загрузка...
 
Н.М. Калинина Отдел клинической иммунологии Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС России, Санкт Петербург Нарушения иммунитета при рецидивирующем фурункулезе
Повернутись до змісту

Н.М. Калинина Отдел клинической иммунологии Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС России, Санкт Петербург Нарушения иммунитета при рецидивирующем фурункулезе

 Одной из причин рецидивирующего фурункулеза являются врожденные дефекты нейтрофилов— хроническая гранулематозная болезнь, дефицит глюкозофосфат дегидрогеназы, дефицит миелопероксидазы, дефект адгезии лейкоцитов I  типа  (дефицит интегринов CD11/CD18). Показаны характер иммунологических  сдвигов у больных фурункулезом— изменение уровня цитокинов, функции нейтрофилов, продукции иммуноглобулинов, и роль персистирующей инфекции.

Рассмотрены результаты применения иммуномодуляторов ликопида и полиоксидония, антистафилококкового иммуноглобулина, иммуноглобулиновых препаратов октагама, пентаглобина, интраглобина, цитокиновых препаратов— интерферона  ?,  гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Ключевые слова: фурункулез, персистирующая инфекция, дефекты функций нейтрофилов, цитокины, иммуномодуляторы, иммуноглобулиновые препараты Бактериальные инфекции кожи являются важной клинической проблемой ввиду их распространенности во всем мире и недостаточной эффективности терапии этих заболеваний  [10]. Наиболее часто встречающиеся инфекционные заболевания кожи включают фолликулиты, фурункулы и карбункулы. Обычно эти заболевания вызываются стрептококковыми или стафилококковыми возбудителями. Фолликулит— воспаление волосяных фолликулов. Если инфекция протекает тяжело и не ограничивается одним фолликулом, она трансформируется в фурункул или карбункул. Микробными возбудителями, общими для фолликулитов, фурункулов и карбункулов, является коагулазопозитивный Staphylococcus aureus и стрептококк  группы А  [11]. Частота их выявления колеблется от 46,7 до 67 % случаев бактериальных инфекций кожи. Фурункулез часто следует за фолликулитом как следствие раздражения кожи, сдавления, потертостей, обильного потоотделения. Карбункулы являются следствием персистирующей инфекции, вызванной Staphylococcus aureus и осложнением рецидивирующего фурункулеза. Факторами предрасположенности к возникновению рецидивирующего фурункулеза  (РФ) являются инфицированные раны, нарушение правил  гигиены, диабет, алкоголизм, эксклюзивная косметика, тесная одежда, общее ослабление организма, потертости, перегрев, контакт с химическими агентами, неадекватное лечение кожных повреждений, использование стероидных гормонов. Причины развития РФ не всегда понятны. Наличие на коже или в носу патогенного штамма S. aureus считается важным фактором развития заболевания. Тем не менее, по данным литературы, у 30 % здоровой популяции высевается из носа патогенный штамм S. aureus, но фурункулы у них развиваются крайне редко. В то же время, не у всех пациентов, страдающих РФ, удается выявить патогенный штамм S. aureus [3]. Laube S. [6], изучая особенности рецидивирующего фурункулеза, отмечает наличие аллергического компонента в воспалении при фурункулезе у лиц старшего возраста, что сопровождается повышением общего  IgE. Возбудителями заболевания у лиц старшего возраста являются также золотистый стафилококк и  ? гемолитический стрептококк. Winthrop K.L. et al. [12] описали 110 пациентов из Северной Калифорнии, которые страдали рецидивирующими фурункулами нижних конечностей с количеством эпизодов от 1 до 37 за год, возбудитель которых был необычен. Все пациенты были клиентами одного и того же педикюрного салона. Выделенный возбудитель оказался Mycobacterium  fortuitum. Бритье ног перед педикюром было фактором риска быстрого развития инфекции, вызванной Mycobacterium fortuitum, причем возбудитель был выявлен в ванночках для ног, используемых клиентами салона. Нарушения иммунитета при рецидивирующем фурункулезе При РФ, как при всякой рецидивирующей инфекции, можно предположить наличие нарушений иммунологической реактивности. Обычно авторы сообщают о нарушениях в нейтрофильном звене [7]. Это понятно, так как нейтрофилы играют доминирующую роль в первой линии защиты против инфекционных возбудителей, и нарушение их функции является причиной рецидивирующих или резистентных к терапии инфекций. Исследования, посвященные изучению дефектов функции нейтрофилов у пациентов с РФ, дают противоречивые результаты. Одни отмечают снижение той или иной функции нейтрофилов, другие— повышенный ответ нейтрофилов у пациентов с РФ. Встречаются сообщения об отсутствии значимых нарушений в нейтрофильном звене. Так, Demir?ay Z. et al.  [4] исследовали методом проточной цитометрии способность нейтрофилов, полученных от 22 пациентов с рецидивирующим фурункулезом и 17 человек контрольной группы, фагоцитировать Staphylococcus aureus, меченный флюоресцентной меткой, и способность к оксидативному взрыву. При этом в  группах больных и здоровых не было выявлено достоверных различий изученных функций нейтрофилов. При исследовании уровня сывороточного железа Demir?ay Z. et al.  [4] отметили низкий уровень у шести пациентов (27 %), причем он составил 16,6 ± 6,44 мкг/дл (при норме 35–150). У 4 из 6 пациентов была повышена железосвязывающая активность сыворотки (525,5 ± 2,44 при норме 260–445 мкг/дл). Низкий уровень сывороточного железа в 3 из 4 случаев сопровождался низким  гемоглобином  (10,63 ± 0,36  г/дл при норме 12–16) и низким сывороточным ферритином (5,5 ± 1,04 нг/дл при норме 9–120). Именно у пациентов с  гипоферремией  (а) оксидативный взрыв нейтрофилов при индукции форболмиристатацетатом  (PMA) и формилметиллей цилфенилаланильным пептидом (FMLP) был достоверно снижен по сравнению с пациентами без гипоферремии  (б) и в контроле  (в):  (а) PMA — 1,23 ± 0,0066, FMLP— 1,16 ± 0,004;  (б) PMA— 3,06 ± 0,40, FMLP —  1,74 ± 0,25;  (в) PMA — 3,62 ± 0,46, FMLP — 2,07 ± 0,32  (все цифры — единицы оптической плотности). Гипоферремия сопровождается снижением бактерицидности нейтрофилов, поэтому ее считают фактором предрасположенности к рецидивирующему фурункулезу. Сниженная активность ферментов нейтрофилов, определяющих их бактерицидность  (таких, как миелопероксидаза), у «железодефицитных» пациентов была отмечена в нескольких исследованиях. Исследователи считают, что сниженная активность ферментов может быть ответственной за снижение бактерицидности нейтрофилов при недостатке железа [4]. Отмечают, что причиной РФ может быть нарушение переваривающей функции нейтрофилов (т.е. завершенность фагоцитоза)  [5]. В качестве примера приводится история болезни мужчины 21 года, страдающего рецидивирующим фурункулезом различной локализации в течение двух лет. Рецидивирующий фурункулез может развиваться на фоне первичных иммунодефицитов. Одним из таких иммунодефицитов является общий вариабельный иммунодефицит, характеризующийся низким уровнем продукции IgG, IgA и иногда IgM. Этот иммунодефицит может протекать незаметно и выявляться лишь в возрасте между 20 и 30 годами, причем одним из первых его клинических проявлений может быть рецидивирующий фурункулез. Как известно, существует целый ряд первичных дефектов нейтрофилов, при которых необратимо нарушается одна или несколько функций клеток. Все пациенты с первичными дефектами нейтрофилов страдают непреодолимыми рецидивирующими инфекциями, в том числе рецидивирующим фурункулезом.

Известны следующие формы иммунодефицитов, связанные с первичными дефектами нейтрофилов [1, 9].

1. Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) Характеризуется восприимчивостью к инфекциям, вызываемым такими микробами, как Staphylococcus aureus, и микроорганизмами с низкой вирулентностью: Staphylococcus  epidermidis, Serratia marcescens, AspergIL-lus  (все возбудители имеют общую характеристику— продуцируют фермент каталазу). Отмечается нарушение НСТ теста (тест восстановления нитросинего тетразолия) и нарушение генерации свободных форм кислорода, выявляемых методом хемилюминесценции или методом проточной цитометрии, так как при этом врожденном дефекте нейтрофилов «страдает» прежде всего «респираторный взрыв» нейтрофилов.

2. Дефицит глюкозофосфат дегидрогеназы (G6PD) Характеризуется нарушением продукции перекиси водорода и восприимчивостью к S. аureus, E. coli, аналогично проявлениям у пациентов с ХГБ. НСТ тест нарушен, но тяжесть клинических проявлений меньше, чем при ХГБ.

3. Дефицит миелопероксидазы При отсутствии лейкоцитарной миелопероксидазы, которая абсолютно необходима для внутриклеточного уничтожения бактерий, пациенты высоко восприимчивы к инфекционным возбудителям, вызывающим РФ.

4. Дефект адгезии лейкоцитов I типа (дефицит интегринов CD11/CD18) Дефицит интегринов приводит к различным иммунологическим нарушениям.  In vivo и  in vitro нарушается хемотаксис  гранулоцитов.  In vitro нарушается прилипание клеток, хемилюминисценция, индуцированная зимозаном. Нарушаются все виды цитотоксичности, так как отсутствуют нормальные межклеточные взаимодействия. Пациенты обычно страдают общими патогенными инфекциями, в том числе РФ. Собственные наблюдения В течение последнего года в отделе клинической иммунологии Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС России наблюдались 12 пациентов с рецидивирующим фурункулезом. Возраст пациентов колебался от 19 до 65 лет. 5 пациентов были членами одной семьи Д. и тесно общались, остальные не были родственниками. В семье Д. источником бактериальной инфекции предположительно была любимица всех членов семьи — собака, которая страдала рецидивирующим фурункулезом. Пациенты из семьи Д. нарушали правила личной гигиены: собака по очереди спала в их постелях. У 50 % обследованных пациентов выявлено достоверное увеличение антител к стрептококку. S. aureus, Str. viridans, Str. hemolyticus были идентифицированы в отделяемом из фурункулов, в 64 % случаев результаты микробиологических исследований были отрицательными. Уровень глюкозы в сыворотке крови был у всех пациентов в норме. Число обострений у наблюдаемых пациентов колебалось от 4 до 10 за 6 мес. До начала эпизодов рецидивирующего фурункулеза только у одной пациентки были частые  гнойные заболевания ЛОР органов, которые начались в раннем детстве (врожденный дефект нейтрофилов?). При каждом эпизоде обострения пациентам проводили хирургическое лечение и массивную антибиотикотерапию. При иммунологическом обследовании, включающем клинический анализ крови, определение параметров клеточного иммунитета, уровень цитокинов, функции нейтрофилов, продукцию иммуноглобулинов, в том числе субклассов  IgG, были выявлены следующие особенности. У пациентов отмечали умеренную эозинофилию в периферической крови (8,2 ± 1,2 % при норме до 5 %). Вне обострения хроического рецидивирующего фурункулеза количество CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD25, CD95, HLAII клеток не было изменено. Наиболее информативные данные изучения параметров иммунитета у лиц с рецидивирующим фурункулезом представлены в таблице. Как видно из представленных в таблице данных, у пациентов с рецидивирующим фурункулезом вне обострения отмечаются выраженные достоверные изменения продукции цитокинов— снижение индуцированной продукции IFN?, IL- 4, TNF?,  IL-8,  IFN? и повышение спонтанной продукции TNF?,  IL-8,  IFN?, что отражает хронический характер активации цитокинового звена иммунитета. Нарушение продукции Т клеточного ростового фактора  IL-2  говорит о персистенции возбудителя  (повышение спонтанной продукции) и формировании вторичного иммунодефицитного состояния. У части пациентов существует аллергический компонент в воспалении, что известно и из данных литературы (группа «б» состояла из 4 человек). У обследованных был достоверно повышен  sIgA, что  говорит об активации иммунной защиты слизистых. Снижение адгезионной способности нейтрофилов и нарушение завершенности фагоцитоза дополняет картину иммунологических нарушений, выявленных в обследованной группе пациентов с рецидивирующим фурункулезом.

Нарушения иммунитета у больных с рецидивирующим фурункулезом вне обострения

 

Примечание. Звездочкой отмечено статистически достоверное отличие от нормы (уровня контроля), стрелками— характер отличия (повышение или понижение) по  сравнению  с  контролем. Уровень  IgE представлен отдельно для лиц без аллергии (а) и для аллергиков (б).

нического рецидивирующего фурункулеза количество CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD25, CD95, HLAII клеток не было изменено. Наиболее информативные данные изучения параметров иммунитета у лиц с рецидивирующим фурункулезом представлены в таблице. Как видно из представленных в таблице данных, у пациентов с рецидивирующим фурункулезом вне обострения отмечаются выраженные достоверные изменения продукции цитокинов— снижение индуцированной продукции IFN?, IL- 4, TNF?,  IL-8,  IFN? и повышение спонтанной продукции TNF?,  IL-8,  IFN?, что отражает хронический характер активации цитокинового звена иммунитета. Нарушение продукции Т клеточного ростового фактора  IL-2  говорит о персистенции возбудителя  (повышение спонтанной продукции) и формировании вторичного иммунодефицитного состояния. У части пациентов существует аллергический компонент в воспалении, что известно и из данных литературы (группа «б» состояла из 4 человек). У обследованных был достоверно повышен  sIgA, что  говорит об активации иммунной защиты слизистых. Снижение адгезионной способности нейтрофилов и нарушение завершенности фагоцитоза дополняет картину иммунологических нарушений, выявленных в обследованной группе пациентов с рецидивирующим фурункулезом. Лечение Фурункулы и карбункулы чаще всего нуждаются в хирургическом лечении— вскрытии и дренировании. Если используются антибиотики, то преимущественно пенициллина зарезистентные, цефалоспорины, макролиды или флюорокинолоны, активные в отношении  грамположительных микроорганизмов. Возбудителями бактериальных инфекций кожи у детей и у пациентов с диабетом чаще бывают грамотрицательные микробы, которые требуют применения цефалоспоринов второй или третьей генерации. Staphylococcus aureus в 89,5 % случаев резистентен к пенициллину и ампициллину и чувствителен (93 %) к клоксациллину, цефалексину и котримоксазолу. Резистентность к эритромицину наблюдается в 18,7 %. При монотерапии  [11] должны использоваться цефалоспорины. Levy R. et al. [7] считают, что лечение витамином С (1 г в день) пациентов с нарушенной функцией нейтрофилов и рецидивирующим фурункулезом может дать положительные клинические результаты. Медикаментозное восполнение железа при его дефиците у пациентов с РФ приводит к тому, что удается продлить ремиссию между эпизодами до 6 мес.  [2, 4, 8]. Использование отечественных иммуномодуляторов— ликопида (0,001 г 2 раза в день в течение 10 дней; 2 курса с перерывом в 10 дней) и полиоксидония (свечи по 0,006  г через день; курс— 10 свечей), введение антистафилококкового иммуноглобулина, препаратов октагама, пентаглобина, интраглобина позволяет достичь результатов в комплексной терапии фурункулеза. Интерферон  ? уменьшает частоту и тяжесть инфекций при рецидивирующем фурункулезе. Хотя в результате терапии бактерицидность нейтрофилов, связанная с индукцией свободных радикалов, не повышается, по видимому, активируются другие защитные механизмы. Обычно интерферон  ? используется в дозе 60 мкг/м2 три раза в неделю. Массивная комбинированная терапия также включает переливания лейкоцитарных взвесей, что усиливает возможность собственных лейкоцитов пациента убивать бактерии. С целью увеличения числа и функциональной активности нейтрофилов в лечении пациентов с РФ используется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор  (G CSF).

ЛИТЕРАТУРА

1. Калинина Н.М., Кетлинский С.А. Первичные иммунодефициты / Cправочник по иммунотерапии для практического врача. — СПб.: Диалог, 2002. — С. 49–71.

2. Bullen J. The significance of iron in infection // Rev. Infect. Dis.— 1981.— Vol. 3.— P. 1127–1137.

3. Cates K., Quie P. NeutrophIL- chemotaxis  in patients with Staphylococcus au reus furunculosis // Infect. Immun.— 1979.— Vol. 26.— P. 1004–1008.

4. Demirзay Z., EkзioluDemiralp E., Ergun T., Akolu T. Phagocytosis and oxida tive burst by neutrophIL-s  in patients with  recurrent  furunculosis  // Brit.  J. Dermatol.— 1998.— Vol. 138, № 6. — P. 1036–1038.

5. Forte W.C.N., Noyoya A.M., Fereira de Carvalho F., Bruno S. Repeated furuncu losis  in adult male with abnormal neutrophIL- activity  // Allergol.  Immuno pathol. — 2000. — Vol. 28, № 6. — P. 328–331.

6. Laube S.,  Farrell A.M. Bacterial  skin  infections  in  the eldery: diagnosis and treatment // Drugs Aging.— 2002.— Vol. 19, № 5. — P. 331–342.

7. Levy R., Shriker O., Porath A. Vitamin C for the treatment of recurrent furuncu losis  in patients with  impaired neutrophIL-  functions  //  J.  Infect. Dis. — 1996.— Vol. 173. — P. 1502–1505.

8. Prasad J. Leukocyte function in irondeficiency anemia // Am. J. Clin. Nutr.— 1979.— Vol. 32. — P. 550–552.

9. Sidwell R.U., Ibrahim M.A.A., Bunker C.B. A case of common variable immuno deficiency presenting with  furunculosis  // Brit.  J. Dermatol. — 2002. — Vol. 147.— P. 364–367.

10. Stulberg D.L., Penrod M.A., Blatny R.A. Common bacterial  skin  infections  // Am. Fam Physician. — 2002.— Vol. 66, № 1. — P. 119–124.

11. Tan H., Tay Y., Goh C. Bacterial skin infections at a tertiary dermatological center // Singapore Med. J.— 1998.— Vol.— 39, № 8. — P. 353–356.

12. Winthrop K.L., Abrams M., Yakrus M. et al. An outbreak of mycobacterial  fu runculosis associated with  footbaths at a naIL- salon // New Engl. J. Med.— 2002.— Vol. 346, № 18.— P. 1366–1371.

Impairment of immunity in recurrent furunculosis N.M. Kalinina Department of Clinical Immunology, AllRussian Center of Emergency and Radiation Medicine, Emercom of Russia, St. Petersburg

Congenital defects of neutrophIL- metabolism — chronic granulomatous disease, glucose(6(phosphate dehydrogenase deficiency, myeloperoxidase deficiency, CD11/CD18  integrin deficiency (I type defect of leukocyte adhesion) — are known to be the most common reasons of recurrent furunculosis. The aim of present study was to investigate peculiarities of immunological changes in patients with furunculosis, including cytokine  levels, neutrophIL- function, immunoglobulins production as well as the role of persisting  infection. The effectiveness of different  immunomodulators (Likopid, Polyoxidonium), antistaphylococcal immunoglobulin and immunoglobulin preparations (Octagam, Pentaglobin, Intraglobin) as well as cytokine preparations (interferon gamma, G(CSF) is also discussed. Key words: furunculosis, persisting infection, congenital defects of neutrophIL- metabolism, cytokines, im munomodulators,  immunoglobulin preparations.



загрузка...