных интерферонов, с чем связана его способность тормозить репликацию вируса гепатита С в инфицированных клетках и повышать их жизнеспособность [8]. Прогрессивное увеличение в последние годы числа лиц с хроничес­кой HCV-инфекцией выдвигает на первый план за­дачу эффективного лечения этой группы больных и оценки влияния применяемых медикаментозных средств не только на клинико-морфологические показатели, но и иммунологические параметры с их ориентацией в направлении адекватного ответа на инфекцию.

Цель исследования — обосновать эффектив­ность препаратов Панавир и Галавит путем ис­следования динамики показателей иммунного и цитокинового статусов у больных ХВГС до и после курса комбинированной терапии.

Материалы и методы

В исследование были включены 62 пациента, страдающих ХВГС, из них 34 (54,8 %) человека, которым ранее не проводилась противовирусная терапия, 20 (32,3 %) больных, не ответивших на предшествующий курс противовирусной терапии препаратами альфа-интерферонов (Реаферон-ЕС, 3 млн МЕ внутримышечно 3 раза в неделю в течение 24 недель; Виферон-4, по 2 ректальных суппозитория в сутки трижды в неделю в течение 6 месяцев), и 8 (12,9 %), имевших клинический рецидив после терапии пре­паратами альфа-интерферонов через 2-12 месяцев. С момента окончания монотерапии до включения в настоящее исследова­ние прошло от 4 до 12 месяцев.

Всем пациентам с первого дня исследования назначена ком­бинированная терапия с применением противовирусного средс­тва Панавир (ООО «Флора и Фауна», Россия) и иммуномодулятора Галавит (ЗАО ЦСМ «Медикор», Россия). Панавир применяли по следующей схеме: 3 инъекции по 5 мл 0,004%-ного раствора внутривенно струйно с интервалом 48 часов, затем 2 инъекции через 4 недели после начала комбинированной терапии. Галавит назначался курсом 15 инъекций. Сперва ежедневно в течение 5 дней по 100 мг, в/м, 1 раз в сутки, затем 10 инъекций через день по 100 мг. Комбинированная терапия проводилась 32 дня.

Наблюдение за пациентами проводили в условиях терапевти­ческого отделения МУЗ ГБ № 9 г. Омска с выполнением полного объема параклинических и клинических исследований (клини­ческий анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ крови), серологического исследования (с определением маркеров инфицирования НСТ АЬ, НСТ АЬ ІдМ, НСТ АЬ N5 IL, НСТ АЬ  IL иммуноферментным методом) и ПЦР, включая генотипирование HCV. Кроме того, проводили исследование иммунного статуса (определение субпопуляций лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD25, CD95 с использованием моноклональных антител, реакцию бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) с фитогемагглютинином (ФГА), исследование показателей фаго­цитоза, уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по методу Digeon. У 30 (75 %) больных исследована концентрация в сыворотке крови цитокинов TNFa, IL-2, IL-4, IL-6 и IFNa, а также спонтанная и индуцированная ФГА продукция IFNy клетками крови in vitro. Продукцию спонтанного и индуцированного IFNy исследовали в суточных культурах мононуклеаров крови, инкубированных в среде RPMI-1640 с добавлением глутамина, 10%-ной эмбриональной телячьей сыворотки и гентамицина. В качестве индуктора использовали ФГА («ПанЭко», Москва) в дозе 10 мкг/мл.

Иммунологический анализ периферической крови осущест­вляли дважды: до и через 24 недели после окончания курса терапии.

При оценке эффективности противовирусной терапии руководствовались рекомендациями по лечению гепатита С [Гепатит С: консенсус 2002, национальный институт здоровья (США), 10-12 июня, 2002; Лечение гепатита С: конференция- консенсус, Париж, 2002]. Первичный вирусологический ответ (ПВО) определялся как процент больных с отрицательным ре­зультатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ сразу после завершения курса противовирусной терапии. Ранний вирусологический ответ определялся как процент боль­ных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA через 12 недель от начала противовирусной терапии. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ через 24 недели после завершения терапии.

Анализ морфологических данных проведен у 35 больных на биопсийном материале печени. Классификация хронических гепатитов [Desmet V.J. et al., 1994] обязывает клинического патолога использовать полуколичественный (ранговый) метод для определения активности процесса (индекс гистологической активности, ИГА), предложенный R.G. Knodell в 1981 г. ИГА опре­деляется двумя компонентами: выраженностью воспалительной инфильтрации портальных трактов и некрозом гепатоцитов. На основании изучения ИГА можно говорить о слабой, умеренной и выраженной активности процесса.

В контрольную группу вошли 30 практически здоровых доб­ровольцев в возрасте от 21 до 37 лет (М ± m = 28,3 ± 4,3), без хронических болезней и не болевших за год до исследования острыми заболеваниями, с отсутствием травм и каких-либо опе­ративных вмешательств. Критерием включения в контрольную группу пациентов было также согласие пациента и понимание задач исследования.

Статистическую обработку данных проводили с использо­ванием непараметрических критериев для проверки гипотезы о различии в независимых и зависимых группах: U-критерий Манна — Уитни, парный t-тест Вилкоксона; критерий х2 Пирсона для оценки значимости различия частот наблюдений; однофак- торный корреляционный анализ с расчетом непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена rs и его уровней значимости p.

Результаты и обсуждение

У всех больных методом ПЦР доказана реп- ликативная фаза инфекционного процесса. При генотипировании РНК HCV статистически зна­чимо чаще (р < 0,05, критерий %2), чем другие генотипы, выявлялся генотип 1Ъ (п = 24, 37,8 %), генотип 1а выявлен у 4 (6,5 %) пациентов, 3а — у 8 (13,9 %), генотип 2 обнаружен у 1 больного (1,6 %), генотип 4 — у 1 (1,6 %). У 24 (38,7 %) больных было обнаружено инфицирование несколькими геноти­пами: у 4 (6,5 %) — генотипами 1а, 1Ъ, 3а и 3с, у 10 (16,1 %) — генотипами 1Ъ, 3а и 3с, у 3 (4,8 %) — ге­нотипами 1а и 1Ъ, у 7 (11,3 %) — генотипами 3а и 3с. Микст-генотип обнаруживался у 24 человек, а с учетом преобладания в репликации у некото­рых из них генотипа 1Ъ, общее число пациентов с данным типом возбудителя составило 41 человек (66,1 %). Обращает на себя внимание наличие, как правило, слабого повышения активности АлАТ, в пределах 3-кратного — у 47 (75,8 %), от 3-х до 5-кратного — у 12 (19,4 %), выше 5-кратного — лишь у 3 (4,8 %) пациентов.

При гистологическом исследовании биоптатов печени выявлена картина хронического гепатита с минимальной степенью активности патологическо­го процесса (1-3 балла) у 11 (31,4 %) пациентов, со слабой (4-8 баллов) — у 15 человек (42,9 %), с уме­ренной активностью (9-12 баллов) — у 6 (17,1 %), у остальных 3-х пациентов (8,6 %) выявлены компен­саторно-приспособительные и дистрофические из­менения в печени. У 4 больных ХВГС (11,4 %) при­знаки фиброза отсутствовали, у 25 обследованных (71,4 %) обнаружен слабый фиброз, у 2 пациентов (5,7 %) — умеренный фиброз, у 2 (5,7 %) — тяжелый фиброз, у 2 (5,7 %) — цирроз.

Проведенное комплексное иммунологическое исследование больных ХВГС выявило наличие выраженной дисфункции иммунной системы, проявляющееся в наличии иммунных нарушений во всех звеньях системы иммунитета: со сторо­ны численности иммунорегуляторных клеток, показателей гуморального звена иммунитета и фагоцитоза, а также продукции цитокинов. При изучении субпопуляционного состава мононук- леаров крови выявлено снижение количества СБ4-, СБ25-лимфоцитов, соответственно, у 28 из 62 (45,2 %) и у 17 из 20 (85,0 %) больных ХГС по сравнению с контрольной группой. Среднее коли­чество СБ25-лимфоцитов достоверно отличалось от соответствующих показателей контрольной группы (р = 0,0001, и-критерий). Низкая доля СБ4-лимфоцитов крови у исследованных нами больных свидетельствует о том, что при хроничес­кой HCV-инфекции СБ4+-Т-клеточный ответ на антигены HCV является слабым. Содержание СБ8-, СБ95-лимфоцитов было повышено, соответственно у 32 из 62 (51,6 %) и у 13 из 20 (65 %) пациентов с ХГС по сравнению с таковыми в контроле. Незначитель­ное повышение доли СБ8-лимфоцитов может сви­детельствовать о том, что ответ цитотоксических Т-лимфоцитов недостаточен для элиминации HCV. Кроме того, у 18 из 41 (43,9 %) пациентов выявлено статистически значимое снижение пролифератив- ного ответа Т-лимфоцитов при стимуляции ФГА, что характеризует снижение функциональной ак­тивности Т-лимфоцитов (р = 0,0001, И-критерий). У 25 (40,3 %) больных с ХВГС выявлен умеренный дефицит функции нейтрофильных фагоцитиру­ющих клеток (р = 0,0001, И-критерий), при этом у 29 (46,8 %) пациентов отмечалась функциональ­ная несостоятельность фагоцитов в НСТ-тесте (р = 0,02, И-критерий). Для изучения В-клеточного звена иммунитета определяли число СБ19-клеток (В-лимфоцитов) и содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов классов  ILМ,  ILА, IgG и ЦИК. Исследование показало, что средние значения от­носительного содержания СБ19-клеток у больных ХВГ были недостоверно выше по сравнению с груп­пой контроля: 10,89 ± 0,53 % против 8,55 ± 1,04 %. Проведенный корреляционный анализ выявил прямую достоверную связь (гв = 0,28, р = 0,03) между общим количеством лимфоцитов, экспрес- сирующих HLA-DR, и содержанием В-лимфоци- тов (CD19). Известно, что повышение экспрессии В-лимфоцитами молекулы HLA-DR происходит на стадии представления ими антигена Т-хелперам для распознавания. Представляя антиген, В-клет- ки стимулируют Т-хелперы к дифференцировке в ТЬ2-клетки, вырабатывающие цитокины, не­обходимые для дальнейшего развития В-клеток, что подтверждает развитие ТЬ2-ответа, неэф­фективного для элиминации вирусного патогена [10, 11]. Определение уровней основных классов иммуноглобулинов трех классов в сыворотке крови показало, что средние значения содержания  ILМ, IgG у больных ХВГ недостоверно превышали тако­вые в группе сравнения. Вместе с тем, у 30 (48,4 %) пациентов наблюдалось значительное повышение в сыворотке крови уровня  ILМ, характеризующее активацию хронического инфекционного процесса. Эти данные указывают на активацию гумораль­ного иммунитета у больных ХВГС. У 52 (83,9 %) пациентов выявлено статистически достоверное повышение уровня патогенных ЦИК (р = 0,0001, И-критерий), кроме того, достоверно чаще встреча­лись среднемолекулярные иммунные комплексы, по сравнению с иммунными комплексами мелкой размерности (р = 0,002, критерий %2). Известно, что низкомолекулярные иммунные комплексы могут избегать захвата фагоцитами, так как менее эф­фективно фиксируют комплемент и за счет этого хуже связываются с рецепторами для комплемента на клеточных мембранах. В результате они способ­ны циркулировать в крови более длительное время и образовывать депозиты под эндотелием сосудов,так как, в отличие от крупных, могут проходить сквозь базальную мембрану [13]. Поэтому выяв­ленное повышение уровня низкомолекулярных иммунных комплексов в сыворотке больных с ХГС может быть показателем предрасположенности этой категории больных к развитию иммунопато­логических реакций, что согласуется с данными литературы об ассоциации HCV-инфекции с рядом аутоиммунных заболеваний [7].

Уровень TNFa, IL-2, IL-4, IL-6 в сыворотке крови был повышен у 20 (57,1 %), 8 (22,9 %), 10 (28,6 %) и 10 (28,6 %) больных ХГС, соответствен­но, по сравнению с показателями контрольной группы. В сыворотке крови больных ХВГС по сравнению с донорами наблюдалось значимое по­вышение уровня TNFa (р = 0,04, U-критерий), что отражает повышенную активность макрофагов, участвующих в поддержании воспалительного процесса. Обнаружена прямая корреляционная зависимость между уровнем TNFa в сыворотке, с одной стороны, и выраженностью цитолиза по уровню АлАТ (rs = 0,38, р = 0,04), выраженностью воспалительного процесса в печени (ИГА, в бал­лах) (rs = 0,44, р = 0,04) и уровнем IL-4 (rs = 0,47, р = 0,002), с другой стороны. Уровень IL-4 у паци­ентов с ХВГС был значимо повышен по сравнению с группой доноров, что характеризует иммунный ответ при ХГС как идущий преимущественно по ТЬ2-типу (р = 0,001, критерий U-критерий). В ряде случаев (у 8 (22,9 %) из 35 больных) повы­шение уровня IL-4 (ТЬ2-цитокин) сочеталось с повышением уровня IL-2 (ТЬ1-цитокин), указывая на одновременное включение функций Th1 и Th2, что, как известно, тормозит развитие любой фор­мы иммунного ответа и реализуется развитием иммунодефицита [9]. При проведении корреля­ционного анализа выявлена обратная зависимость уровня IL-4 от числа СБ3-лимфоцитов (rs = -0,46, р = 0,01), уровня индуцированного IFNy (rs = -0,43, р = 0,005), ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию ФГА (rs = -0,65, р = 0,002). Выявленное в нашем исследовании повышение концентрации IL-4 при стойко сниженных уровнях IFNy определяет пре­обладание №2-типа иммунного ответа, что может косвенно свидетельствовать об иммунопатоло­гических сдвигах, определяющих неадекватную дифференцировку Т-хелперов и развитие имму- носупрессии. Подобная супрессия IFNy при высо­ком содержании провоспалительных цитокинов инициирует поликлональную реакцию Т-лимфо- цитов, затем гиперпродукцию цитокинов и апоптоз [12]. При исследовании интерферонового статуса у 24 (68,6 %) больных было выявлено достоверное (р = 0,001, U-критерий) снижение индуцированной продукции важнейшего противовоспалительного цитокина INFy — маркера активированных Т-кле- ток TM-типа, что свидетельствует о нарушении субпопуляционного соотношения Т-лимфоцитов

Th1- и ТЬ2-типа в пользу преобладания последних. Нормальная функция иммунной системы строится на балансе звеньев Th1 и Th2, основанном на рав­ноценной продукции ими регуляторных цитокинов. Обнаруженные нами изменения можно расцени­вать как проявление несостоятельности функ­ционирования цитотоксических лимфоцитов при нарушении соотношения Th1- и №2-лимфоцитов в пользу Th2 и активации продукции TNFa макро­фагами, что отражает наличие персистирующего воспалительного ответа и является патогенетичес­ким признаком неадекватности функционирования иммунной системы при HCV-инфекции.

На фоне лечения Панавиром и Галавитом через 24 недели повысилось количество клеток, экспрессирующих CD4, CD25, соответственно, у 42 (67,7 %, n = 62) и 11 (55 %, n = 20) больных ХВГС по сравне­нию с показателями до лечения. Содержание CD4- лимфоцитов достоверно повысилось по сравнению с исходными данными (р = 0,0002, t-критерий). Содержание CD8-лимфоцитов после лечения достоверно снизилось у 38 (61,3 %, n = 62) паци­ентов по сравнению с исходным уровнем (р = 0,01, t-критерий). Повышение уровня CD4-лимфоцитов и снижение содержания CD8-лимфоцитов приве­ло к повышению иммунорегуляторного индекса (р = 0,02, t-критерий). Количество лимфоцитов, экспрессирующих CD19, имело тенденцию к сни­жению, но оставалось повышенным по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось достоверное снижение уровня IgM в сыворотке крови (р = 0,04, t-критерий), что свидетельствует о сдвиге соотно­шения Th1/Th2 в сторону Th1, стимулирующих преимущественно клеточное звено иммунитета. Со стороны фагоцитарного звена иммунитета через 24 недели после завершения терапии выявлено достоверное повышение фагоцитарной активности нейтрофилов по сравнению с их исходным уровнем (р = 0,002, t-критерий). После проведенной тера­пии препаратами Панавир и Галавит сохранялись низкие значения показателя стимулированного НСТ-теста по отношению к показателям у здоро­вых доноров, что свидетельствует о сниженном от­вете системы фагоцитов на активирующие факто­ры, истощении их кислородзависимого потенциала при хронической HCV-инфекции (15,79 ± 0,80 % против 20,25 ± 2,14 %, р = 0,02, U-критерий). От­мечено также значимое повышение уровня от­вета лимфоцитов на стимуляцию ФГА (р = 0,002, t-критерий Вилкоксона). У больных ХВГС на фоне лечения Панавиром и Галавитом наблюдалась тенденция к подъему уровня IFNa по сравнению с исходным уровнем (3,22 ± 1,21 пкг/мл против 5,93 ± 2,05 пкг/мл). Отмечено достоверное повы­шение уровня IFNy индуцированного (р = 0,03, t-критерий Вилкоксона). Повышение выработки IFNa способствует подавлению репликации виру­са, увеличивая экспрессию антигенов МНС I класса, вследствие чего повышается чувствительность вирусинфицированных клеток к цитотоксическому действию Т-лимфоцитов.

Таблица 1 Показатели иммунологического обследования больных с хроническим вирусным гепатитом С, М ± т

 

Примечание к табл. 1 и 2. * — р < 0,05 при сравнении с контрольной группой по непараметрическому и-критерию Манна — Уитни для независимых выборок; ** — р < 0,05 при сравнении показателей до и после лечения по непараметрическому 1і-критерию Вилкоксона для связанных выборок.

Таблица 2 Уровни интерферонов и цитокинов у больных ХГС до и после лечения, М ± т

 

Кроме того, под действи­ем 1ЕМа активируются МК-клетки, в результате чего усиливается синтез 1ЕЫу, являющегося важ­нейшим фактором в дифференцировке Т-хелперов и развитии противовирусной защиты. Повышение индуцированной продукции      также свиде­

тельствует о сдвиге субпопуляционного соотно­шения Т-лимфоцитов Тh1- и Тh2-типов в пользу преобладания первых. После лечения Панавиром и Галавитом наблюдалось достоверное снижение уровня исследуемых цитокинов по сравнению с исходными данными, уровень ТМЕа снизился в 1,7 раз (р = 0,0001,  ILкритерий),  IL-4 — в 3,2 раза (р = 0,01,  ILкритерий). Ни у одного больного после лечения не было отмечено одновременного повы­шения уровней  IL-4 и  IL-2, что косвенно свидетель­ствует о ликвидации иммунной недостаточности после применения Панавира и Галавита.

К моменту окончания одного курса терапии, через 5 недель, нормализация активности АлАТ зарегистрирована у 39 (62,9 %) больных. У 19 па­циентов (30,7 %) больных отмечено снижение ак­тивности АлАТ, у двух (3,2 %) пациентов отмечено повышение уровня АлАТ в среднем на 26,5 %, еще у 2-х пациентов уровень АлАТ не изменился. Через 6 месяцев после окончания лечения у 45 (72,6 %) пациентов уровень АлАТ был в пределах нормы, а у 17 (16,1 %) больных уровень АлАТ превышал норму.

ПВО был получен у 36 (58,1 %) пациентов. Причем ПВО в группе пациентов с не 1Ъ генотипом (61,9 %) был достоверно выше, чем в группе пациентов с 1Ъ генотипом (56,1 %) (р < 0,0001, Ц-критерий Ман­на — Уитни). УВО достигнут у 29 (46,8 %) пациентов, при этом УВО в группе пациентов с не IL генотипом (61,9 %) был достоверно больше, чем в группе паци­ентов с 1Ъ генотипом (39,0 %) (р < 0,0001, Ц-крите- рий). Необходимо отметить, что ПВО наблюдался чаще, чем УВО. Это вполне естественно, учитывая тот факт, что механизмы Т-клеточной цитотоксич- ности при НСУ-инфекции играют малозначимую роль в гибели вирусинфицированных гепатоци- тов и самого возбудителя. Следовательно, через некоторое время после отмены противовирусных препаратов в тех клетках, где сохранился патоген, происходила активация вирусной репликации и возникал рецидив заболевания.

Выводы

Иммунологические нарушения у больных ХВГС в фазу репликации характеризуются гиперакти­вацией иммунного ответа, заключающейся в стимуляции СББ-лимфоцитов и дисбалансе цитокинов (со снижением стимулированной продукции IFNy, гиперпродукцией TNFa), IgM-гиперглобулинемии и накоплении патогенных ЦИК. Комбинирован­ная терапия с использованием противовирусного препарата Панавир и иммуномодулятора Галавит оказалась эффективной по критерию биохими­ческого и вирусологического ответа на лечение и продемонстрировала отсутствие побочных реак­ций при высокой комплаентности, что позволяет в короткие сроки подавить цитолиз, обусловленный персистенцией вируса гепатита С. Комбиниро­ванная терапия препаратами Панавир и Галавит оказывает иммунокорригирующее и противовос­палительное действие у больных, страдающих хроническим вирусным гепатитом С, восстанав­ливает баланс иммунорегуляторных клеток, сни­жает уровень IgM сыворотки крови, активирует функции макрофагов с повышением показателей фагоцитоза, способствует устранению дисбалан­са цитокиновой регуляции, что свидетельствует о сдвиге соотношения Th1/Th2 в сторону Th1 со стимуляцией преимущественно клеточного звена иммунитета. Необходимы дальнейшие исследова­ния клинической эффективности комбинированной терапии ХВГС препаратами Панавир и Галавит в соответствии с принципами доказательной меди­цины для более точного определения показаний к терапии, оптимизации режимов и схем, а также доз препаратов и длительности лечения.

ЛИТЕРАТУРА

Галавит. Клинические исследования [Электронный ресурс] / под ред. Р.М. Ха- итова. Электрон. дан. М., 2002.

Гепатит и последствия гепатита / Под ред. К.-П. Майер: Пер. с нем. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 720 с.

Гришина Т.Н., Кузьмина Е.Г., Захарова Н.С. Иммуномодулирующие свойства препарата Галавит (клиническое использование и механизмы действия) / Сб. статей «Галавит». — М., 2002. — С. 6-15.

Латышева Т.В., Щербакова О.А. Новые возможности направленной иммуноло­гической коррекции на примере отечественного иммуномодулятора «Галавит» // Росс. аллергол. ж. — 2004. — № 1. — С. 77-81.

Логинов А.С., Царегородцева Т.М. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите // Тер. арх. — 2001. — № 2. — С. 17-20.

Маммаев С.Н., Лукина Е.А., Шульпекова Ю.О. и др. Механизм иммунного «ус­кользания» при хроническом гепатите С // Росс. ж. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2002. — № 2. — С. 55-60.

Николаева Л.И. Оленина Л.В., Колесанова Е.Ф. Иммунитет при разных формах гепатита С // Russ. J. Immunol. — 1999. — Т. 4, № 2. — С. 91-112.

Панавир в клинической практике / Сост.: Ю.К. Скрипкин и др.; Министерство здравоохранения Российской Федерации, НИИ Физико-химической медици­ны. — М., 2004. — 32 с.

Радченко В.Г., Стельмах В.В., Козлов В.К. Оптимизация этиопатогенети- ческой терапии хронического гепатита С: Пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов, инфекционистов. — СПб.: Изд-во СПбГМА, 2004. — 167 с.

Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. — М.: Медици­на. — 2000. — 432 с.

Ярилин А.А. Основы иммунологии. — М.: Медицина. — 1999. — 608 с.

Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. — 1997. — № 5. — С. 7-14.

Miailhes P., Trepo C. L'histoire naturelle de l'infection par le virus de l'hepatite C // Med. Mal. Infec. — 2000. — Vol. 30, suppl. 1. — P. 8-13.

Immune and cytokine profile of chronic hepatitis C patients under the use of antiviral agent Panavir and immunomodulator Galavit Yu.V. Red'kin2, E.V. Dron1 2 «Professor Yu. V. Red'kin Consulting Room» Ltd, 1 9th Municipal Hospital, Omsk

The contents of cytokines and several immunological parameters were investigated in the patients with chronic hepatitis C virus infection before and after 5-week treatment with antiviral agent Panavir and immunomodulator Galavit. Before treatment, the significant increase in TNFa, IL-4 and pathogenic circulating immune complexes serum levels was determined compared to the control group. The percent of CD3, CD4 and CD25 lymphocytes, and the level of PHA-induced IFNy production were significantly reduced in comparison to those of control group. In addition, decrease in lymphocyte proliferative re­sponse and deficiency of neutrophil phagocytic function was seen. The significant direct correlation of serum level of TNFa with the microscopic manifestation of cytolysis and inflammatory process in the liver sections was registered. 24 weeks after the completion of combined therapy, the serum levels of TNFa, IL-4, IgM, and the percent of CD8 lymphocytes were significantly decreased, while the content of CD4 lymphocytes, the level of induced IFNy production, and the phagocyte activity of neutrophils were raised compared to appropriate parameters before treatment. Our findings suggest that a functional incompetence of cytotoxic lymphocytes may exist under the Th1/Th2 ratio shift to the dominance of Th2 cells and activation of TNFa production by macrophages. It may be a result of persistent inflammatory response and inadequate functioning of immune system in HCV infection. Beneficial changes in cytokine and immunological data under the treatment with Panavir and Galavit characterize the mechanisms of immunomodulatory and anti-inflammatory action of this combination of drugs in treatment of chronic HCV patients. (Cytokines and Inflammation. 2007. Vol. 6, № 1. P. 40-46.)

Key words: chronic hepatitis C virus, cytokines, lymphocytes, Panavir, Galavit.



загрузка...