загрузка...
 
А.А. Ярилин ГНЦ — Институт иммунологии Минздрава России, Москва Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов
Повернутись до змісту

А.А. Ярилин ГНЦ — Институт иммунологии Минздрава России, Москва Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов

Клетки тимуса всех типов способны вырабатывать цитокины — спонтанно или после стимуляции. Основными продуцентами цитокинов служат тимусные эпителиальные клетки (ТЭК) и тимоциты. Субкапсулярные и медуллярные  ТЭК являются более активными продуцентами цитокинов, чем кортикальные. Спектр цитокинов, вырабатываемых ТЭК, близок спектру продуктов моноцитов и макрофагов. Цитокины секретируют и другие нелимфоидные клетки тимуса — фибробласты, дендритные, миоидные клетки, макрофаги. Способность тимоцитов продуцировать цитокины последовательно  снижается при их  созревании от  стадии CD44CD4, CD8, CD3,  клеток,предшественников до  стадии незрелых кортикальных  CD3loCD4CD8 клеток, причем на последней  стадии способность клеток продуцировать цитокины и экспрессировать рецепторы полностью утрачивается. После  завершения процесса  селекции  способность вырабатывать цитокины и отвечать на них вновь восстанавливается. Природа стимулов, индуцирующих выработку цитокинов в тимусе, изучена недостаточно. В модельных опытах in vitro тимоциты вырабатывают цитокины в ответ на связывание TCR,CD3 или активацию в обход рецептора. Важную роль в индукции или модуляции выработки цитокинов в тимусе играют межклеточные контакты, в частности контактные взаимодействия тимоцитов и ТЭК. Регуляция выработки цитокинов осуществляется пептидными гормонами и самими цитокинами, что позволяет констатировать существование в тимусе «малой цитокиновой  сети». Экспрессия цитокиновых рецепторов изучена  главным образом для  тимоцитов. Установлено соответствие этой экспрессии потребностям в действии соответствующего рецептора. Так, рецептор для IL-,7 экспрессируется на стадиях двойных отрицательных и одинарно положительных  тимоцитов, являющихся основными «потребителями»  этого цитокина. Экспрессия рецепторов для хемокинов в соотношении с локализацией клеток,продуцентов цитокинов определяет направленность миграции, которую предстоит совершить этим клеткам. Ключевые слова: тимусные эпителиальные клетки, тимоциты, TCR, пептидные гормоны, цитокины, хемокины, рецепторы цитокинов. Тимус имеет необычную «тройную»  гистологическую структуру, которая включает соединительнотканную строму, эпителиальную паренхиму и подвижный лимфоидный компонент. Эти составляющие, особенно две последние, находятся в непрерывном взаимодействии. Цитокинам по самой их природе подходит роль координаторов межклеточных и межтканевых взаимодействий, которую они и играют в тимусе. Непрерывная миграция лимфоидных клеток из кроветворных органов в тимус, внутри него и из тимуса в периферический отдел иммунной системы нуждается в направляющих влияниях, которые осуществляют хемотактические цитокины, хемокины. Наконец, цитокины играют существенную роль в развитии Т клеток, обеспечение которого составляет главную функцию тимуса. Однако тимус является «закрытым» органом: не только миграция в него клеток из кровотока строго регламентирована системой рецепторов и акцепторов, но и поступление макромолекул, даже таких относительно небольших, как цитокины, весьма ограничено. Все это диктует необходимость существования в тимусе собственного «цитокинового хозяйства», адаптированного для обеспечения внутренних потребностей органа, и, по видимому, не рассчитанного на «экспорт». В данном обзоре представлены сведения о выработке цитокинов клетками тимуса различного

Таблица  1 Клетки,продуценты цитокинов в тимусе

 

гистогенеза, а также об экспрессии клетками тимуса рецепторов для цитокинов. Источники цитокинов в тимусе и условия их секреции Выработка цитокинов различными клетками тимуса В цитокиновый пул тимуса вносят вклад все его структурные элементы. Данные о выработке цитокинов различными клетками тимуса суммированы в табл. 1. Стромальные клетки мезенхимального происхождения. Менее всего конкретных сведений о вкладе во внутритимусный цитокиновый пул элементов соединительнотканной стромы. Apriori представляется наиболее вероятным, что в этом отношении соединительнотканная строма тимуса аналогична строме костного мозга, которая, как известно, служит источником гемопоэтических факторов. Стромальные  клетки тимуса, вероятно, фибробласты, являются источником цитокинов, ответственных за ранние этапы  гемопоэза — фактора стволовых клеток  (SCF) и Flt3 лиганда, мишени которых присутствуют в субкапсулярной зоне тимуса  [2,  70,  71]. В  эмбриональном  периоде  в cтромальных клетках тимуса обнаружена экспрессия м РНК SCF,  IL-1?, GMCSF  [48]. Экспрессия мРНК GMCSF в фибробластах индуцируется под влиянием  IL-1?, но слабее, чем в эпителиальных клетках. В то же время относительно выработки этими  клетками  наиболее  важного  в  функциональном отношении цитокина тимуса — лимфопоэтина IL-7 нет единого мнения: в них не обнаружено экспрессии мРНК этого интерлейкина [62]; с другой стороны, сообщалось о его выработке фибробластами субкапсулярной зоны. Считается, что эти клетки презентируют (с участием межклеточного матрикса) IL-7 главным мишеням этого фактора — CD44CD25 тимоцитам  [68]. Вероятно, фибробласты тимуса вырабатывают некоторые хемокины, однако прямые данные на этот счет отсутствуют. Наконец, эти клетки служат основным источником ростовых факторов — эпидермального  (EGF), тромбоцитарного  (РDGF) и фибробластного  (FGF)  [74], а возможно, и других, содержат мРНК трансформирующего фактора роста  (TFR) ?2 и ?3 [63]. Какие либо подробности относительно индукции и регуляции выработки цитокинов клетками соединительнотканной стромы неизвестны. Тимусные  эпителиальные клетки  (ТЭК). ТЭК служат основным источником цитокинов в тимусе. Цитокины, вырабатываемые ТЭК, можно разделить на 6  групп:  гемопоэтины  (IL-7, GMCSF, GCSF, MCSF, SCF, IL-15 [19, 47, 48, 50, 80, 99]), про воспалительные цитокины (IL-1 ? и ?, TNF?, IL-6 [19, 46, 47, 99]), цитокины семейства IL-6 (помимо уже упомянутого IL-6, лейкемия ингибирующий фактор — LIF и онкостатин М — OSM), супрессорные цитокины  (TGF? подклассов 1–3  [79]) и хемокины группы CXC (?) — SDF1, IP10, MIG, ITAC и группы (?) — TECK, SLC, МСР1, MDC, ELC, TARC, I309, эотаксин [5, 12, 18, 40, 51, 56, 59, 66, 93, 100]. Наибольшей секреторной активностью обладают ТЭК субкапсулярной и медуллярной зон, которые являются производными эктодермы [37]. Хотя при описании секреции цитокинов in vitro не всегда указывается гистогенетическая природа ТЭК, вырабатывающих цитокины, практически во всех случаях, когда эта природа указана, в качестве клеток продуцентов выступают медуллярные или субкапсулярные ТЭК. Лишь в единичных работах сообщается о секреции кортикальными ТЭК  IL-1 и других цитокинов  [23]. Описаны линии клеток тимуса со свойствами кортикальных ТЭК, которые секретируют in vitro IL-1?, IL-6, IL-7, GMCSF [27]. В кортикальных ТЭК эмбрионов мышей вы явлена мРНК для IL-7, SCF и в значительно меньшем количестве — для IL-1? и GMCSF [62]. Для TNF? не только не установлена природа продуцирующих его ТЭК, но даже строго не доказано, что его вырабатывают ТЭК: экспрессия мРНК и секреция этого цитокина изучались почти исключительно в суммарных популяциях стромальных или лимфоидных клеток тимуса, а в культуре клонированной линии нетрансформированных ТЭК продукция TNF? не была обнаружена [19]. Существует определенная пространственная приуроченность секреции цитокинов к местам их наибольшего потребления. Так, выработка  IL-7 максимальна в субкапсулярной зоне тимуса, где находятся его клетки мишени [94], а хемокины вырабатываются в местах, куда направляется миграция клеток — главным образом, в субкапсулярной, кортикомедулярной зонах, мозговом слое [5, 14, 29, 40, 66]. Обстоятельства продуцирования цитокинов в ТЭК и его зависимость от стимуляции (табл. 2) изучены слабо. Экспрессия цитокиновых генов в ТЭК может происходить «спонтанно», т.е. без очевидной стимуляции клеток. In vitro так вырабатываются, в частности, MCSF  [32], GMCSF  (в малых количествах), но не  IL-1  [31]; по другим данным, при культивировании в бессывороточной среде секретируются IL-6 и IL-8, но не GMCSF [80]. В нестимулированных ТЭК обнаружена экспрессия генов IL-7,  IL-1?,  IL-6, TNF?, GMCSF, SCF, рецепторного антагониста IL-1 (raIL-) [99]. По видимому, существует определенная иерархия условий, побуждающих ТЭК к секреции цитокинов. Так, в монокультуре медуллярных ТЭК эмбриона человека в бессывороточной среде спонтанная секреция  IL-6 и  IL-8 усиливается при стимуляции  IL-1 или антителами к мембранным молекулам  (ICAM1, LFA1); IL-1, но не антитела к молекулам адгезии индуцируют выработку LIF и GMCSF, подавляемую гидрокортизоном; секреция IL-7 и IL-3 во всех этих ситуациях отсутствует [80]. В описанном выше эксперименте антитела к молекулам адгезии, очевидно, моделируют контактные взаимодействия ТЭК с окружающими клетками (прежде всего с тимоцитами), которые, повидимому, служат источником стимуляции ТЭК  in  situ. Существуют прямые свидетельства роли контактных взаимодействий ТЭК с тимоцитами в модификации выработки цитокинов теми и другими клетками. Так, сообщалось об усилении экспрессии гена IL-1? и в то же время ослаблении экспрессии гена IL-7 в ТЭК под влиянием их кон такта с тимоцитами; на этом фоне ретиноевая кислота подавляла экспрессию в ТЭК гена IL-1 и усиливала экспрессию генов IL-7 и IL-6 [57]. При контакте с тимоцитами и клетками Тгибридомы в кортикальных ТЭК усиливалась экспрессия гена IL-1, а в медуллярных ТЭК — гена IL-6 [23] и стимулировалась секреция IL-6 [28]. Дендритные клетки. Значительно меньше сведений накоплено относительно выработки цитокинов дендритными клетками и макрофагами тимуса. В последние годы получены интересные данные о различном спектре цитокинов, вырабатываемых тимусными дендритными клетками лимфоидного/ плазмоцитоидного и миелоидного типов. Относительно выработки этими клетками IL-12 существуют определенные противоречия: есть данные о секреции  IL-12 плазмоцитоидными дендритными клетками тимуса [91], в то же время показано, что зрелые дендритные клетки лимфоидного типа не продуцируют цепь р 70 IL-12 [56]. Незрелые (плазмоцитоидные) дендритные клетки лимфоидного типа вырабатывают, подобно их аналогам на периферии, IFN?, но не спонтанно, а под влиянием стимуляции вирусом  [10]. Относительно миелоидных дендритных клеток тимуса известно, что они экс прессируют мРНК MCSF и хемокина MIP1? [91]. В ближайшее время можно ожидать значительного пополнения сведений относительно выработки цитокинов дендритными клетками тимуса параллельно с уточнением их гистогенеза. Миоидные и тучные клетки. Важные, хотя и мало изученные миоидные клетки тимуса также способны вырабатывать цитокины. Сообщалось о секреции ими провоспалительных цитокинов — TNF?, IL-6, IL-8 [96]. В мозговой зонe и кортикомедуллярной связкe тимуса обнaружены тучные клетки, экспрессирующие м РНК для TNF?; не исключено, что тучные клетки являются  главным источником TNF? в тимусе [64].

Таблица  2 Условия, влияющие на выработку цитокинов в тимусе

 

Тимоциты. Наряду с ТЭК тимоциты являются важнейшим источником цитокинов. Преимущественно, но не исключительно, их вырабатывают зрелые медуллярные клетки, особенно клетки хелперного фенотипа — CD4 CD8 Эти клетки секретируют цитокины более интенсивно, чем наивные периферические Тклетки того же фенотипа, и сопоставимы в этом отношении с Т клетками памяти [8]. Оценка экспрессии цитокиновых генов в нестимулированных тимоцитах показала, что спектр продуцируемых ими цитокинов частично перекрывается с таковым для ТЭК  (IL-7,  IL-1,  IL-6), но включает также ряд цитокинов, которые ТЭК не продуцируют (IFN? и TNF? и др.) [99]. Небольшое количество цитокинов могут секретировать незрелые CD4CD8 клетки предшественники. Активация смесью форболового эфира и ионофора Са2 приводит к достаточно интенсивной выработке CD44 тимоцитами  IL-2,  IFN? и TNF?, тогда как более зрелые CD44 тимоциты в этих условиях не вырабатывают цитокины, напоминая в этом отношении CD4CD8 тимоциты [105]. Экспрессия цитокиновых генов в CD4CD8 клетках меняется под влиянием их сокультивирования с ТЭК, в частности, ослабляется экспрессия IL-7 и усиливается — IL-4 [65]. У кур CD3 тимоциты  (повидимому, в основном CD4CD8) экспрессируют гены TGF? типов 2, 3 и 4 [63]. Сложилось представление, что способность тимоцитов экспрессировать цитокиновые гены, в частности, в условиях активации, убывает от стадии СD4D8CD44CD25 до стадии CD3loСD4СD8, на которой она вообще прекращается [106]. Установлено, что экспрессия цитокиновых генов в кортикальных CD3loCD4CD8тимоцитах, не прошедших селекцию, блокирована [92]. Лишь после успешного завершения селекции способность к экспрессии  генов цитокинов  (в частности,  гена IFN?  [62]) в CD3hi CD4CD8 тимоцитах восстанавливается. Двойные положительные тимоциты до и после селекции  (соответственно CD3lo и CD3hi ) коренным образом различаются по способности экспрессировать гены цитокинов: у первых эта способность отсутствует, тогда как у вторых наблюдается экспресия генов IL-2 и IFN?; однако экспрессия  гена  IL-4, наоборот, ослабевает при переходе CD3loклеток на стадию CD3hi  [90]. CD3 CD4CD8 тимоциты после стимуляции иммобилизированными антителами к СD3  способны секретировать цитокины. ??TCR тимоциты указанного фенотипа продуцируют  IL-4,  IFN? и TNF?, тогда как  ??TCR клетки вырабатывают IL-2, IFN? и TNF? [103]. У мышей немногочисленные  ??NKTклетки тимуса служат источником как IL-4, так и IFN? [7]. Условия продуцирования цитокинов зрелыми тимоцитами и их зависимость от стимуляции (см. табл. 2) изучены слабо. Вероятно, в определенном количестве некоторые цитокины могут вырабатываться не стимулированными тимоцитами. Так, показано, что в трабекулах, кортикомедуллярной и мозговой зонах клетки спонтанно экспрессируют мРНК  IFN?  [64]. Kортизонрезистентные тимоциты спонтанно секретируют in vitro IL-2 и IL-3, но не IFN?, для индукции выработки которого этими клетками требуется активация; максимальный урoвень секреции IL-2 и IFN? наблюдается через 1 сут. после активации, а IL-3 — на 4 е сут. [24]. Простое сокультивирование с ТЭК включает секрецию  IL-4 и  IL-6 Qa1CD4 тимоцитами, дифференцирующимися из Qa1клеток в процессе сокультивирования [52]. Стимуляция клеток митогеном, безусловно, усиливает выработку и секрецию названных цитокинов. При стимуляции конканавалином А индуцируется продукция тимоцитами IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 и IFN? [75]. Активация смесью форболмиристатацетата (ФМА) и антител к CD3 (или иономицина)   индуци рует секрецию CD4CD8 тимоцитами IL-2, IL-4, IL-5 и лишь при стимуляции смесью ФМА, антиCD3 и IL-12 (но не IFN?) индуцируется выработка сверх указанных цитокинов  IFN?,  IL-10 и TGF? [56]. Под влиянием суперантигенов в тимоцитах экспрессируется мРНК  IL-2,  IL-4,  IL-5,  IL-13, IFN?, лимфотактина и RANTES  [104]. Стимуляция тимоцитов моноклональными антителами к СD3 в сочетании с костимуляцией через CD2, CD28 и дополнительным воздействием IL-2 приводит к индукции секреции  IL-4  (преимущественно СD4 тимоцитами),  IFN?  (преимущественно CD8 клетками), IL-5, IL-10 и IL-13 (теми и другими клетками). Под влиянием экзогенного  IL-4 усиливается секреция IL-4  за  счет  подключения  к  этому  процессу CD8 клеток, а под влиянием  IL-12 усиливается секреция  IFN? как CD8 , так и CD4 клетками [102]. Как показано в опытах с нокаутом одновременно генов CD28 и CD7, для индукции выработки IFN? тимоцитами, стимулированными антителами к CD3, требуется костимуляция через CD28 и CD7 [39]. Это означает, что стимуляция через TCR или иными  путями  приводит  к  дифференцировке CD4 тимоцитов в клетки, аналогичные по спектру вырабатываемых цитокинов периферическим хелперам Th2 типа, тогда как для их дифференцировки в аналоги хелперов Th1 типа требуется дополнительный стимул, реализуемый. как правило, в виде IL-12. С другой стороны, сообщалось о том, что спектр секретируемых CD4 тимоцитами цитокинов меняется в процессе их ответа на стимуляцию: сначала клетки, несущие много антигена HSA (HSAhi ), секретируют в основном IL-2, затем, после перехода на стадию HSAlo, они выделяют наряду с IL-2 большие количества IL-4, IL-5, IL-13 и IFN? [9]. Один из восьми HSAloСD4 тимоцитов секретирует IL-2, один из тридцати — IL-4 (что выше, чем на периферии) [9]. При ретровирусной инфекции (мышиный СПИД) уровень выработки IL-2, IL-4 и IL-6 тимоцитами существенно колеблется во времени, тогда как уровень выработки тимоцитами IFN? постоянно сохраняется на высоком уровне [97]. Малая субпопуляция зрелых NK1.1 CD4 CD8 тимоцитов секретирует большие количества IL-4 и IFN? в ответ на стимуляцию через TCR [9]. NK1СD4 СD8тимоциты мышей при стимуляции через TCR продуцируют много  IL-4  [6]. Поскольку тимоциты этого фенотипа, полученные от мышей BALB/c (генетически детерминированных к преобладанию Th2 ответа), вырабатывают в 9 раз больше  IL-4, чем те же клетки мышей C57BL/10 (с преобладанием Th1 ответа), авторы пришли к выводу, что выработка  IL-4 CD4 тимоцитами служит источником этого цитокина для обеспечения дифференцировки периферических CD4   и CD8 Тклеток в продуценты комплекса цитокинов 2го типа  [18]. Сообщалось также о выработке в условиях вирусной инфекции  IL-4  (в большом количестве), но не IFN?, малой фракцией мышиных тимоцитов фенотипа СD3 CD4 CD8Thy1HSAhi этим клеткам также приписана роль источника IL-4, направляющего дифференцировку периферических Th2 лимфоцитов [16]. Выработка клетками тимуса хемокинов. В разделе 1 упоминалось о том, что ТЭК и, в меньшей степени, дендритные клетки и тимоциты вырабатывают хемокины. Большая часть хемокинов тимуса вырабатывается спонтанно; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что их оснoвным источником служат клетки медуллярного эпителия. Установлено, что ТЭК кортикальной зоны вырабатывают два хемокина — СХСхемокин SDF1  (он секретируется также фибробластами [59]) и ССхемокин TECK. Список хемокинов, вырабатываемым в медуллярной зоне, значительно обширнее. Он включает СХСхемокины  IP10, MIG, ITAC, SDF1  [76], и CC хемокины эотаксин (как и SDF1, он продуцируется медуллярными ТЭК, формирующими тельца Гассаля  [77, 103]), TECK [66, 93], MDC [27], МСР1 [51], SLC [66, 86], ELC  [13], TARC  [41], I309  [87]. Хемокины MDC и ELC вырабатываются разными субпопуляциями медуллярных ТЭК: продуценты MDC локализуются в наружной части телец Гассаля, а клетки, вырабатывающие ELC, — в периваскулярных пространствах [5]. Молекулы SLC и ELC продуцируются не только ТЭК, но и сосудистым эндотелием соответственно кортикомедуллярных и медуллярных венул  [33, 66]. СХС хемокин  IP10 и СС хемокины ТЕСК, TARC и эотаксин вырабатываются не только ТЭК, но и лимфоидными дендритными клетками [66, 93]. Данные о выработке хемокинов тимоцитами крайне немногочисленны:  сообщалось  о продукции СХС хемокина IP10 активированными тимоцитами [32], а также лимфотактина — CD4CD8 тимоцитами и активированными CD4CD8 клетками [66].

 

Рис. 1. Влияние гормонов и других эндогенных факторов на выработку цитокинов в тимусе. Сплошными стрелками обозначены положительные, штриховыми — отрицательные влияния.

 Регуляция выработки цитокинов в тимусе Имеются сведения о разнонаправленных влияниях пептидных и других гормональных факторов, а также нейротрансмиттеров, присутствующих во внутренней среде тимуса, на выработку цитокиновв ТЭК (рис. 1). Так, показано, что катехоламины (адреналин, норадреналин) усиливают продукцию IL-6 в культуре ТЭК [95], ?1 тимозин — выработку IL-7 в органной культуре тимуса [43]; напротив, окситоцин ингибирует выработку ТЭК цитокинов семейства IL-6 [55]. Гидрокортизон подавляет в основном индуцированный, но не спонтанный синтез цитокинов в ТЭК [80]. Бактериальный липополисахарид  служит  индуктором  выработки  IL-6  в ТЭК[22]. Выработка цитокинов тимоцитами также подвержена контролю со стороны эндогенных факторов. Так, эстрогены усиливают экспрессию мРНК IL-2, IFN?, но не IL-4 [42]), ретиноевая кислота усиливает экспрессию мРНК IL-4 и IL-7 [65]), простагландин Е2 подавляет секрецию IL-2, усиливает — IL-3 и не влияет на выработку IFN? [24]), галектин 1 подавляет продукцию IL-2 [92]. Наибольший интерес представляют взаимные влияния цитокинов на выработку друг друга, служащие отображением в уменьшенном виде теснейших взаимосвязей цитокинов в периферическом отделе иммунной системы, послуживших ос новой для формирования понятия «цитокиновая сеть». В тимусе основными ядрами, вокруг которых формируются взаимодействия в этой «малой цитокиновой сети», служат  IL-1?,  IL-6,  IFN? и TGF?  (рис. 2). Как и на периферии, большинствовлияний одних цитокинов на синтез других имеет стимулирующую направленность, однако определяются и ингибирующие эффекты. Так, TGF? служит источником как усиливающих (в отношении экспрессии генов IL-6 и LIF [79]), так и сдерживающих  (в отношении  IL-1?  [79] и  IL-7  [38]) влияний. Эффекты IL-1? в отношении продукции различных цитокинов имеют положительную направленность: он усиливает продукцию IL-6, IL-8, MCSF и других цитокинов [32, 48, 80], TNF? также стимулирует выработку IL-6 [22]. EGF усиливает продукцию ТЭК цитокинов провоспалительной группы, cемейств IL-6 и TGF? [54, 79].

 

Рис. 2. Взаимные влияния цитокинов тимуса на выработку друг друга. Сплошными линиями отмечены усиливающие, штриховыми — подавляющие влияния.

Во взаимосвязи вовлечены не только цитокины, продуцируемые ТЭК, но и лимфокины, выделяемые тимоцитами. Так,  IFN?, являющийся стимулятором ТЭК, усиливает выработку ими  IL-6 и MCSF и, возможно, других цитокинов [46, 48], но подавляет выработку IL-10. Он влияет на стимулированную  IL-1? продукцию эпителиальными клетками ряда цитокинов  (усиливая продукцию IL-6 и подавляя — GMCSF) [30]. Выработка самого IFN?, как и на периферии, находится под контролем IL-12 [53], который необходим для индукции секреции этого цитокина CD4 CD8тимоцитами на фоне активирующих воздействий (ФМА в сочетании с антителами к CD3)  [58, 102].  IL-4 аутокринно усиливает собственную выработку тимоцитами, прежде всего субпопуляцией CD4CD8 клеток  [102]. Интересно, что действие IL-4 на продукцию цитокинов ТЭК во многом совпадает с действием  IFN?  [30], хотя на периферии иммунной системы эти цитокины являются антагонистами. TGF? подавляет выработку тимоцитами  IL-2 и  IL-10 [73]. Эотаксин усиливает выработку тимоцитами других хемокинов — IL-8, RANTES, MIP1?, а также TGF?1 и ослабляет выработку IL-2, IL-6 и IL-10 [73]. Онтогенез выработки цитокинов в тимусе Поскольку именно процессы, происходящие в популяции ТЭК, определяют функциональные изменения тимуса в онтогенезе и возрастную инволюцию тимуса, заслуживают внимания возрастные особенности секреторной активности ТЭК и изменения спектра секретируемых ими цитокинов с возрастом. На этот счет имеются лишь единичные сведения. Так, сообщалось о ранней экспрессии мРНК  для  IL-7,  SCF,  IL-1?, GMCSF, которая регистрируется в стромальных клетках тимуса на 14е сут. раз вития [62]. На 14–16е сут. в ТЭК экспрессиурется мРНК для IL-1?, IL-6, GMCSF и TNF? [61]. Анализ экспрессии цитокиновых генов у мышиных эмбрионов показал, что на 14е сут. развития в тимоцитах выявляется мРНК для  IFN?,  IL-4, а также IL-1? и GMCSF [62]. При изучении экспрессии мРНК цитокинов в тимоцитах мышиных эмбрионов установлено, что  гены цитокинов  IL-1?, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IFN?, TNF? экспрессируются раньше (с 14 х сут. развития), чем IL-1?, IL-2, IL-3, GMCSF (с 16х сут.)  [60]. Максимальная экспрессия генов IL-4 и IFN? наблюдается на 14–16е сут. развития, гена IL-10 — на 14–20 е сут., генов IL-2 и IL-3 — на 16–20е сут., тогда как генов IL-5, TNF? и TNF? регистрируется в течение всего периода с 14х сут. на постоянном уровне [61]. Экспрессия генов  IL-7 и  IL-2 в тимоцитах как бы сменяет друг друга [105]. В самых ранних TCR клетках, выявляемых у мышиных эмбрионов, V?3 тимоцитах, обнаружена экспрессия генов IL-3, GMCSF, TNF? и IFN?, но не IL-2, IL-4, IL-5 и IL-6 [47]. Установлено, что с возрастом усиливается экспрессия мРНК цитокинов семейства  IL-6  (IL-6, LIF, OSM), а также SCF и MCSF  [21, 81]. Экспрессия гена IL-4, наоборот, ослабевает с возрастом [20]. Данные относительно возрастных изменений секреции  IL-7 в тимусе противоречивы: сообщалось как о ее ослаблении с возрастом  [4], так и о неизменности экспрессии мРНК данного цитокина [81]. Рецепторы цитокинов на клетках тимуса Рецепторы для цитокинов Сведения об экспрессии цитокиновых рецепторов на нелимфоидных клетках тимуса ограничиваются крайне малочисленными данными. Показано, что ТЭК экспрессируют гены рецепторов для IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, TNF, SCF [99], TGF типов I и II; экспрессия последних усиливается под влиянием EGF [77]. На поверхности дендритных клеток обнаружены ? цепи  IL-7R и рецептора для тимусного стромального лимфопоэтина TSLP, что обеспечивает ответ этих клеток на данный цитокин  [72]. Остальные сведения о локализации рецепторов на клетках тимуса касаются исключительно тимоцитов (табл. 3). Экспрессия сkit (рецептора SCF) определяется на про Т клетках, несущих CD44. После утраты СD44 с поверхности клеток исчезает и ckit [2, 34, 101], который появляется вновь на CD4 CD8 тимоцитах, слабо экспрессирующих CD3. На клетках, поддержанных селекцией, экспрессия сkit возрастает  [4]. На самых юных тимоцитах (CD44 CD25) присутствует Flk2/Flt3 [70]. Общая ?(с) цепь цитокиновых рецепторов обнаружена на тимоцитах всех основных субпопуляций. Она определяется на половине CD4CD8 и CD4CD8 тимоцитов и на 25–30 % CD4 CD8 и CD4 CD8 клеток тимуса [44]. Один из самых ранних маркеров лимфоидного пути дифференцировки [83], ? цепь ИЛ 7 присутствует на CD4CD8, CD4 CD8 и CD4CD8 тимоцитах, т.е на наиболее юных и зрелых Т клетках [3, 25, 84]. CD25 — ? цепь рецептора  IL-2R присутствует на 5 % тимоцитов [31]; она то появляется, то исчезает в процессе развития Т клеток [65]. Этот маркер  экспрессируется примерно  на половине CD4CD8тимоцитов  [17]. Впервые он появляется вскоре после проникновения клеток предшественников в тимус и маркирует промежуточные этапы развития CD4CD8 клеток (стадии CD44CD25  и CD44 CD25 ) [35], непосредственно предшествующие и сопутствующие реаранжировке  гена V?цепи. Экспрессия CD25 индуцируется  IL-1 (при участии NF?B), после чего промотор  гена CD25 становится чувствительным к индуцирующему действию IL-2, который 100 кратно увеличивает число транскриптов ?цепи рецептора [82]. В период реаранжировки V? гена и сразу после экспрессии комплекса TCR/CD3 цепь CD25 отсутствует [13] и может быть индуцирована на зрелых медуллярных тимоцитах только при условии активации

Таблица  3 Экспрессия рецепторов для цитокинов на клетках тимуса

 

Экспрессия ? цепи IL-2R (CD122) в тимусе изучена хуже. Эта цепь содержится на 5–7 % тимоцитов  (в основном  ?? клетках) 16 дневных эмбрионов мыши, к моменту рождения содержание CD122 клеток снижается до 1 % и ниже, а у взрослых оно стабилизируется на уровне 1–2 %. Экспрессия ? цепи на тимоцитах предшествует экспрессии CD25; из CD122 клеток развиваются все субпопуляции более зрелых тимоцитов (как ?? , так и  ?? ) в тех же пропорциях, как из CD25 клеток предшественников  [26]. В другой работе сообщалось о взаимном исключении экспрессии ? и ? цепей IL-2R на незрелых тимоцитах [85]. В ней содержание CD122 тимоцитов оценивалось в 1–4 %; эти клетки реагируют на действие  IL-2 пролиферацией, т.е. ? цепь является частью функционирующего рецептора. Под влиянием стимуляции CD4CD8 тимоцитов форболмиристатацетатом и кальциевым ионофором в присутствии IL-2 в клетках усиливается экспрессия генов ? (в 120 раз) и ? (в 14 раз) цепей IL-2R [98]. Экспрессия ? цепи IL-2R вызывается действием антител к CD3 на CD4 CD8 тимоциты; введение в эту систему  IL-2 вызывает дополнительно экспрессию ? цепи IL-2R, пролиферацию тимоцитов и их дифференцировку в CD8 клетки [69]. Ус тановлено, что только 1–2 % ??TCR тимоцитов несет ?цепь  (СD122), но не ? цепь  IL-2R. Большинство из них имеет «зрелый» фенотип —HSACD44hi CD69 , а часть не экспрессирует CD4 и СD8. Их появление, по видимому, связано с успешным осуществлением селекции и не зависит от  IL-2  [36]. Отмечено, что в эмбриогенезе  ген ? цепи  IL-2R экспрессируется на 2 сут. раньше, чем ген IL-2 (соответственно на 14 и 16  е сут.) [60]. Показано, что полипептидная цепь gp 130, являющаяся частью рецепторов цитокинов семейства IL-6, присутствует на всех тимоцитах. В то же время ? цепь рецептора для IL-6 определяется только на зрелых тимоцитах — CD4 CD8(40–50 %) и CD4CD8  (10–30 %) [11]. Сообщалось также об экспрессии на тимоцитах рецепторов для IL-1 и TNF [99], а также для IFN? [89]. Рецептор TNF 2го типа (р75) присутствует на CD25  медуллярных лимфобластях и на дендритных клетках [78]. Рецепторы для хемокинов Экспрессия хемокиновых рецепторов на ранних тимоцитах фенотипа CD4CD8, cкорее всего, может свидетельствовать о роли соответствующих хемокинов в привлечении в тимус циркулирующих клеток предшественников костномозгово го происхождения. На указанных клетках обнаружены рецепторы в большей степени для ? хемокинов  (СХСR3 для хемокинов MIG,  IP10 и  ITAC и CXCR4 для SDF1; все названные хемокины лиганды вырабатываются клетками субкапсулярного эпителия тимуса  [71]), чем для ? хемокинов (CCR8 [40]). CXCR3 обнаружен, кроме того, на  ?? Т клетках  [76], а СХСR4 — на СD34 клетках крови (что соответствует возможности участия хемокина SDF1 в привлечении клетокпредшественников в тимус), а также на более зрелых, особенно CD4 CD8 тимоцитах [40]. CCR8 обнаружен, кроме CD4CD8, на зрелых CD4 тимоцитах, причем его экспрессия усиливается по мере их созревания; на CD8 клетках она отсутствует  [43]. CD4CD8тимоциты несут так же рецептор для лимфотактина XCR1 [71]. CCR9 — рецептор для TECK, иногда рассматриваемого в качестве хемокина аттрактанта клеток предшественников тимоцитов  (поскольку он присутствует на клетках эмбриональной печени), напротив, отсутствует на CD4CD8 тимоцитах [88]. Если ТЕСК действительно привлекает клетки предшественники в тимус, его рецептор, по видимому, быстро исчезает с поверхности клеток после их поступления в тимус. ССR9 присутствует на ?? тимоцитах, СD4 СD8  и в меньшем количестве на CD4CD8 клетках  [88], причем его экспрессия усиливается при активации тимоцитов через TCR, сопровождающейся появлением на мембране раннего маркера активации CD69  [66]. Считается, что CCR9 экспрессируется на недавних эмигрантах их тимуса, содержание которых в крови с возрастом снижается  (с 15 % при рождении до 1 % у взрослых) [67]. Рецептор для эотаксина CCR3 присутствует на поверхности всех субпопуляций тимоцитов, кроме CD4CD8, причем его экспрессия максимальна на CD8 клетках [15]. CCR4 (для MDC и TARK) экспрессирован на активированных CD4 CD8  тимоцитах  [71], а также на клетках фенотипа CD3 CD4hi CD8lo  [18], являющихся, по видимому, ранней стадией развития CD4 клеток. CCR5 присутствует как на двойных положительных, так и на зрелых тимоцитах, CCR6 и CCR8 — на CD4 CD8тимоцитах  [45, 71]. ССR7  (для SLC и MIP3?) содержится на СD4 CD8 (в малом количестве), CD4 CD8 и CD4CD8 клетках  (на тех и других — в больших количествах); экспрессия двух последних рецепторов усиливается при переходе из кортикальной зоны в медуллярную. Экспрессия CCR7 индуцируется при активации тимоцитов с участием Raf1 зависимого сигнального  пути,  включаемого  при  селекции CD4 CD8 тимоцитов [1]. Хемокиновые рецепторы CCR4 и CCR7, а также ССR7 и CXCR3 не сосуществуют на одних и тех же клетках [5].

Заключение

Представленный материал свидетельствует о том, что синтез цитокинов и экспрессия их рецепторов в тимусе подчиняется общим правилам, существующим в организме. Действительно, набор цитокинов, образующихся в тимусе, не отличается сколько нибудь существенно от такового в иммунной системе в целом; существует определенное разделение функций по выработке цитокинов между лимфоидными и нелимфоидными клетками; на поверхности клеток разных типов присутствуют в принципе те же рецепторы, которые присутствуют на них в других органах. Однако нетрудно обнаружить ряд различий, обусловленных, с одной стороны, особенностями гистологической структуры тимуса, с другой — его функцией в качестве органа, в котором осуществляется Т лимфопоэз, но не происходят адаптивные иммунные процессы. Так, особая роль, которую выполняют в тимусе эпителиальные клетки, проявляется, в частности, в том, что эти клетки берут на себя функцию главного источника провоспалительных цитокинов, в других органах выполняемую макрофагами и другими клетками миелоидного ряда. С другой стороны, поскольку зрелые Т лимфоциты составляют в тимусе лишь небольшую часть от общего числа тимоцитов, а способность к синтезу цитокинов сильно варьирует в процессе созревания этих клеток, количество цитокинов, образуемых лимфоидными клетками тимуса, и даже их спектр достаточно ощутимо отличаются от соответствующих параметров, характерных для периферического отдела иммунной системы. Но, вероятно, самое существенное различие процессов выработки цитокинов и экспрессии их рецепторов в тимусе и на периферии состоит в разной зависимости этих процессов от активации клеток. В периферическом отделе иммунной системы и секреция цитокинов, и эффективная экспрессия цитокиновых рецепторов требуют предварительной активации клеток и практически не осуществляются спонтанно. Это соответствует особенностям функционирования этого отдела иммунной системы, которое полностью зависит от наличия или отсутствия агрессии: система работает при внедрении чужеродных агентов и покоится в отсутствие такого вторжения. Работа тимуса, состоящая в Т лимфопоэзе, напротив, осуществляется непрерывно. Это диктует необходимость непрерывной выработки цитокинов и реакции на них. Очевидно, с этим связано то обстоятельство, что значительная часть цитокинов вырабатывается (в особенности нелимфоидными клетками) спонтанно и практически постоянно, или для индукции выработки цитокинов, в частности, тимоцитами, достаточно таких слабых стимулов, как взаимодействие с клетками другого типа. Особого внимания заслуживают волнообразные изменения уровней выработки цитокинов и экспрессии их рецепторов в процессе развития Т клеток, в частности, полная блокада продукции ряда цитокинов и экспрессии их рецепторов кортикальными тимоцитами фенотипа CD3loCD4 CD8  до прохождения положительной селекции. Очевидно, это имеет отношение к особой «хрупкости» этих клеток, их высокой подверженности апоптозу в условиях активации. Наконец, представляют интерес минорные фракции лимфоидных клеток тимуса, активно секретирующие цитокины, которые можно рассматривать как источники ряда цитокинов как для тимуса, так, возможно, и для иммунной системы в целом. Весьма интересными представляются особенности системы регуляции, особенно взаимной регуляции, выработки цитокинов в тимусе. Как и на периферии, в тимусе четко проявляется взаимозависимость синтеза различных цитокинов, что позволяет говорить о существовании в этом органе цитокиновой сети. Однако, в силу значительной степени изоляции системы цитокинов тимуса от общей системы цитокинов в организме, а также некоторых особенностей их выработки и потребления, можно говорить об автономной «малой цитокиновой сети» тимуса, закономерности функционирования которой лишь предстоит исследовать. Как и на периферии, в тимусе удается обнаружить дивергенцию цитокин продуцирующих клеток 1 и 2 го класса, аналогичную дивергенции Th1/Th2 на периферии. Однако она проявляется в не столь четком виде и требует, во всяком случае, дополнительного изучения. Подчеркнем лишь одну особенность индукции выработки IL-4 и IFN?: выработка IFN?, как правило, требует соблюдения большего числа условий, чем выработка IL-4. Итак, в тимусе секретируются спонтанно или под влиянием активирующих воздействий фактически те же цитокины — продукты лимфоидных и нелимфоидных клеток, какие образуются в периферическом отделе иммунной системы. Однако многие особенности их выработки, условия проявления эффекта, взаимные влияния во многом отличаются от закономерностей продукции и взаимодействия цитокинов на периферии. Вероятно, и функции цитокинов в тимусе могут в значительной степени отличаться от их функций в периферическом отделе иммунной системы, что определяется особой ролью тимуса в качестве центрального лимфоидного органа.

ЛИТЕРАТУРА

1. Adachi S., Kuwata  T., Miyaike M.,  Iwata M.  Induction of CCR7 expression  in thymocytes requires both ERK signal and Ca2  signal // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2001. — Vol. 288. — P. 1188–1193.

2. Aiuti A., Tavian M. Expression of CXCR4,  the  receptor  for stromal cellderived factor1 on fetal and adult human lymphohematopoietic progenitors // Eur. J. Immunol. — 1996. — Vol. 29. — P. 1823–1831.

3. Akashi K., Kondo M., Weissmann I.L. Role of IL-7  in T cell development  from hematopietic stem cells // Immunol. Rev. — 1998. — Vol. 165. — P. 13–28.

4. Andrew D., Aspinal R. Age#associated thymic atrophy is linked to a decline in IL-7 production // Exp. Gerontol. — 2002. — Vol. 37. — P. 455–63.

5. Annunziano F., Romagnani P., Cosmi L. et al. Chemokines and  lymphopoiesis in human thymus // Trends Immunol. — 2001. — Vol. 22. — P. 277–281.

6. Arase H., Arase N., Nakagawa K. et al. NK1.1  CD4 CD8   thymocytes with specific lymphokine secretion // Eur. J. Immunol. — 1993. — Vol. 23. — P. 307–310.

7. Azuara V., Grigoriadou K., Lembezat M.P. et al. Strainspecific TCR  repertoire selection of IL-4producing Thy1 dull ?? thymocytes // Eur. J. Immunol. — 2001. — Vol. 31. — P. 205–214.

8. Bendelac A., Schwartz R.H. CD4  and CD8  T cells acquire specific lymphokine secretion potentials during  thymic maturation  // Nature. — 1991. — Vol. 353.— P. 68–71.

9. Bendelac A., Schwartz R.H. Th0 cells in the thymus: the question of Thelper lineages // Immunol. Rev. — 1991. — Vol. 123. — P. 169–188.

10. BendrissVermare N., Barthelemy C., Durand I. et al. Human thymus contains IFN?producing CD1c  myeloid CD11c  and mature  interdigitating dendritic cells // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 107. — P. 835–844.

11. Betz U.A., Muller W. Regulated expression of gp130 and IL-6R?chain in T cell maturation and activation  //  Int.  Immunol. — 1998. — Vol. 10. — P. 1175–1184.

12. Bodey B., Bodey B., Siegel S.E., Kaiser H.E. The role of the reticuloepithelial cell network  in  the  immuno#neuroendocrine  regulation of  intrathymic  lym# phopoiesis // Anticancer Res. — 2000. — Vol. 20. — P. 1871–1888.

13. Boyer P.D., Diamond R.A., Rothenberg E.V. Changes in inducibIL-ity of IL-2 re ceptor alphachain and T cellreceptor expression during thymocyte differen tiation in the mouse // J. Immunol. — 1989. — Vol. 142. — P. 4121–4130.

14. Campbell J.J., Butcher E.C. Chemokines  in  tissuespecific and microenviron mentspecific  lymphocyte homing  // Curr. Opin.  Immunol. — 2000. — Vol. 12.— P. 336–341.

15. Caramolino  L.,  Zaballos A., Kremer  L. et al. Expression of CCR9 в  chemokine receptor  is modulated  in  thymocyte differentiation  and  is  selectively main# tained in CD8  T cells from secondary lymphoid organs // Blood. — 2001. — Vol. 97. — P. 850–857.

16. Cerasoli D.M., Kelsoe G., Sarzotti M. CD4 Thy1  thymocytes with a Thtype cytokine response // Int. Immunol. — 2001. — Vol. 13. — P. 75–83.

17. Ceredig R., Lowenthal J.W., Nabholz M., MacDonald H.R. Expression of  inter leukin2  receptors as a differentiation marker on  intrathymic  stem  cells  // Nature. — 1985. — Vol. 314. — P. 98–100.

18. Chanty D., Romagnani P., Raport C.J. et al. Macrophagederived chemokine is localized  to  thymic medullary epithelial  cells and  is a  chemoattractant  for CD3 CD4 CD8lo thymocytes // Blood. — 1999. — Vol. 94. — P. 1890–1898.

19. Chen W.F., Fan W., Cao L.X., Zhang P.X. Multiple  types of cytokines constitu# tively produced by an established murine  thymiс epithelial  cell  line  // Eur. Cytokine Netw. — 1992. — Vol. 3. — P. 43–52.

20. Chen Y.T., Chen  F.L., Kung  J.T. Ageassociated  rapid and Stat6independent IL-4production by NK1 CD4 8   thymus T  lymphocytes  //  J.  Immunol. — 1999.— Vol. 163. — P. 4747–4753.

21. Clegg C.H., Haugen H.S., Rullffes J.T., Friend S.L. Oncostatin M transforms lymphoid  tissue  function  in  transgenic mice by  stimulating  lymph node Tcell development and tissue autoantibody production // Exp. Hematol. — 1999.— Vol. 27. — P. 712–725.

22. CohenKaminsky S., Delattre R.M., Devergne O. et al. Synergistic induction of IL-6 production and gene expression in human thymic epithelial cells by LPS and cytokines // Cell Immunol. — 1991. — Vol. 138. — P. 79–93.

23. Colic M., Vucevic D., Popovic P., Dujic A. Bidirectional  interactions between thymocytes and  thymic epithelial  cell  lines  in  vitro  // Dev.  Immunol. — 1998.— Vol. 6. — P. 71–79.

24. DacusIL- R., Vallier D., Gualde N. Regulation by PGE2 of IL-2, IL-3 and IFN production by  corticoresistant  thymocytes  //  Immunol.  Lett. — 1993. — Vol. 38.— P. 229–235.

25. Escary J.L., Perreau J., DumenIL- D. et al. Leukaemia inhibitory factor is necessary  for maintenance of haematopoietic  stem  cells and  thymocyte  stimula tion // Nature. — 1993. — Vol. 363. — P. 361–364.

26. Falk I., Levelt C.N., Eichmann K. Lineage relationships of the fetal thymocyte subset that expresses the в chain of the IL-2 receptor // Eur. J. Immunol. — 1993. — Vol. 23. — P. 3373–3376.

27. Fernandez E., Vicente A., Zapata A. et al. Establishment and characterization of  cloned human  thymic epithelial  cell  lines. Analysis of adhesion molecule expression and cytokine production // Blood. — 1994. — Vol. 83. — P. 3245– 3254.

28. Florini E., Marchisio P.C., Scupoli M.T. et al. Adhesion of immature T cells in duces in human TEC activation of IL-6 gene transcroption factors (NF?B and NFIL-6) and  IL-6 gene expression:  role of ?3?1 ?nd ?6?4  integrins // Dev. Immunol. — 2000. — Vol. 7. — P. 195–208.

29. Franchini A., Ottaviani E. Immunoreactive POMCderived peptides and cytok ines  in  the  chicken  thymus and bursa of  Fabricius microenvironments: agerelated changes // J. Neuroendocrinol. — 1999. — Vol. 11. — P. 685–692.

30. Galy A.h., Spits H. IL-1, IL-4 and IFN? differentially regulate cytokine production and cell surface molecule expression in cultured human thymic epithelial cells // J. Immunol. — 1991. — Vol. 147. — P. 3823–3830.

31. Galy A.H., De Waal, Malefyt R. et al. Untransfected and SV40#transfected fetal and postnatal human  thymic  stromal  cells. analysis of phenotype,  cytokine gene expression and cytokine production // Thymus. — 1993. — Vol. 22. — P. 13–33.

32. Galy A.H., Spits H., HamIL-ton J.A. Regulation of MCSF production by cultured human  thymic epithelial  cells  //  Lymphokine Cytokine Res. — 1993. — Vol. 12.— P. 265–270.

33. Gattas C.R., Cing L.B., Luster A.D., Ashwell J.D. Constitutive expression of IP10 in  lymphoid organs and  inducible expression  in T cells and thymocytes // J. Exp. Med. — 1994. — Vol. 179. — P. 1373–1378.

34. Godfrey D.I., Zlotnick A., Suda T. Phenotypic and  functional characterization of ckit expression during  intrathymic T cell development // J. Immunol. — 1992. — Vol. 149. — P. 2281–2285.

35. Godfrey D.I., Kennedy J., Suda T., Zlotnik A. A development pathway involving four phenotypically and functionally distinct subsets of CD3CD4CD8 triple negative adult mouse thymocytes defined by CD44 and CD25 expression // J. Immunol. — 1993. — Vol. 150. — P. 4244–4252.

36. Hanke T., Mitnacht R., Boyd R., Hunig T.  Induction of  IL-2  receptor в  chain expression by  self  recognition  in  the  thymus  //  J. Exp. Med. — 1994. — Vol. 180. — P. 1629–1636.

37. Haynes B.F. Human thymic epithelium and t cell development: current issues and future directions // Thymus. — 1990. — Vol. 16. — P. 143–157.

38. He Y.W., Nakajima H., Leonard W.J. et al. The common gammachain of cytokine  receptors  regulates  intrathymic T cell development at multiple stages // J. Immunol. — 1997. — Vol. 158. — P. 2592–2599.

39. Heinly C.S., Sempowsky G.D., Lee D.M. et al. Comparison of thymocyte devel opment and cytokine production  in CD7, CD28deficient аnd CD7/CD28 dou bledeficient mice // Int. Immunol. — 2001. — Vol. 13. — P. 157–166.

40. HernandezLopez C., Varas A., Sacedon R. et al. SDF1/CXCR4 signaling is crit ical  for early human T  cell development  // Blood. — 2002. — Vol. 99. — P. 546–554.

41. Imai T., Yoshida T., Baba M. et al. Molecular cloning of a novel T celldirected CC chemokine expressed in thymus by signal sequence trap using EpsteinBarr vector // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271. — P. 21514–21521.

42. KarpuzogluSahin E., ZhiJun Y., Lengi A. et al. Effects of longterm estrogen treatment on IFNgamma, IL-2 and IL-4 gene expression and protein synthe sis  in  spleen and  thymus of normal C57BL/6 mice  // Cytokine. — 2001. — Vol. 14. — P. 208–17.

43. Knutsen A.P., Freeman J.J., Mueller K.R. et al. Thymosin ?1 stimulates matu ration of CD34   stem  cells  into CD3 4   cells  in an  in  vitro  thymic epithelial organ coculture model // Int. J. Immunopharmacol. — 1999. — Vol. 21. — P. 15–26.

44. Kondo M., Takeshita T., Ishii N. et al. Functional participation of the IL-2 re ceptor gamma  chain  in  IL-7  receptor  complexes  // Science. — 1994. — Vol. 263. — P. 1453–1454.

45. Kremer L., Carramolino L., Goya I. et al. The transient expression of CC chemokine receptor 8  in  thymus  identifies a  thymocyte  subset  committed  to become CD4  singlepositive T cells // J. Immunol. — 2001. — Vol. 166. — P. 218–225.

46.  Le P.T., Tuck D.T., Dinarello C.A. et al. Human thymic epithelial cells produce IL-1 // J. Immunol. — 1987. — Vol. 138. — P. 2520–2526.

47. Le P.T., Lazorick S., Whichard L.P. et al. Human thymic epithelial cells produce IL-6, GMCSF, and LIF // J. Immunol. — 1990. — Vol. 145. — P. 3310–3315.

48. Le P.T., Kurtzberg J., Brandt S.J. et al. Human thymic epithelial cells produce GCSF and MCSF // J. Immunol. — 1988. — Vol. 141. — P. 1211–1217.

49. Leclercq G., De Smedt M., Plum J. Cytokine production and responsiveness of fetal  T  cell  receptor Vг3  thymocytes  // Scand.  J.  Immunol. — 1992. — Vol. 36.— P. 833–841.

50. Leclercq G., Debacker V., de Smedt M., Plum J. Differential effects of interleu kin15 and interleukin2 on differentiation of bipotential T/natural kIL-ler pro genitor cells // J. Exp. Med. — 1996. — Vol. 184. — P. 325–336.

51. Liu  Z.G., Haelens A., Wuyts A. et al.  Isolation of a  lymphocyte  chemotactic factor produced by  the murine  thymic epithelial cell  line MTEC1:  identification as a 30 kDa glycosylated form of MCP1 // Eur. Cytokine Netw. — 1996.— Vol. 7. — P. 381–388.

52. Lu L., Chen W. Functional maturation of mouse CD4 CD8  thymocytes induced by medullarytype  thymus epithelial cells // Sci. China C. Life Sci. — 1996. — Vol. 39. — P. 427–439.

53. Ludviksson B.R., Gray B., Strober W., Erhardt R.O. Dysregulated  intrathymic development in the IL-2deficient mouse leads to colitisinducing thymocytes // J. Immunol. — 1997. — Vol. 158. — P. 104–111.

54. Maroder M., Bellavia D., Vacca A. et al. The  thymus at  the crossroad of neuroimmune interactions // Ann. NY Acad. Sci. — 2000. — Vol. 917. — P. 741– 747.

55. Martens H., Malgrange B., Robert F. et al. Cytokine production by human thymic epithelial cells: control by the immune recognition of the neurohypophysial selfantigen // Regul. Pept. — 1996. — Vol. 14. — P. 39–45.

56. MartinonEgo C., Berthier R., Cretn F. et al. Murine dendritic cells derived from myeloid progenitors of the thymus are unable to produce bioactive IL-12p70 // J. Immunol. — 2001. — Vol. 166. — P. 5008–5017.

57. Maurer M.J., Lotze M.T. IL-7 knockout mice. Implications for lymphopiesis and organspecific immunity // Int. Rev. Immunol. — 1998. — Vol. 16. — P. 309– 322.

58. Mingari M.C., Maggi E., Cambiaggi A. et al. Development  in  vitro of human CD4  thymocytes into functionall mature Th2 cells. Exogenous IL-12 is required for priming  thymocytes  to produce both Th1  cytokines and  IL-10  // Eur.  J. Immunol. — 1996. — Vol. 26. — P. 1083–1087.

59. Miyazaki K., Inoue H., Onai N. et al. Chemokinemediated thymopoiesis is regulated by a mammalian Polycomb group gene, mel18  //  Immunol.  Lett. — 2002. — Vol. 80. — P. 139–143.

60. Montgomery R.A., Dallan M.J. Analysis of cytokine gene expression during fe tal  thymic ontogeny using  the PCR // J. Immunol. — 1991. — Vol. 147. — P. 554–560.

61. Montgomery R.A., Dallan M.J. Semiquantitative polimerase chain raction anal ysis of cytokine and cytokine receptor gene expression during thymic ontoge ny // Cytokine. — 1997. — Vol. 9. — P. 717–726.

62. Moore N.C., Anderson G., Smith C.A. et al. Analysis of cytokine gene expres sion in subpopulations of freshly isolated thymocytes and thymic stromal cells using semiquantitative PCR // Eur. J. Immunol. — 1993. — Vol. 23. — P. 922– 927.

63. Mukamoto M., Kodama H. Regulation of early chicken thymocyte proliferation by transforming growth factor в from thymic stromal cells and thymocytes // Vet. Immunol. Immunopathol. — 2000. — Vol. 77. — P. 121–132.

64. Murphy M., Friend D.S., PikeNobIL-e L., Epstein L.B. TNF? and IFN? expression in human  thymus.  Localization and overexpression  in Down  syndrome  //  J. Immunol. — 1992. — Vol. 149. — P. 2506–2512.

65. Napolitano M., Bellavia D., Maroder M. et al. Modulation of cytokine gene expression by thymic  lymphostromal cell to cell  interaction: effect of  retinoic acid // Thymus. — 1997. — Vol. 24. — P. 247–258.

66. Norment A.M., Bevan M.J. Role of chemokines  in  thymocyte development // Sem. Immunol. — 2000. — Vol. 12. — P. 445–455.

67. Olaussen R.W., Farstad I.N., Brandtzaeg P., Rugtveit J. Agerelated changes in CCR9  circulating lymphocytes: are CCR9  nave T cells recent thymic emigrants // Scand. J. Immunol. — 2001. — Vol. 54. — P. 435–439.

68. Owen J.J., McLoughlin D.E., Suniara R.K., Jenkinson E.J. Cellular and matrix interactions during  the development of  lymphocytes  // Braz.  J. Med. Biol. Res. — 1999. — Vol. 32. — P. 551–555.

69. Park  J.h., Mitnacht R.,  TorresNagel N., Hunig T. TCR  ligation  induces  IL-2Rв chain expression  in  rat CD4,8 double positive  thymocytes,  initiation an IL-2dependent differentiation pathway of CD8? ? T cells // J. Exp. Med. — 1993. — Vol. 177. — P. 541–546.

70. Pawelec G., Muller R., Rehbein A. et al. Extrathymic T  cell differentiation  in vitro from human CD34  stem cells // J. Leukoc. Biol. — 1998. — Vol. 64. — P. 733–739.

71. Peters M., Solem F., Goldsmidt J. et al. Interleukin6 and the soluble interleu kin6  receptor  induce  stem  cell  factor and  Flt3L expression  in  vivo and  in vitro // Exp. Hematol. — 2001. — Vol. 29. — P. 146–155.

72. Reche P.A., Soumelis V., Gorman D.M. et al. Human thymic stromal lymphopoi etin preferentially  stimulates myeloid  cells  //  J.  Immunol. — 2001. — Vol. 167.— P. 336–343.

73. Reinhold D., Bank U., Buhling  F. et  al.  Inhibitors of dipeptidyl peptidase  IV induces secretion of TGF?1 in stimalated mouse splenocytes and thymocytes // Immunol. Lett. — 1997. — Vol. 58. — P. 29–35.

74. Revest J.M., Suniara R.K., Kerr K. et al. Development of  the  thymus  requires signalling through the fibroblast growth factor receptor R2III? // J. Immunol. — 2001. — Vol. 167. — P. 1954–1961.

75. Reya T., Bassiri H., Biancaniello R., Carding S.R. Thymic stromal cell abnormal ities and dysregulated T cell development  in IL-2 deficient mice // Dev. Im munol. — 1998. — Vol. 5. — P. 287–302.

76. Romagnani P., Annunziato  F.,  Lazzeri E. et al.  IP10, Mig and  ITAC are produced by thymic epithelial cells and attract TCR?? ?8  single positive T cells, TCR??  T  cells and NKtype  cells  in human  thymus  // Blood. — 2002. — Vol. 97.— P. 601–607.

77. Rouleau M., Cittez F., Bigler M. et al. IL-10 transgenic mice present a defect in T cell development reminiscent of SCID patients // J. Immunol. — 1999. — Vol. 163. — P. 1420–1427.

78. Ryffel B., Brockhaus M., Greiner B. et al. TNF  receptor distribution  in human lymphoid tissue // Immunology. — 1991. — Vol. 74. — P. 446–452.

79. Schluns K.S., Grutkoski P.S., Cook J.E. et al. Human thymic epithelial cells produce TGF?3 and express TGF? receptors // Int. Immunol. — 1995. — Vol. 7.— P. 1681–1690.

80. Shu S., Naylor P., Touraine J.L., Hadden J.W. IL-1, ICAM1, LFA3 and hydrocortisone differentially  regulate  cytokine  secretion by human  fetal  thymic epithelial cells // Thymus. — 1996. — Vol. 24. — P. 89–99.

81. Sempowski G.D., Hale L.P., Sundy J.S. et al. Leukemia inhibitory factor, oncos tatin M, IL-6 and stem cell factor mRNA expression in human thymus increases with age and is associated with thymic atrophy // J. Immunol. — 2000. — Vol. 164. — P. 2180–2187.

82. Sperisen P., Wang S.M., Soldaini E. et al. Mouse IL-2R? gene expression. IL-1 and  IL-2  control  transcription  via distinct  cisacting elements  //  J. Biol. Chem.— 1995. — Vol. 270. — P. 10743–10753.

83. Stephan R.P.,  LIL-lElghanian D.A., Witte P.L. Development of B  cells  in aged mice: decline in the abIL-ity of proB cells to respond to IL-7 but not to other growth factors // J. Immunol. — 1997. — Vol. 158. — P. 1598–1609.

84. Sudo T., Nishikawa S., Ohno N. et al. Expression and  function of the IL-7  receptor  in murine  lymphocytes  // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1993. — Vol. 90.— P. 9125–9129.

85. Takeuchi Y., Tanaka T., Hamamura K. et al. Expression and role of IL-2R?chain on CD4 Cd8 TCR??  cells // Eur. J. Immunol. — 1992. — Vol. 22. — P. 2929–2935.

86. Tanabe S., Lu Z., Luo Y. et al. Identification of new mouse ? chemokine, thy mus derived chemotactic agent 4, with activity on T lymphocytes and mesan gial cells // J. Immunol. — 1997. — Vol. 159. — P. 5671–5679.

87. Tiffany H., Lautens L., Gao J. et al. Identification of CCR8: a human monocyte and  thymus  receptor  for  the  chemokine  I309  //  J. Exp. Med. — 1998. — Vol. 186. — P. 165–170.

88. Uehara S., Song K., Farber J.M., Love P.E. Characterization of CCR9 expression and CCL25/TECK responsiveness during T cell development // J. Immunol. — 2002. — Vol. 168. — P. 134–142.

89. Valente G., Ozmen L., Novelli F. et al. Distribution of IFN? receptor  in human tissues // Eur. J. Immunol. — 1992. — Vol. 22. — P. 2403–2412.

90. Vanderkerckhove B.A., Barcena A., Schols D. et al. In vivo cytokine expression in the thymus. CD3hi  human thymocytes are activated and already functional ly differentiated  in helper and  cytotoxic  cells  //  J.  Immunol. — 1994. — Vol. 52. — P. 1738–1743.

91. Vandenabeele S., Hochrein H., Mavaddat N. et al. Human  thymus  contains 2 distinct dendritic cell populations // Blood. — 2001. — Vol. 97. — P. 1733– 1741.

92. Vespa G.N., Lewis L.A., Kozak K.R. et al. Galectin1 specifically modulates TCR signals to enhance TCR apoptosis but  inhibit IL-2 production and prolifera tion // J. Immunol. — 1999. — Vol. 162. — P. 799–806.

93. Vicari A.P., Figueroa D.J., Hedrick J.A. et al. TECK: a novel CC chemokine specifically expressed by thymic dendritic cells and potentially involved in T cell development // Immunity. — 1997. — Vol. 7. — P. 291–301.

94. Vissinga C.S.,  FaturSaunders  S.D.,  Takei E. Dual  role of  IL-7  in  the growth and differentiation of  immature  thymocytes  // Exp. Hematol. — 1992. — Vol. 20.— P. 998–1003.

95. Von Patay B., Loppnow H., Feindt J. et al. Catecholamines and  lypopolysaccharide  synergistically  induce  the  release of  IL-6  from  thymic epithelial cells // J. Neuroimmunol. — 1998. — Vol. 86. — P. 182–189.

96. Wakkach A., Chastre E., Bruand C. et al. Phenotypic and functional characterization of human  thymic  stromal  cell  lines  // Cell. Mol. Biol. — 2001. — Vol. 47. — P. 167–178.

97. Wang J., Huang D.S., Wood S. et al. / Kinetics of cytokine production by thymocytes during murine AIDS  caused by  LP#BM5  retrovirus  infection  //  Immunol. Lett. — 1995. — Vol. 47. — P. 187–192.

98. WIL-son A., Corthesy P., Reinchenbach P. et al. IL-1 and IL-2 control IL-2R ? and ? expression  in  immature  thymocytes // Eur. J.  Immunol. — 1994. — Vol. 24. — P. 1729–1735. 99. Wolf S.S., Cohen A. Expression of cytokines and their receptors by human thy mocytes and  thymic  stromal  cells  //  Immunology. — 1992. — Vol. 77.— P. 362–368.

100. Wrubel M.A., PhIL-lippe J.M., Ngyen C. et al. The chemokine TECK is expressed by thymic and intestinal epithelial cells and attracts doubleand singlepos itive  thymocytes expressing  the TECK  receptor CCR9 // Eur. J. Immunol. — 2000. — Vol. 30. — P. 262–271.

101. Wu L., Antica M., Johnson J.R. et al. Developmental potential of the earliest precursor  cells  from  the adult mouse  thymus  //  J. Exp. Med. — 1991. — Vol. 174. — P. 1617–1627.

102. Yamaguchi E., de Vries J., Yessel H. Differentiation of human singlepositive fetal thymocytes in vitro into IL-4 and IFN?producing CD4  and CD8  T cells // Int. Immunol. — 1999. — Vol. 11. — P. 593–603.

103. Zaitseva M., Kawamura T., Loomis R. et al. Stromalderived factor 1 expression in the human thymus // J. Immunol. — 2002. — Vol. 168. — P. 2609–2017.

104. Zhang  L., Rogers T.J.  к Opioid  regulation of  thymocyte  IL-7  receptor and CCchemokine receptor 2 expression // J. Immunol. — 2000. — Vol. 164. — P. 5088–5093.

105. Zlotnik A., Godfrey D.I.,  Fischer M., Suda T. Cytokine production by mature and  immature CD4 CD8  T  cells. ??TCR CD5 CD8 T  cells produce  IL-4  //  J. Immunol. — 1992. — Vol. 149. — P. 1211–1215.

106. Zlotnik A., Moore T.A. Cytokine production and  requirements during T  cell development // Curr. Opin. Immunol. — 1995. — Vol. 7. — P. 206–213.

Cytokines in the thymus. Production and reception of cytokines A.A. YarIL-in Institute of Immunology, Moscow

Thymic cells of the all types are able to produce cytokines — after a stimulation or spontaneously. The main cell producers of cytokine  in the thymus are thymic epithelial cells (TEC) and thymocytes. Sub, capsular and medullar TEC are more active cytokine producers than cortical TEC. The cytokine spectrum produced by TEC is simIL-ar to that produced by monocyte/macrophages. Cytokines are secreted also by other thymic non,lymphoid cells — fibroblasts, myoid, dendritic cells, macrophages. The abIL-ity of thy, mocytes to produce cytokines and express cytokine receptors is gradually reduced as they mature from the stage of CD44 CD3, CD4, CD8,  precursor cells to the stage of CD3loCD4 CD8  cortical thymocytes; on the  latter  stage both  these capacities become completely blocked. After  the completion of  selection process  the capacity of  thymocytes  to produce cytokines and  respond  to  their action  is  restored. The nature of stimuli, which induce cytokine production in the thymus, is studied insufficiently. In experi, ments in vitro a cytokine production can be induced by TCR,CD3 binding or bypass activation. Intercel, lular contacts (particularly contacts between thymocytes and TEC) are important for induction and mod, ulation of cytokine secretion. Peptide hormones and cytokines themselves regulate cytokine production. Thus, «the minor cytokine network» exists in the thymus. An expression of cytokine receptors is stud, ied mainly for thymocytes. A receptor expression corresponds to needs  in the respective cytokine ac, tion. Thus, IL-,7 receptor is expressed on the stages of double,negative and single,positive thymocytes, which are the main consumer of IL-,7. Expression of chemokine receptors and localization of respective chemokines production in concert determine the direction of migration, which these cells wIL-l have to realize. Key words: thymic epithelial cells, thymocytes, TCR, peptide hormones, cytokines, chemokines, cytokine  receptors



загрузка...