загрузка...
 
Э.А. Кондрашина, Н.М. Калинина, Н.И. Давыдова, А.Ю. Барановский, А.С. Кондрашин Санкт Петербургская медицинская академия последипломного образования, Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС России, Санкт Петербург Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим H. Pylori ассоциированным гастритом и язвенной болезнью
Повернутись до змісту

Э.А. Кондрашина, Н.М. Калинина, Н.И. Давыдова, А.Ю. Барановский, А.С. Кондрашин Санкт Петербургская медицинская академия последипломного образования, Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС России, Санкт Петербург Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим H. Pylori ассоциированным гастритом и язвенной болезнью

Обзор посвящен роли цитокинов в патогенезе хронического H. pyloriассоциированного гастрита и язвенной болезни. Обсуждается участие цитокинов в повреждении и восстановлении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, а также в кислотопродукции.

Ключевые слова: цитокины, Helicobacter pylori ассоциированный  гастрит, язвенная болезнь.

Несмотря на появление в последние десятилетия большого количества современных эффективных антисекреторных препаратов и разработку различных схем эрадикации Helicobacter pylori(Нр)1, интерес к проблеме язвенной болезни (ЯБ) не ослабевает. Распространенность этой патологии среди взрослого населения остается довольно высокой и даже в индустриально развитых странах достигает 6–10 %. Так, только в США ежегодно регистрируется примерно 500 000 первичных случаев и около 4 миллионов рецидивов пептических язв  [38, 44]. Масштабы заболеваемости в России не уступают показателям в США. По обобщенным данным городского патологоанатомического бюро Санкт Петербурга за 1993–1997 гг., на 54774 вскрытия выявлено 1092 случая язв желудка (у 2 % умерших) [5]. Внедрение в широкую врачебную практику современных методов диагностики инфекции Нр, адекватное лечение язвенной болезни антибиотиками и другими препаратами, входящими в состав эффективных схем эрадикационной антигеликобактерной терапии, позволили снизить частоту рецидивирования, уменьшить количество осложнений заболевания. Но, к сожалению, в этиологии и патогенезе ЯБ до настоящего времени существует много нерешенных вопросов. Так, до сих пор остается непонятным, почему более чем при 80 % инфицированности населения Нр ЯБ развивается лишь у 10 % пациентов. Не до конца ясно, какие нарушения в иммунной защите макроорганизма в целом и какие дефекты иммунитета слизистых оболочек приводят к персистенции этой инфекции. Не выяснено, каков вклад этих нарушений, в том числе и вызванных самой Нр инфекцией, в процессы заживления язвенных дефектов.В последние десятилетия появляется все больше публикаций, посвященных не только участию в патогенезе Я Б таких хорошо известных «внешних» факторов агрессии, как соляная кислота, пепсин, желчь, но и роли иммунных нарушений. Многие авторы при изучении иммунного статус  а пациентов с ЯБ желудка или двенадцатиперстной кишки выявили те или иные отклонения в системе общего и местного иммунитета, особенно выраженные в Т клеточном звене [3, 8, 12, 14, 15, 17,19]. Ю.С. Малов и др.  [11] считают, что имеется четкая зависимость между полнотой регенерациислизистой оболочки при ЯБ и состоянием иммунной системы, высказываются предположения о способности межэпителиальных Т лимфоцитов к передаче «регенераторной информации» и синтезу факторов роста [2]. При длительном, часто рецидивирующем, осложненном, торпидном течении заболевания изменения проявляются сильнее, иммунологические сдвиги сохраняются и после рубцевания язвы [3, 11, 14]. При анализе литературы обращает внимание неоднозначность полученных данных.Я.С. Циммерманом и Е.Н. Михалевой [21] разработана концепция иммуноульцерогенеза, согласно которой патологическое действие Нр на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки возможно только у той части популяции,у которой сформировалась недостаточность защитных, в первую очередь, иммунных механизмов, и только сочетанное влияние Нр и иммунологических нарушений может в определенных условиях вызвать развитие ЯБ. М.В. Неверова  [15] считает, что иммунные процессы не являются определяющими в формировании начальных проявлений ЯБ, так как у больных с впервые выявленной ЯБ и очень коротким  (длительностью до 1 года) анамнезом отмечается сохранность показателей иммунитета, и лишь по мере хронизации и утяжеления заболевания происходит снижение количества иммунокомпетентных клеток и их активности, происходит дезинтеграция энергообменных процессов в лимфоцитах, нарастает сенсибилизация лимфоцитов к тканям слизистой оболочки. Цитокины являются неотъемлемыми участниками иммунных реакций. Они вовлечены фактически в каждое звено иммунитета и воспаления, включая дифференцировку предшественников клеток иммунной системы, представление антигена, клеточную активацию и пролиферацию,экспрессию молекул адгезии и острофазового ответа [6, 7, 18, 72]. К настоящему времени значение цитокинов в процессах ульцерогенеза, повреждения, защиты и репарации слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки остается недостаточно ясным. Установлено, что Нр индуцирует локальный иммунный ответ, который сопровождается повышением продукции про воспалительных цитокинов. Нр обладает относительно низкой иммуногенностью, что обусловливает длительное взаимодействие микроорганизма с иммунной системой слизистых оболочек и персистенцию инфекции. Способность индуцировать воспалительный ответ различна у разных штаммов Нр и во многом определяется их стимулирующим влиянием на выработку эпителиальными клетками различных цитокинов. При инфицировании Нр, как и при любой другой инфекции, первыми включаются в защиту организма факторы неспецифической резистентности — фагоциты и мононуклеарные клетки. Внедрившись в организм, микробы вырабатывают и выделяют вещества, которые распознаются соответствующими рецепторами на поверхности фагоцитов, что приводит к активации этих клеток, их миграции в очаг инфекции, появлению полиморфно ядерной инфильтрации слизистой оболочки. К таким биологически активным веществам Нр относят нативную уреазу, субъединицы уреазы, N формилированные пептиды, порины, липополисахариды, фактор активации тромбоцитов, белковый фактор 10,5 кДа, нейтрофилактивирующий протеин и другие [1, 16, 34].Кроме этого механизма, Нр стимулирует продукцию желудочным эпителием и активированными макрофагами провоспалительного цитокина — интерлейкина 8 (IL-8). Важную роль в запуске и стимуляции продукции IL-8 играет липополисахарид клеточной стенки Нр  [62]. Однако липополисахарид Нр отличается низкой биологической и иммунологической активностью, что, возможно, и является причиной персистирования микроба в организме человека. Сведения о влиянии уреазы Нр на секрецию IL8 противоречивы.Так, по данным [40], очищенная уреаза Нр дозозависимо стимулировала продукцию IL-8 желудочным эпителием, тогда как в другом аналогичном исследовании  [76] не выявлено никакого индуцирующего действия очищенной уреазы на секрецию  IL-8. С помощью метода иммунофлюоресценции  IL-8 обнаруживали и в нормальной, Нр негативной, слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки  [30]. Несмотря на этиразногласия, большинство авторов полагает, что IL-8 играет важную роль в развитии Н рассоциированных заболеваний  [9, 30, 64].  IL8 секретируется в базолатеральных отделах эпителия, связывается с гликозаминогликанами тканевого матрикса, результатом чего является создание его биоактивного тканевого  градиента, необходимого для клеточного притока [16]. Из цитокинов на синтез IL-8 желудочным эпителием влияют TNF? иIL-1?.IL-8 стимулирует адгезию нейтрофилов к эндотелию и последующую их экстравазацию 2, усиливая экспрессию нейтрофилами интегринов 3CD11b/CD18, которые связываются с межклеточными адгезивными молекулами (ICAM1), продуцируемыми эндотелием [16]. IL-8 в 10 раз увеличивает экспрессию на поверхности нейтрофиловадгезивных молекул семейства ?2 интегринов и в200 раз повышает их аффинитет к связываемым лигандам ICAM1, 2, 3, благодаря чему возрастает адгезивность нейтрофилов и облегчается их миграция в очаг [4]. Активируя нейтрофилы, IL-8 приводит к их дегрануляции, выбросу лизосомальных ферментов, эйкозаноидов  (лейкотриенов) и реактивных метаболитов кислорода, которые обладают повреждающим слизистую оболочку действием  [37]. Активированные нейтрофилы и сами начинают продуцировать IL-8 [29, 47], усугубляя имеющиеся нарушения. Большинство исследователей отмечает увеличение экспрессии гена, кодирующего синтез IL-8, усиление продукции и повышение содержания внутриклеточного IL-8 протеина в поверхностном эпителии и lamina propria при инфицировании Нр[27, 30, 36, 46, 50, 51, 71, 82]. По данным [80], секреция IL-8 в супернатантах клеток антральных биоптатов у Нр положительных пациентов была выше, чем у Нр негативных, но разница не достигала статистически достоверного уровня. Другие авторы  [22, 50] нашли корреляцию между плотностью обсеменения желудка Нр и гистологической активностью антрального  гастрита  (количеством нейтрофилов и мононуклеарных клеток,инфильтрирующих  lamina propria). Y. Yamaokaet al.  [84] подтвердили данную связь и отметили, что имеется также ассоциация между уровнем IL-8 и степенью обсемененности Нр тела желудка. Прослеживается взаимосвязь между степенью индукции IL-8 и разновидностью штаммов Нр [82,84]. Так, при инфицировании штаммами НрI типа,  вырабатывающими  СаgА белок  и Vac Ацитотоксин, наблюдались достоверно более высокие секреция и экспрессия м РНК IL-8 в эпителии. CаgA) штаммы тоже индуцировали выработку IL-8, но в значительно меньших количествах, коррелирующих со степенью воспалительных изменений слизистой оболочки  [82]. Эти результаты подтверждают и другие исследования, выявившие наличие более высокой экспрессии гена IL-8 и продукции данного цитокина желудочным эпителием слизистой оболочки антрального отдела у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки по сравнению с аналогичными параметрами пациентов, страдающих только Нр ассоциированным гастритом [63, 83]. Однако L. Noach et al. [60],исследовавшие продукцию  IL-8 клетками антральных биоптатов, и C. Lindholm et al.  [51], использовавшие также и иммуногистохимический метод для количественной оценки эпителиальных клеток, имевших специфическое для данного цитокина  окрашивание,  значимых  различий  у Нр инфицированных больных с дуоденальной язвой и без нее не обнаружили. Учитывая подтвержденную большинством авторов взаимосвязь СаgA(+) штаммов Нр с риском развития ЯБ  (особенно дуоденальных язв) и рака желудка  [28, 79], можно предположить, что уровень активности данного цитокина может быть одним из факторов, определяющих исход инфицирования. При культивировании G клеток слизистой оболочки желудка собаки выявлено, что, кроме индуцирования активности и миграции нейтрофилов, IL-8 также стимулирует освобождение Gклетками гастрина, и, следовательно, увеличивает кислото продукцию, причем этот эффект потенциировался продуктами Нр  [25]. При лечении больныхтолько антисекреторными препаратами  (омепразолом) концентрация  IL-8 в слизистой оболочке повышалась — вне зависимости от плотности обсеменения Нр, усугубляя тяжесть имеющегося Нр ассоциированного гастрита [88].После проведения успешной эрадикации Нр, в течение месяца после завершения лечения, у больных отмечается достоверное снижение продукции IL-8 клетками гастродуоденальной слизистой, сопровождающееся редукцией воспалительного клеточного инфильтрата  [55], более выраженное у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки. Неудачная эрадикация Нр сопровождалась достоверно незначимыми изменениями активности и количества нейтрофилов и мононуклеарных клеток, инфильтрирующих слизистую оболочку. Это также свидетельствует в пользу взаимосвязи продукции  IL-8 с Нр инфекцией и позволяет использовать уровень продукции  IL-8 для оценки эффективности эрадикации и прогноза развития рецидивов патологии  гастродуоденальной зоны. Активация микробными биологически активными веществами, проникающими через собственную пластинку слизистой оболочки желудка, макрофагов и моноцитов ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками  [20]. Они секретируют более 100 типов различных молекул и сами экспрессируют на своей поверхности рецепторы для различных цитокинов [4]. Кроме IL-8, макрофаги и моноциты секретируют и другие медиаторы межклеточных взаимодействий: интерлейкин 1?  (IL-1?), фактор некроза опухоли ? (TNF?), интерлейкин 6 (IL-6), интерферон ? (IFN?), IL-12, хемоаттрактанты. Макрофагальные белки  (MIP1, MIP1?), моноцитарный хемотактический белок (MCP) и другие хемоаттрактанты служат для передачи сигнала от макрофагов к другим клеткам иммунной системы, играя важную роль в развитии системного иммунного ответа, воспалительных изменений гастродуоденальной слизистой оболочки и регенерации  [1,20, 64]. Нейтрофилы, пришедшие в места колонизации Нр, также продуцируют TNF?, IL-1?, IL-8,IFN?, увеличивая локальный пул цитокинов вслизистой оболочке и поддерживая тем самым интенсивность клеточного ответа на бактериальную обсемененность [20, 30]. К семейству  IL-1 относят провоспалительные IL-1? и IL-1?, а также антагонист рецептора интерлейкина 1  (IL-1Ra), обладающий противовоспалительной активностью. Индукция синтеза IL-1 может быть вызвана целым рядом биологически активных веществ  [53]. Так, липополисахарид клеточной стенки Нр стимулирует  [62] его продукцию макрофагами и эпителием  гастродуоденальной слизистой оболочки, уреаза Нр активировала моноциты к синтезу различных цитокинов, включая  IL-1?  [40]. Ингибирующим влиянием насинтез  IL-1? обладают противовоспалительные цитокины IL-4, IL-6, IL-10, IL-13 [61]. Мишенями для IL-1 служат клетки практически всех органов и тканей [33]. Одним из наиболее важных биологических действий  IL-1? является активация лимфоцитов. Это особенно важно в тех случаях, когда одним макрофагам не справиться с инфекцией и возникает необходимость включения иммунного ответа в целом. Патогенетическая роль IL-1? в кислотозависимых заболеваниях неоднозначна. С одной стороны, он индуцирует повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, с другой—уменьшает влияние иных неблагоприятных факторов и участвует в репаративных  процессах. При инфицировании Нр большинство исследователей отмечает повышение местной продукции IL-1? клетками  гастродуоденальной слизистой оболочки [9, 36, 37, 51, 60], достоверно снижающееся после проведения адекватной эрадикации Нр[55], и его уровня в крови у мышей и крыс  [32].Уровень IL-1? тесно коррелирует с уровнем IL-8[62]. Так же, как и в случае с IL-8, во многих работах  [82, 84] отмечается корреляция между повышением продукции  IL-1?, наличием ульцерогенного СаgA(+) штамма Нр и выраженностью воспалительных изменений слизистой оболочки, что позволяет заподозрить участие IL-1? в патогенетических механизмах язвообразования. Исследования концентрации IL-1? в крови пациентов, страдающих ЯБ желудка [12], показали повышение его содержания во время обострения заболевания с последующей нормализацией показателя. Описана более высокая продукция IL-1? клетками антрального отдела желудка, коррелировавшая со степенью обсемененности Нр  [83], и более высокая экспрессия гена IL-1? в желудочном эпителии методом ПЦР при наличии язвы влуковице двенадцатиперстной кишки  [63]. По другим данным  [51, 60], достоверных различий между уровнем секреции  IL-1? клетками супернатантов  антральных  биоптатов  у  больных Нр ассоцииированным гастритом с дуоденальной язвой и без нее не было. Сообщалось и о снижении содержания IL-1? в желудочном соке больных ЯБ (особенно при дуоденальной язве), также коррелировавшее с большей степенью обсемененности Нр и с наличием желудочной метаплазии [80].В последние  годы появляются сведения о связи IL-1? и апоптоза — программированной  гибели клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, играющей важную роль в патогенезе Нр ассоциированных заболеваний и в процессах регенерации слизистой оболочки. Показано, что продукция ряда провоспалительных цитокинов  (в т.ч.  IL-1?), индуцированная Нр инфекцией, играет решающую роль в запуске апоптоза клеток слизистой оболочки желудка  [42]. В то же время, показано и индуцирующее влияние IL-1? на энтерохромаффиноподобные клетки желудочной слизистой оболочки крыс [52].Будучи полифункциональным цитокином,IL-1? не только служит медиатором воспалительного ответа макроорганизма, но и оказывает регуляторное влияние на факторы агрессии и защитные механизмы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Результаты исследований влияния цитокинов на желудочную секрецию также противоречивы. При изучении секреции  гастрина культурой антральных G клеток кроликов in vitro было выявлено стимулирующее влияние IL-1? и TNF? [81].Это позволило авторам предположить участие этих цитокинов в формировании Нр индуцированной  гипергастринемии и связанном с ней повышении желудочной секреции. Однако другие исследователи приводят иные результаты о влиянии IL-1? на показатели кислото-продукции. Так,T. Ishikawa et al. [45] установили, что IL-1? и IL-1? оказывают длительный и дозозависимый ингибирующий эффект на количество соляной кислоты в желудочном соке. Введенный интраперитонеально крысам с этаноловыми язвами IL-1? ингибировал желудочную секрецию, влияя на объем и концентрацию освобождаемой соляной кислоты[25, 67].  In vitro  IL-1? и TNF? также подавляли кислотопродукцию культивируемыми париетальными клетками кролика, ингибируя на пострецепторном уровне базальную и гистамин, гастрин, карбахол и форсхолин стимулированную секрецию соляной кислоты. IL-1? уменьшал и гистамин стимулированную секрецию пепсиногена[91]. Значимое снижение секреции соляной кислоты в желудке обнаружено также при введении крысам человеческого рекомбинантного  IL-1? вразличные зоны гипоталамуса (медиальную преоптическую, паравентрикулярные ядра)  [69].Данные об антисекреторном эффекте IL-1? можно встретить и в ряде других работ [26, 52]. Практически во всех исследованиях антисекреторный эффект данного цитокина блокировался индометацином. Можно предположить, что действие IL-1? какое то время предотвращает повреждения слизистой оболочки, которые обусловлены повышенной кислотопродукцией. Кроме того,  IL-1? участвует в процессах цитопротекции и репарации  гастродуоденальной слизистой оболочки, что является чрезвычайно важной функцией, так как качество восстановления слизистой оболочки может определять возможность дальнейшего рецидива заболевания  [78].Вместе с другими цитокинами — через активацию фагоцитов — IL-1? приводит к очищению язвы отнекротических масс и началу восстановительных процессов с образованием рубца. Выявлено повышение экспрессии IL-1? в слизистой оболочке желудка по мере заживления экспериментальных язв[77]. Рассматриваемый цитокин индуцирует секрецию простагландина Е2 (PGE2) макрофагами. Этот простагландин обладает цитопротективным эффектом, снижает кислотопродукцию, стимулирует образование защитной слизи, бикарбонатов, улучшает кровоток и стимулирует пролиферацию эпителия слизистой оболочки желудка и тормозитизлишнюю выработку IL-1? [12]. Однако данные о корреляции продукции IL-1? с содержанием PGE2в слизистой оболочке различаются.

По результатам экспериментов на крысах с этаноловыми язвами [67], IL-1? на 111 % повышал синтез PGE2 клетками слизистой желудка и предотвращал формирование НПВ Собусловленных эрозий, а также самусиливал цитопротекцию, влияя, по мнению авторов, на клетки, вовлеченные в процессы поддержания целостности слизистой оболочки желудка.Считают, что так как продукция воспалительных цитокинов стимулируется ульцерогенными факторами Нр, то повышенное содержание  IL-1? и TNF? в месте постъязвенного рубца сопровождается снижением PGE2 и может быть причиной рецидива язвы [23].Кроме этого,  IL-1? регулирует рост и дифференцировку фибробластов, функциональная активность которых определяет структурную характеристику постъязвенного рубца  (ориентировку и плотность расположения коллагеновых фибрилл). При торпидном течении заболевания отмечается ультраструктурные изменения фибробластов, приводящие к нарушению синтеза коллагена, необходимого для завершения репарации [10]. Образование коллагена также регулируется IL-1? (низкими дозами стимулируется, большими подавляется) и простагландинами. Вместе с простагландинами и ростовыми факторами  IL-1? стимулирует рост  грануляционной ткани и ангиогенез  [48]. Снижение содержания данного цитокина в крови, сопровождающееся снижением PGE2, у больных ЯБ желудка во время обострения расценивают как неблагоприятный прогностический признак торпидного течения заболевания, фактор риска длительно не рубцующейся язвы [12].Данные о роли  IL-1R a в патогенезе заболеваний  гастродуоденальной зоны немногочисленны[67]. Учитывая вышеизложенное, можно предположить, что  IL-1Ra, модулирующий воспалительный процесс через блокирование негативных эффектов провоспалительного цитокина IL-1, играет важную роль в регуляции кислото-продукции и поддержании целостности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Липополисахарид клеточной стенки Нр  [62] иуреаза Нр  [40, 76] стимулируют также продукцию другого провоспалительного цитокина —фактора некроза опухоли ?  (TNF?), синтезируемого активированными фагоцитами, лимфоцитами, естественными киллерами  (NKклетками),эпителием. Различные цитокины, включая  IL-1, IL-3,  гранулоцитарно макрофагальный колоние стимулирующий фактор, интерферон  ?, также могут стимулировать транскрипцию  гена TNF. При Нр колонизации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки TNF?  (вместе сIL-1?) оказывается вовлеченным в развитие ее воспалительных изменений и повреждение эпителия прямо и косвенно через индуцирование экспрессии хемокина IL-8 эпителиальными клетками  [48], причем на экспрессию  IL-8 эпителиальными клетками влияет как секретируемый эпителием, так и продуцируемый моноцитами крови TNF?  [59]. Кроме того, TNF?  (вместе с  IFN?)стимулирует экспрессию молекул класса II основного комплекса гистосовместимости на поверхности эпителиоцитов  [74], которые в дальнейшем, при распознавании их CD4+ T клетками, способствуют разрушению эпителия. У Нр инфицированных лиц обнаруживается достоверное повышение продукции TNF? клетками гастродуоденальной слизистой наряду с другими провоспалительными цитокинами  [9, 36, 37, 60]. Более того,TNF? синтезирующие клетки обнаруживают только у Нр инфицированных лиц  [51]. У зараженных мышей и крыс повышение концентрации TNF? выявлялось и в крови  [32]. У пациентов с хроническим активным  гастритом  [87], наоборот, описывают снижение продукции TNF? моноцитами периферической крови по сравнению с таковой у Нр негативных лиц, хотя продукция этого цитокина желудочным эпителием у инфицированных лиц при этом повышена. Такая диссоциация, по мнению авторов, отражает интенсивную инфильтрацию слизистой оболочки активированными Т лимфоцитами и макрофагами. Отмечена тесная корреляции между повышением уровней секреции TNF? и IL-6, являющегося маркером ситемной активации провоспалительных цитокинов и обладающего одновременно противовоспалительной активностью [61, 82].Роль TNF? в процессах язвообразования остается невыясненной. Некоторые авторы  [23] придают этому цитокину важное значение, полагая, что повышение его продукции слизистой оболочкой в месте рубца стимулируется ульцерогенными факторами, ухудшает качество заживления и может служить прогностически неблагоприятным признаком высокого риска развития рецидива заболевания. Подтверждает это предположение то, что больший уровень TNF? в слизистой оболочке антрального отдела желудка отмечался при наличии ульцерогенного СagA(+) штамма бактерий  [82]. Однако корреляции между содержанием в крови TNF? и наличием антител к CagАне находят  [87]. Также отсутствовало статистически достоверное различие между уровнем секреции TNF? клетками слизистой антрального отдела желудка у Нр позитивных пациентов с дуоденальной язвой и без нее [51, 60].В последнее время появляются данные, указывающие на участие TNF?, продуцируемого как часть местного ответа на бактериальную инфекцию, в активировании процессов апоптоза клеток гастродуоденальной слизистой оболочки  [47]. Известно, что TNF? обладает стимулирующим влиянием на экспрессию молекул класса II основного комплекса  гистосовместимости  (HLADR) на эпителии. Эти молекулы не только инициируют включение местного специфического иммунного ответа, но их связывание с Нр приводит и к увеличению апоптоза  [35]. Одним из стимулирующих апоптоз факторов является уреаза Нр. Особенно очевидная корреляция между активностью уреазы Нр и уровнем апоптоза в антральном отделе желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки выявляется в фазу рецидива  [49]. Образующийся в результате действия уреазы аммоний ускоряет TNF? индуцированный апоптоз эпителия слизистой оболочки желудка [43].

В трактовке результатов исследований влияния TNF? на кислотопродукцию, как и в случае сего синергистом  IL-1?, имеются разногласия. По мнению  [81], TNF? стимулирует секрецию  гастрина через рецепторы, расположенные на антральных G клетках. Это предположение косвенно подтверждается данными о нарушении выработки соматостатина D клетками желудочной слизистой оболочки под влиянием повышенного синтеза TNF?  [64]. Возможно, именно ингибирующим эффектом данного цитокина можно объяснить снижение активности D клеток и содержания соматостатина, выявляемые у Нр инфицированных лиц, нормализующиеся после успешной эрадикации  [85]. Однако в литературе также встречаются данные о дозозависимом ингибирующем эффекте TNF? на базальную и стимулированную кислотопродукцию, осуществляемом на пострецепторном уровне  [25].Так же, как и IL-1?, TNF? участвует в регенераторных процессах. Подтверждена его  (в совокупности с ростовыми факторами) митогенная активность по отношению к клеткам слизистой оболочки желудка человека  in vitro  [47]. TNF? стимулирует образование и рост  грануляционной ткани и ее компонентов, участвует в процесса хангиогенеза [48], определяет качество восстановления архитектуры слизистой оболочки, контролирует взаимодействие эпителия и окружающихего клеток. Внутриклеточное выживание Нр коррелирует с ЯБ [66]. Продуцируемые Нр ферменты (уреаза, каталаза, супероксиддисмутаза), нейтрализуя бактерицидные молекулы, помогают микробу избежать разрушения в фагоцитах [75]. Если фагоциты не справляются с очищением очага инфекции от бактерий, в процесс вовлекаются механизмы иммунного ответа. Интенсивность инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки лимфоцитами коррелирует со степенью колонизации Нр. Как известно, активация Т  клеток и их эффекторной функции зависит от взаимодействия их рецептора СD28 с костимулирующими молекулами В7.1 (СD80) или В7.2 (СD86) на поверхности антигенпрезентирующих клеток [37]. На желудочных эпителиоцитах, полученных от Нр инфицированных лиц, отмечается повышение экспрессии молекул В7  [86]. Важную роль во включении механизмов специфического иммунного ответа играет и  IL-1?, активирующий Т лимфоциты. Под действием двойного сигнала (от антигенсвязывающего рецептора и от рецептора, связавшегоIL-1?) в Т лимфоцитах активируются гены IL-2 и гены рецепторов, специфичных для IL-2 [18]. Это стимулирует клональную пролиферацию специфичных к антигену Т клеток.

Таким образом, миграция и пролиферация лимфоцитов в собственной пластинке обусловлены рекрутированием лимфоцитов под влиянием Нр и цитокинов, продуцируемых антиген презентирующими клетками при воспалении  [9]. По мере хронизации процесса нейтрофильная инфильтрация слизистой оболочки сменяется мононуклеарно-лимфоцитарной. Увеличивается количество CD4+ Т лимфоцитовв крови и слизистой оболочке  гастродуоденальной зоны  [1, 24, 31]. Однако элиминации Нр при этом не происходит. Хотя в случае неинвазивных инфекций (проникновение Нр в собственную пластинку слизистой наблюдается лишь в случае сильного угнетения общего иммунитета) обычно доминирует Тh2 ответ,в патогенез Hp ассоциированных кислотозависимых заболеваний вовлечены преимущественно Тh1 лимфоциты [1, 31, 37, 68]. Сам Нр индуцирует Тh1 фенотип через стимуляцию IL-12, способствующего дифференцированию Th клеток в этом направлении  [39]. Так, у макак резусов уже через 1 нед. после инфицирования Hp в слизистой оболочке желудка увеличивается количество CD4+Т лимфоцитов, среди которых превалируют клетки, синтезирующие провоспалительные цитокиныи цитокины Тh1 типа при отсутствии синтеза цитокинов Тh2 типа [54]. Это позволило авторам сделать вывод о том, что хроническая Нр инфекция ассоциирована с преобладанием иммунного ответа Тh1 типа. Продуцируемые при этом типе ответа IL-2, IFN? вместе с TNF? и MIP1? активируют макрофаги и нейтрофилы, которые, освобождая свободные радикалы кислорода, повреждают целостность слизистой оболочки. Тh1 цитокины присутствуют в  гастробиоптатах больных хроническим гастритом, ассоциированным с Нр [1]. Свежее изолированные Т клетки из биоптатов продуцируют также преимущественно Тh1 цитокиныпри отсутствии или низком количестве Тh2 цитокинов [24]. Косвенным свидетельством активности Th1 клеток можно считать и увеличение количества IFN? секретирующих клеток [73] при гастрите и повышение продукции IFN? у Нр инфицированных животных и людей по сравнению с неинфицированными [32]. Активность Тh1 ответа зависит от штамма Нр [41]. Большинство авторов пришло к выводу, что индуцированный Нр Тh1 тип ответа усугубляет повреждение гастродуоденальной слизистой оболочки и может участвовать в язвообразовании. С учетом преобладания Th1 ответа при Нр ассоциированной патологии можно предположить значимую роль Th1 цитокинов (в частности IL-2)в формировании патологических процессов в слизистой оболочке.  IL-2 относят к основным Т клеточным ростовым факторам, определяющим пролиферацию и дифференцировку Т лимфоцитов, их субпопуляций. IL-2 синтезируется хелперными лимфоцитами (CD4+) — Th0 и Th1. Его продукцию стимулирует IL-1?. IL-2 и сам регулирует свой синтез аутокринно через повышение экспрессии рецепторов IL- на Т и В клетках. К сожалению, в литературе данные об особенностях продукции  IL-2 клетками  гастродуоденальной зоны у Нр инфицированных лиц и пациентов с ЯБ немногочисленны. По данным [56], бактериальные продукты Нр (в том числе уреаза) оказывают ингибирующее влияние на продукцию IL-2 моноцитами крови, индуцируют снижение митоген стимулированной пролиферации лимфоцитов крови. Вместе с тем, имеются данные, что уреаза Нр индуцирует экспрессию поверхностных рецепторов IL-2 моноцитами крови  [40]. При Нр инфицировании достоверно увеличивается также продукция растворимых рецепторов IL-2 клетками слизистой оболочки желудка, коррелируя со степенью выраженности воспаления, причем у больных ЯБ по сравнению с неязвенниками это повышение более выражено [1]. Достоверных различий между CagA положительными и CagA негативными штаммами в способности активировать экспрессию рецепторов IL-2 не обнаружено. По мере перехода Нр инфекции в хроническую фазу, то есть в состояние, наиболее часто наблюдаемое в клинике, меняется профиль Т клеточного ответа, что, возможно, предопределяет персистирование инфекции. При хронизации Нр инфекции у человека в составе Т клеточного инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки начинают преобладать Т хелперы 2-го типа  (Th2), секретирующие  IL-4 и  IL-6. Эти цитокины оказывают не только тормозящее влияние на пролиферацию лимфоцитов в собственной пластинке и в крови, но и обусловливают переход антиген специфических В лимфоцитов в IgG продуцирующие плазматические клетки. Однако известно, что  IgG не выделяется в просвет желудка и не способен обеспечить защиту поверхности слизистой оболочки от воздействия инфекта. Одним из критериев, с помощью которых можно оценить активность Тh2 ответа, является уровень продукции  IL-4. Этот плейотропный цитокин индуцирует дифференцировку Тh клеток по Тh2 типу. Тh2 клетки секретируют свой собственный IL-4 и также интерлейкины 5, 6, 7, 10, что приводит к ингибированию дифференцировки Тh1 клеток, супрессии Тh1 ответа, активации через  соответствующие  рецепторы  деления В лимфоцитов, их созревания в плазматические клетки и началу синтеза специфических для данных антигенов антител  [18]. IL-4 также оказывает ингибирующее действие на экспрессию и освобождение провоспалительных цитокинов, включая  IL-1, TNF?,  IL-, макрофагальный воспалительный белок MIP1?, подавляет цитотоксическую активность макрофагов. Он стимулирует синтез противовоспалительного цитокина IL-1Ra[61]. Кроме того, IL-4 (вместе с IFN?) потенцирует экспрессию секреторного компонента иммуноглобулина А и связь IgA с эпителиальными клетками  [65] и является митогеном для эндотелия сосудов, в первую очередь капилляров [61].В работах, посвященных изучению особенностей продукции  IL-4 при колонизации слизистой оболочки желудка Нр, выявлена способность свеже изолированных Т клеток к продукции небольших количеств этого цитокина  [24], однако отличия между количеством  IL-4 секретирующих Т клеток в антральном отделе желудка у пациентов с Нр ассоциированным  гастритом и у здоровых лиц отсутствуют. Не было обнаружено достоверных отличий и при оценке продукции IL-4 клетками желудочной слизистой у больных ЯБ, Нр положительных и неинфицированныхлюдей [51].

Таким образом, у больных ЯБ следует изучать как местный, так и системный цитокиновый профили, отражающие происходящие при ульцерогенезе иммунологические сдвиги в местных и общих защитных механизмах. Это нужно для понимания патогенеза Нр ассоциированной патологии, создания критериев прогнозирования возможных вариантов течения патологии и определения контингента больных, которым необходимо включение в схему традиционного лечения иммуномодулирующих препаратов с целью улучшения репарации и элиминации Нр инфекции.

ЛИТЕРАТУРА1. Андерсен Л., Норгард А., Беннедсен М. Клеточный иммунный ответ на инфекцию Н. pylori // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии // В сб.научн. трудов / Под ред. В.Т. Ивашкина, Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной. — М.: ТриадаХ, 1999. — С. 46–53.

2. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. — М.: Триада, 1998. — 483 с.

3. Бажанов В.Л. Дифференцированный подход к лечению больных с длительно незаживающими язвами желудка: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М,1992. — 24 с.

4. Васильева  Г.И., Иванова И.А.,  Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно и нейтрофилокинами // Иммунология. — 2000. — № 5. — С. 11–16.

5. Гурин Н.Н., Логунов К.В. Выбор метода лечения язв желудка. — СПб.: ИКФ«Фолиант», 2001. — 176 с.

6. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. — СПб.: Гиппократ,1998. — 156  с.

7. Кетлинский С.А., Симбирцев С.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. — СПб.: Гиппократ, 1992. — 256 с.

8. Комаров Ф.И., Серебрянская М.В. Клиникоиммунологические аспекты различных вариантов течения язвенной болезни // Тер. арх. — 1990. — № 2—С. 38–43.

9. Кононов А.В. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии // В сб.научн. трудов / Под ред. В.Т. Ивашкина, Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной. — М.: ТриадаХ, 1999. — С. 46–53.

10. Логинов А.С., Потапова В.Б., Соколова Г.Н., Ульянова В.В. Ультраструктурные особенности фибробластов слизистой оболочки желудка при длительно нерубцующейся язве  // Росс. ж.  гастроэнтерол.,  гепатол., колопроктол. —1996. — Т. 6, № 4. — С. 33.

11. Малов Ю.С., Дударенко С.В., Оникиенко С.Б. Язвенная болезнь. — СПб., 1994.— 206 с.

12. Микрюкова В.Я. Состояние местного иммунитета при язвенной болезни желудка: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — Томск, 1994 — 25 с.

13. Микрюкова В.Я., Белобородова Э.И. Содержание простагландина Е в слизистой оболочке желудка и синтез интерлейкина 1 при различных вариантахтечения язвенной болезни желудка // Клин. мед. — 1996. — Т. 74, № 4. —С. 23–26.

14. Мягкова Л.П., Склянская О.А., Лапина Т.Л. и др. Характер репарации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной болезни// Клин. мед. — 1997. — Т. 75, № 5. — С. 21–25.

15. Неверова М.В. Факторы общей и местной иммунной защиты у больных язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: Автореф. дис. дра мед. наук. — М., 1993. — 45 c.

16. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на инфекцию Helicobacter pylori // Клин. мед. — 2000.— Т. 78, № 11. — С. 9–13.

17. Селюк М.Н. Состояние общего и местного иммунитета у больных язвенной болезнью и возможности медикаментозной коррекции: Автореф. дис. …канд. мед. наук. — Киев., 1992. — 25 с.

18. Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфекционной защите организма // Соросовский образовательный журнал. — 1996.— № 7. — С.

19–25.19. Хаитов Р.М., Земсков А.М., Земсков В.М. Диснуклеотидоз и иммунологические расстройства // Иммунология. — 1996. — № 3. — С. 7–9.

20. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организм аот инфекции // Иммунология. — 2000. — № 1. — С. 61–64.

21. Циммерман Я.С., Михалева Е.Н. Язвенная болезнь и иммунная система организма // Клин. мед. — 2000. — Т. 78, № 7. — С.15–21.

22. Ando T., Kusugami K., Ohsuga M. et al. Interleukin8 activity correlates withhistological severity in Helicobacter pyloriassociated antral gastritis // Am.J. Gastroenterol. — 1996. — Vol. 91, № 6. — P. 1150–1156.

23. Arakawa T., Watanabe T., Fukuda T. et al. Ulcer  recurrence: cytokines and  inflammatory responsedependent process // Dig. Dis. Sci. — 1998. — Vol. 43(Suppl. 9). — P. 61S–66S.

24. Bamford K.B., Fan X. ,Crowe S.E. et al. Lymphocytes in the human gastric mucosa during Helicobacter pylori have a T helper cell 1 phenotype // Gastroenterology. — 1998. — Vol. 114. — P. 482–492.

25. Beales I. L., Calam J. Interleukin 1? and tumour necrosis factor ? inhibit acidsecretion  in  cultured  rabbit parietal  cells by multiple pathways  // Gut. —1998. — Vol. 42. — P. 227–234.

26. Beales I.L.P. Letter: Effects of proinflammatory cytokines on acid secretion //Dig. Dis. Sci. — 2000. — Vol. 45, № 2. — P. 289.

27. Chavez E., Sarmiento F., Lopez M. et al. Interleukin8 levels in gastric biopsiesof  chIL-dren  colonized by Helicobacter pylori  // Rev. Med. ChIL-. — 1998. —Vol. 126, № 2. — P. 139–143.

28. Covacci A., Telford J.L., Del Giudice G. et al. Helicobacter pylori virulence andgenetic geography // Science. — 1999. — Vol. 284. — P. 1328–1333.

29. Сrabtree  J.E., Perry S., Moran A. et al. NeutrophIL-  IL-8  secretion  induced byHelicobacter pylori // Am. J. Gastroenterol. — 1994. — Vol. 89. — P. 137.

30. Crabtree J.E., Wyatt J.I., Trejdosiewicz L.K. et al. Interleukin8 expression  inHelicobacter pylori infected, normal and neoplastic gastroduodenal mucosa //J. Clin. Pathol. — 1994. — Vol. 47, № 1. — Р. 61–66.

31. D’Elios M.M., Manghetti M., Almerigogna F. et al. Different cytokine profIL-e andantigenspecificity repertoire in Helicobacter pylorispecific T cell clones fromthe antrum of chronic gastritis patients with or without peptic ulcer // Eur.J. Immunol. — 1997. — Vol. 27, № 7. — P. 1751–1755.

32. Dey A., Yokota K., Kobayashi K. et al. Antibody and cytokine responses in Helicobacter pyloriinfected various mouse strains // Acta Med. Okayama. — 1998.— Vol. 52, № 1. — P. 41–48.

33. Dinarello C.A. Interleukin1 and interleukin1 antagonism // Blood. — 1991.— Vol. 77, № 8. — P. 1627–1652.

34. Evans D.J., Evans D.G., Takemura T. et al. Identification of Helicobacter pylorineutrophIL- activating protein: ?  ringforming protein of Helicobacter pyloriwhich promotes neutrophIL- adhesion  to endothelial cell // Am. J. Gastroenterol. — 1994. — Vol. 89. — P. 1338.

35. Fan X.J., Crowe S.E., Behar S. et al. The effect of class II major histocompatibIL-ity complex expression on adherence of Helicobacter pylori and  inductionof apoptosis in gastric epithelial cells: A mechanism for Thelper cell type 1mediated damage // J. Exp. Med. — 1998. — Vol. 187. — P. 1–11.

36. Genta R.M. The immunobiology of Helicobacter pylori gastritis // Semin. Gastrointest. Dis. — 1997. — Vol. 8 — P. 2–11.

37. Go M.F., Crowe S.E. Virulence and pathogenicity of Helicobacter pylori // Gastroenterology Clinics. — 2000. — Vol. 29, № 3. — Р. 123–130.

38. Graham D.Y., Rakel R.E., Fendrick A.M. et al. Practical advice on eradicating Helicobacter pylori  infection  // Postgrad. Medicine. — 1999. — Vol. 105, № 3.— P. 567–572.

39. Haberle H.A., Kubin M., Bamford K.B. et al. Differential  stimulation of  IL-12and  IL-10 by  live and  kIL-led Helicobacter pylori  in  vitro and association ofIL-12 production with gammainterferon producing T cells  in human gastricmucosa // Infect. Immun. — 1997. — Vol. 65. — P. 4229–4235.

40. Harris P.R., Mobley H.L., PerezPerez G.I. et al. Helicobacter pylori urease is apotent stimulus of mononuclear phagocyte activation and inflammatory cytokine production // Gastroenterology. — 1996. — Vol. 111. — P. 419–425.

41. Hawker F.H. Helicobacter pylori and critical IL-lness: A passive bystander or causeof disease // Critical Care Med. — 1999. — Vol. 27, № 27. — P. 1385–1386.

42. Houghton J.M., MaceraBloch L.S., Harrison L. et al. Tumor necrosis factor alpha and interleukin 1? upregulate gastric mucosal Fas antigen expression inHelicobacter pylori infection // Infect. Immun. — 2000. — Vol. 68, № 3. —P. 1189–1195.

43. Igarashi M., Kitada Y., Yoshiyama H. et al. Ammonia as an Accelerator of Tumor Necrosis Factor AlphaInduced Apoptosis of Gastric Epithelial Cells  in Helicobacterpylori Infection // Infect. Immun. — 2001. — Vol. 69, № 2. — P. 816–821.

44. Isenberg  J.I., Soll A.H. Epidemiology,  clinical manifestations, and diagnosisof peptic ulcer. —  In: CecIL-  textbook of medicine.  / Ed. by  J.C. Bennett,  F.Plum. — PhIL-adelphia: Saunders, 1996. — P. 664–666.

45. Ishikawa T., Nagata S., Ago Y. et al. The central inhibitory effect of interleukin1 on gastric acid  secretion  // Neurosci.  Lett. — 1990. — Vol. 30, № 1.— P. 114–117.

46. Kikuchi T., Kato K., Ohara S. et al. The expression of chemokines and the dynamics of inflammatory cell infIL-tration before and after Н. pylori eradication //Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi. — 1999. — Vol. 96, № 8. — P. 933–940.

47. Kim J.M., Kim J.S., Jung H.C. et al. Apoptosis of human gastric epithelial cellsvia caspase3 activation  in  response  to Helicobacter pylori  infection: possibleinvolvement of neutrophIL-s  through  tumour necrosis  factor? and  soluble  Fasligands // Scand. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 35, № 1. — P. 40–48.

48. Kobayashi K., Kashima K., Higuchi K., Arakawa T. The mechanisms of gastrointestinal mucosal injury and repair // Nippon Rinsho. Japan. J. Clin. Med.— 1998. — Vol. 56, № 9. — P. 2215–2222.

49. Kohda K., Tanaka K., Aiba Y. et al. Role of apoptosis  induced by Helicobacterpylori  infection  in  the development of duodenal ulcer  // Gut. — 1999. —Vol. 44. — P. 456–462.

50. Kusugami K., Ando T., Ohsuga M. et al. Mucosal chemokine activity in Helicobacter pylori infection // J. Clin. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 25 (Suppl. 1).— P. 203–210.

51. Lindholm C., QuidingJ?rbrink M., L?nroth H. et al. Local Cytokine Responsein Helicobacter pyloriInfected Subjects // Infect. Immun. — 1998. — Vol. 66,№ 12. — P. 5964–5971.

52. Mahr S., Neumayer N., Gerhard M. et al. IL-1?induced apoptosis in rat gastricenterochromaffinlike cells is mediated by iNOS, NF?B and Bax protein // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 118, № 3. — P. 515–524.

53. Mai U.E.H., PerezPerez G.I., Allen J.B. et al. Soluble surface proteins from Helicobacter pylori activate monocytes/macrophages by lipopolysaccharideindependent mechanisms // J. Clin. Invest. — 1991. — Vol. 87. — P. 894–900.

54. MattapallIL- J.J., Dandekar S., Canfield D.R., Solnick J.V. A predominant Th1typeof  immune  response  is  induced early during acute Helicobacter pylori  infection  in  rhesus macaques // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 118, № 2. —P. 307–315.

55. Messa C., DIL-eo A., Greco B. et al. Successful eradicating treatment of Helicobacter pylori  in patients with  chronic gastritis: gastric  levels of  cytokines,epidermal growth factor and polyamines before and after therapy // Immunopharmacol. Immunotoxicol. — 1996. — Vol. 18 — P. 1–13.

56. Meyer F., WIL-son K.T., James S.P. Modulation of  innate cytokine responses byproducts of Helicobacter pylori // Infect. Immun. — 2000. — Vol. 68, № 11.— P. 6265–6272.

57. Mohammadi M., Czinn S., Redline R., Nedrud J. Helicobacterspecific cellmediated immune responses display a predominant Th1 phenotype and promotea delayedtype hypersensitivity response in the stomachs of mice // J. Immunol. — 1996. — Vol. 156, № 12. — P. 4729–4738.

58. Muller M.J., Hunt R.N. cytokines  in peptic ulcer disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1993. — Vol. 5 (Suppl. 3). — P. 69–73.

59. NIL-ius M., Schuppert U., Sierla K., Malfertheiner P. IL-8 release by Helicobacterpylori is potentiated by monocytes in vitro (Abstacts.) // DDW. — 1996.

60. Noach L.A., Bosma N.B., Jansen J. et al. Mucosal tumor necrosis factoralpha,interleukin1 beta, and interleukin8 production in patients with Helicobacterpylori  infection  //  Scand.  J. Gastroenterol. — 1994. — Vol. 29, № 5. —P. 425–429.

61. Opal S.M., DePalo V.A. Antiinflammatory  cytokines  // Chest. — 2000. —Vol. 117, № 4. — P. 1162–1172.

62. Pece S., Giuliani G., Di Leo A. et al. Role of lipopolysaccharide and related cytokines  in Helicobacter pylori  infection // Recenti Progressi  in Medicina. —1997. — Vol. 88, № 5. — P. 237–241.

63. Peek R.M., MIL-ler G.G., Tham K.T. et al. Heightened inflammatory response andcytokine expression  in vitro  to cagA Helicobacter pylori strains // Lab.  Invest. — 1995 — Vol. 73, № 6. — P. 760–770.

64. Peura D.A. Ulcerogenesis: integrating the roles of Helicobacter pylori and acidsecretion in duodenal ulcer // Am. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 92, № 4.— P. 8–16.

65. PhIL-lips J.O., Everson M.P., Moldoveanu Z. et al. Synergistic effect of IL-4 andIFNgamma on the expression of polymeric Ig receptor (secretory component)and  IgA binding by human epithelial cells // Recenti Progressi  in Medicina.— 1997. — Vol. 145. — P. 1740.

66. Rautelin H.,  vonBonsdorff C.H. Ultrastructural  study of  two patterns  in  theinteraction of Helicobacter pylori with neutrophIL-s // J. Clin. Pathol. — 1994.— Vol. 47. — P. 667–669.

67. Robert A., Olafsson A.S., Lancaster C., Zhang W.R. Interleukin1 is cytoprotective, antisecretory, stimulates PGE2 synthesis by the stomach, and retards gastric emptying // Life Sci. — 1991. — Vol. 48, № 2. — P. 123–134.

68. Romagnani S. Th1/Th2 cells // Inflamm. Bowel Dis. — 1999. — Vol. 5, № 4.— P. 285–294.

69. Saperas E., Yang H., Tache Y. Interleukin1 beta acts at hypothalamic sites toinhibit gastric acid secretion in rats // Am. J. Physiol. — 1992. — Vol. 263.— P. 414–418.

70. Serrano M.T., Lanas A.I., Lorente S., Sainz R. Cytokine effects on pepsinogensecretion from human peptic cells // Gut. — 1997. — Vol. 40. — P. 42–48.

71. Sharma S.A., Tummuru M.K., Blaser M.J., Kerr L.D. Activation of IL-8 gene expression by Helicobacter pylori is regulated by transcription nuclear factor ingastric epithelial cells // J. Immunol. — 1998. — Vol. 160. — P. 2401–2407.

72. Slifka M.K., Whitton  J.L. Clinical  implications of dysregulated  cytokine production // J. Mol. Med. — 2000. — Vol. 78, № 2. — P. 74–80.

73. Smythies L.E., Waites K.B., Lindsey J.R. et al. Helicobacter pyloriinduced mucosal  inflammation  is Th1 mediated and exacerbated  in  IL-4, but not  IFN?,genedeficient mice // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165. — P. 1022–1029.

74. Solid L. M., Kvale D., Brandtzaeg P. et al. Interferon gamma enhances expression of  secretory  component,  the epithelial  receptor  for polymeric  immunoglobulins // J. Immunol. — 1987. — Vol. 138. — P. 4303–4306.

75. Spigelhalder C., Gerstenecker B., Kersten A. et al. Purification of Helicobacterpylori superoxid dismutase and cloning and sequencing of the gene // Infect.Immun. — 1993. — Vol. 61. — P. 5315–5325.

76. Tanahashi T., Kita M., Kodama T. et al. Cytokine expression and production bypurified Helicobacter pylori urease in human gastric epithelial cells // Infect.Immun. — 2000. — Vol. 68, № 2. — P. 664–671.

77. Wahlstrom K.J., Knudsen K., Lee J.J. et al. Sequential changes in IL-1? and TNF? expression during healing  in experimental gastric ulcers // Gastroenterology. — 1995. — Vol. 108. — P. A251.

78. Wallace J.L., Keenan C.M., Mugridge K.G., Parente L. Reduction of the severityof experimental gastric and duodenal ulceration by  interleukin1? // Eur. J.Pharmacol. — 1990. — Vol. 186. — P. 279–284.

79. Warburton V.J., Everett S., Mapstone N.P. et al. Clinical and histological associations of cagA and vacA genotypes in Helicobacter pylori gastritis // J. Clin.Pathol. — 1998. — Vol. 51. — P. 55–61.

80. Watanabe T., Arakawa T., Fukuda T. et al. Role of neutrophIL-s in a rat model ofgastric ulcer recurrence caused by interleukin1 beta // Am. J. Pathol. 1997.— Vol. 150. — P. 971–979.

81. Weigert N., Schaffer K., Schusdziarra V. et al. Gastrin  secretion  from primarycultures of rabbit antral G cells: stimulation by inflammatory cytokines // Gastroenterology. — 1998. — Vol. 110. — P. 147–154.

82. Yamaoka J., Kita M. Induction of various cytokines and development of severemucosal  inflammation by  cag A gene positive Helicobacter pylori  strains  //Gut. — 1997. — Vol. 41. — P. 442–451.

83. Yamaoka Y., Kodama T., Kita M. et al. Relation between clinical presentation,Helicobacter pylori density,  interleukin 1? and 8 production, and  cagA  status // Gut. — 1999. — Vol. 45. — P. 804–811.

84. Yamaoka Y., Kodama T., Kita M. et al. Relationship of vacA genotypes of Helicobacter pylori to cagA status, cytotoxin production, and clinical outcome //Helicobacter. — 1998. — Vol. 3. — P. 241–253.

85. Yamashita K., Kaneko H. Inhibitory effect of somatostatin on Helicobacter pylori proliferation  in  vitro  // Gastroenterology. — 1998. — Vol. 115. —P. 1123–1130.

86. Ye G., Barrera C., Fan X. et al. Expression of B71 and B72 costimulatory molecules by human gastric epithelial cells // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 99,№ 7. — P. 1628–1636.

87. YIL-maz M., Aydin A., Ungan M. et al. The relationship between cagA positivityand serum gastrin and TNF?  levels  in patients with chronic active gastritisand  duodenal  ulcer  associated  with  Helicobacter  pylori  //

88. Yoshinaga M., Ohtani A.,  Tsuruta S. et al. Effect of acidsuppressive  therapyon Helicobacter pylori production of  interleukin8  in gastric mucosa // Can.J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 14, № 4. — P. 277–282.



загрузка...