загрузка...
 
Н.Б. Михайлова , С.А. Кетлинский , А.С. Симбирцев , А.Ю. Зарицкий , Г.Н. Сологуб , О.С. Панкратова , Е.И. Дарская , Б.В. Афанасьев  Санкт Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; 2  ГНЦ НИИ особо чистых биопрепаратов, Санкт Петербург Беталейкин (rh IL-1) как протектор гемопоэза при интенсивной полихимиотерапии
Повернутись до змісту

Н.Б. Михайлова , С.А. Кетлинский , А.С. Симбирцев , А.Ю. Зарицкий , Г.Н. Сологуб , О.С. Панкратова , Е.И. Дарская , Б.В. Афанасьев  Санкт Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; 2  ГНЦ НИИ особо чистых биопрепаратов, Санкт Петербург Беталейкин (rh IL-1) как протектор гемопоэза при интенсивной полихимиотерапии

Целью работы было определить эффективность рекомбинантного интерлейкина 1 человека (Беталейкина) как протектора и стимулятора  гемопоэза у больных, получивших интенсивную химиотерапию (ХТ). Беталейкин назначали в двух режимах: 1) за 24 ч до начала ХТ в дозе 8–10 нг/кг веса больного подкожно и 2 в дни 1–6 после аутологичной  трансплантации  гемопоэтических  стволовых клеток (АТГСК) в дозе 4,5–15 нг/кг внутривенно. Все пациенты были разделены на две группы. Первую группу представляли больные, получившие интенсивную ХТ без АТГСК. Пациентов второй группы лечили высоко дозной ХТ с АТГСК. Две контрольные группы получили такое же лечение, но без введения Беталейкина. В группе 1 период лейкопении < 1?109  /л наблюдался 1,3 ± 0,7 дня против 5,5 ± 1,7 в контрольной группе (p = 0,01), а нейтропении < 0,5?109  /л — 3,0 ± 1,1 дня против 6,2 ± 1,4 (p = 0,03). В группе 2 существенных различий по сравнению с контролем не выявлено.  Тяжелых осложнений,  связанных  с применением Беталейкина, не было. У большинства больных отмечены повышение  температуры и  гиперемия в месте инъекций препарата. Беталейкин в дозе 8–10 нг/кг веса больного хорошо переносился и обладал протекторным действием на гемопоэз у больных, получавших немиелоаблативную ХТ. Ключевые слова: интерлейкин 1, гемопоэз, химиотерапия. Высокодозная химиотерапия  (ХТ) как самостоятельный метод лечения злокачественных новообразований или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) приводит к глубокой аплазии костного мозга, иммунодефициту и связанным с этим инфекционным осложнениям. Уменьшить риск осложнений можно разными способами, в том числе использованием протекторов нормальных  гемопоэтических клеток. Последним действием обладает интерлейкин 1 ( IL-1). Еще в 80 х гг. в экспериментальных работах было показано, что превентивное введение   IL-1 предотвращало развитие тяжелых цитопений после ? облучения или цитостатической терапии  [4, 5, 7].  IL-1 в эксперименте обладал стимулирующим действием на гемопоэз [10]. Описано много попыток использования этого цитокина в клинической практике. Применяли разные режимы введения и дозы  IL-1 как после химиотерапии в стандартных дозах, так и при ТГСК  [3, 6, 8, 9, 11]. Большинство исследователей отмечали стимулирующий эффект  IL-1 на гранулоцитопоэз и мегакариоцитопоэз, однако он сопровождался серьезными негативными эффектами, прежде всего  гипотонией. Отечественный препарат Беталейкин, представляющий собой рекомбинтный   IL-1? человека, успешно использовался как стимулятор и протектор гемопоэза при проведении ХТ в стандартных дозах больным злокачественными заболеваниями  [1, 2]. При этом не было выявлено осложнений, опасных для больных. Нашей задачей была оценка эффективности препарата Беталейкина при интенсивной ХТ без ТГСК и при режимах кондиционирования с последующей аутоТГСК. Препарат использовали в двух вариантах: как протектор и как стимулятор гемопоэза. Материалы и методы Применяли отечественный препарат Беталейкин, который является лекарственной формой рекомбинантного   IL-1 человека, разработан в ГНЦ НИИ особо чистых биопрепаратов (Санкт Петербург)  генноинженерными методами и разрешен к клиническому применению. Препарат назначали в качестве протектора и в качестве  стимулятора  гемопоэза. В первом  случае препарат вводили подкожно в плечо в дозе 8–10 нг/кг веса больного. Первую инъекцию делали за 24 ч до начала цитостатической терапии, затем ежедневно параллельно с ХТ, последнее введение препарата совпадало с последним введением цитостатических препаратов. Беталейкин как стимулятор гемопоэза вводили внутривенно в дозе 4,5–15 нг/кг веса больного с дня + 1 после аутологичной ТГСК в течении 5 дней (у одного больного 10 дней). В первую группу вошли больные, получавшие интенсивную ХТ без ТГСК. Характеристика больных представлена в табл. 1. Вторую группу составили пациенты с ауто ТГСК (табл. 2). В этой группе Беталейкин использовали в двух режимах: как стимулятор и как протектор гемопоэза. Эффективность препарата оценивали по продолжительности периода цитопении  (количество дней с лейкоцитами < 1?109 /л, нейтрофилами — < 0,5?109 /л, тромбоцитами — < 20?109 /л), длительности лихорадки выше 38 °С, выраженности поражения слизистых оболочек полости рта, потребности в переливании  эритроцитарной массы и тромбоконцентрата.

Таблица  1 Характеристика больных, получивших высокодозную химиотерапию

 

Примечания.  ЛГМ – лимфогранулематоз, НХЛ – неходжкинская лимфома.

Таблица  2 Характеристика больных, получивших высокодозную полихимиотерапию с аутотрансплантацией  гемопоэтических  стволовых клеток

 

Примечание. ЛГМ — лимфогранулематоз, НХЛ — неходжкинская лимфома, РМЖ — рак молочной железы.

Результаты и обсуждение

Оценку эффективности Беталейкина у больных, получивших интенсивную ХТ без ТГСК, проводили на основании длительности периода цитопении и динамики изменения  гематологических показателей во времени. Период цитопении у больных, получавших Беталейкин за 24 ч до первой инъекции цитостатиков, был достоверно короче по сравнению с данными в контрольной группе:  период  лейкопении < 1?109/л продолжался 1,3 ± 0,7 дней по сравнению с 5,5 ± 1,7 (p = 0,01), нейтрофилы < 0,5?109/л определяли в течении 3,0 ± 1,1 дня по сравнению с 6,2 ± 1,4 дня (p = 0,03) (рис. 1). Выявлена тенденция к более короткому периоду тромбоцитопении < 20?109/л у больных, получавших Беталейкин, однако эти различия статистически недостоверны: 3,1 ± 0,9 дня по сравнению с 5,4 ± 2,2 дня (p = 0,08). При анализе динамики изменения лейкоцитов показано, что в группе с Беталейкином снижение лейкоцитов и тромбоцитов проходило медленнее, а восстановление быстрее. В первой группе больных количество лейкоцитов до 3,0?109/л уменьшалось в среднем на 12,5 й день от начала химиотерапии, до 2,0?109/л — на 14,5 й день, до 1,0?109/л — на 16 й день, увеличение числа лейкоцитов выше 1,0?109/л наблюдалось на 17 й день. В контрольной группе аналогичные показатели составили 10; 12,5; 13 дней, а восстановление лейкоцитов выше 1?109/л начиналось в среднем на 18,5 й день. Подобная картина характерна и для динамики изменения тромбоцитов. На 8 й день от начала проведения терапии количество тромбоцитов в среднем составляло 100?109/л в обеих группах; в группе с Беталейкином снижение до 50?109/л зарегистрировано на 11,5 й день, до 20?109/л — на 14 й день, в то время как в контрольной группе снижение проходило быстрее: на 10 и 12 й день соответственно. В первой  группе

 

Рис.1. Восстановление гемопоэза после интенсивной полихимиотерапии без ТГСК

 

Рис. 2.  Динамика изменения количества лейкоцитов и тромбоцитов после интенсивной химиотерапии

подъем уровня тромбоцитов более 50?109/л происходил на 16 й день, более 100?109/л —  на 18,5 й день, в то время как для больных, не получавших Беталейкин, эти показатели составили 19 и 22,5 дня (см. рис. 1 , 2). Эффективность Беталейкина у больных, получивших высокодозную ХТ с АТГСК, оценивали на основании длительности цитопении, лихорадки, тяжести мукозита, потребности в переливании эритроцитов и тромбоконцентрата. В этой группе больных Беталейкин вводили в двух режимах: у 7 больных препарат использовали как стимулятор гемопоэза, у 5 — как протектор. Результаты представлены в табл. 3. Существенных различий в двух опытных группах и в контроле выявлено не было. Осложнения. При внутривенном введении препарата наблюдали выраженную температурную реакцию у 100 % больных. Температура тела повышалась выше 38 °С независимо от дозы препарата (колебания дозы: 4,5–15 нг/кг) и длительности введения. Все больные получали премедикацию парацетамолом (1 г per os). Для купирования лихорадки использовали внутривенное введение анальгина и димедрола. Температура снижалась после прекращения введения Беталейкина. Других побочных действий препарата в этой группе не отмечалось. При подкожном введении препарата у 100 % больных отмечалась гиперемия в месте введения, которая сохранялась 1–2 сут. Температурная реакция выше 37 °С наблюдалась у 8 из 14 больных  (57 %), выше 38 °С — у 4 (28 %), легко купировалась антипиретиками. У двух больных с АТГСК наблюдали распространенную папулезную сыпь. Цель работы была определить возможность и эффективность применения Беталейкина в качестве стимулятора и протектора гемопоэза у больных, получавших химиопрепараты в дозах, превышающих стандартные. Принципиально было выделено два уровня режимов химиотерапии: немиелоаблативный и миелоаблативный, требующий трансплантации костного мозга. В первом случае нам удалось показать, что Беталейкин, как протектор  гемопоэза, способен защитить часть  гемопоэтических клеток, что привело к менее выраженной цитопении в периферической крови. В большей степени это касалось  гранулоцитарного ростка. Аналогичные результаты были показаны Crown et al. [3] и Smith et al. [8, 9] в начале 90х гг. В этих работах использовали очень большие дозы  IL-1 (100–300 нг/кг). При этом было выявлено, что эти дозы являются максимально переносимыми из-за выраженной  гипотонии, требовавшей введения вазопрессоров. На порядок меньшие дозы использовали в ходе клинических испытаний в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова [2]. Так же, как и в нашей работе, лечение переносилось хорошо, однако дозы химиопрепаратов были невысокие и снижения лейкоцитов на фоне введения Беталейкина не наблюдалось. В нашем исследовании применяли небольшие дозы Беталейкина, не вызывающие тяжелых побочных реакций в виде гипотонии. Беталейкин, вводимый в этих дозах за 24 ч до начала химиотерапии, частично защищал костный мозг от аплазии в случае немиелоаблативных режимов и не оказывал протекторного действия при миелоаблативных режимах химиотерапии, проводимых под защитой АТГСК, что свидетельствует о существовании взаимосвязи между дозой препарата, интенсивностью химиотерапии и эффективностью профилактики цитопений. Убедительного стимулирущего воздействия Беталейкина нами не отмечено, возможно, из-за сравнительно небольших доз. Подтверждением могут быть данные Weisdorf et al. [12] о более раннем восстановлении нейтрофилов и тромбоцитов после аутоТКМ (13 дней по сравнению с 26 днями в контрольной группе) при введении максимально переносимых доз  IL-1. В исследовании Vredenburgh et al. [11] дозы  IL-1 были сравнимы с дозами в нашей работе и также не отмечалось значимого сокращения периода цитопении. Тем не менее образование грануломоноцитарных колоний в культуре костного мозга больных было повышено на 21й день после ТКМ по сравнению с контролем. Аналогичные данные опубликованы Nemunaitis et al. [6]. Стимулирующее действие  IL-1 может быть объяснено способностью этого цитокина вызывать  гиперпродукцию колониестимулирующих факторов  (CSF) и   IL-6. В нашей работе Беталейкин обладал протекторными свойствами, что не характерно для CSF. Это действие  IL-1 позволяет использовать его до и во время ХТ и не применять препарат в постцитостатическом периоде, когда у больных могут быть инфекционные и другие осложнения и введение препарата, способного дополнительно индуцировать продукцию медиаторов воспаления, было бы нежелатель

Таблица  3 Параметры оценки эффективности Беталейкина у больных, получивших высокодозную химиотерапию с аутоТГСК

 

 но. Для усиления протекторного действия возможно использование в последующих исследованиях больших доз препарата  . Проблема состоит в том, чтобы найти оптимальное соотношение между дозой препарата и побочными эффектами.  

ЛИТЕРАТУРА

1. Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Беталейкин (человеческий рекомбинантный интерлейкинбета) — новый  эффективный стимулятор и протектор лейкопоэза в условиях комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей // Вопр. онкол. — 2000. — № 3. — С. 354–360.

2. Симбирцев А.С., Кетлинский С.А.,  Гершанович М.Л. Новые подходы к клиническому применению Беталейкина — рекомбинантного интерлейкина 1? человека // Terra Medica. — 2000. — № 1. — С. 3–5.

3. Crown J., Kemeny N., Jakubowski A. et al. Phase I–II trial of recombinant human interleukin1? with and without 5fluorourac IL-  in patients with gastrointestinal cancer // Blood. — 1991. — Vol. 78. — P. 1420–1426.

4. Epstein D.A., Karahara C.G., Bruno N.A., Terreli T.G. Prevention of doxorubicininduced hematoxicity in mice by  IL-1 // Cancer Res. — 1989. — Vol. 49. — P. 3955–3960.

5. Futami H.,  Jansen R., Macphee M.J. et al. Chemoprotective effects of  recombinant human  IL-1 alpha in cyclophosphamidetreated normal and tumorbearing mice. Pro tection  from acute  toxicity, hematologic effects, development of  late mortality and enhanced therapeutic efficacy // J. Immunol. — 1990. — Vol. 145. — P. 4121–4130.

6. Nemunaitis J., Appelbaum F., L IL-leby K. et al. Phase I study of recombinant inter leukin1 beta in patients undergoing autologous bone marrow transplant for acute myelogenous leukemia // Blood. — 1994. — Vol. 83. — P. 3473–3479.

7. Neta R., Douches S., Oppenheim J. Interleukin1 is a radioprotector // J. Im munol. — 1986. — Vol. 136. — P. 2483–2488.

8. Smith I.I.J., Urba W., Curti B. et al. The toxic and hematologic effects of  in terleukin1 alpha administered  in a phase  I  trial  to patients with advanced malignancies // J. Clin. Oncol. — 1992. — Vol. 10. — P. 1141–1152.

9. Smith I.I.J., Longo D., Alvord W. et al. The effects of treatment with interleu kin1  alpha on platelet  recovery after highdose  carboplatin  // New Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 328. — P. 756–761.

10. Stock L., Barczuk L., Kissinger M., Robinson W. Interleukin1 accelerates mu rine granulocyte  recovery  following  treatment with  cyclophosphamide // Blood. — 1989. — Vol. 73. — P. 938–944.

11. Vredenburgh  J., Ross M., Kurtzberg  J. et al. Phase  I  trial of  interleukin 1? ( IL-1?) following highdose chemotherapy and autologous bone marrow trans plantation (ABMT) // Blood. — 1991. — Vol. 78. — P. 13a.

12. Weisdorf D., Katsanis E., Verfa IL-lie C. et al. Interleukin1? administered after autologous transplantation: a phase I/II clinical trial // Blood. — 1994. — Vol. 84. — P. 2044–2051.

Betaleukin (rh IL-1) as a protector of haemopoiesis in patients receiving intensive chemotherapy N.B. Mikha IL-ova , S.A. Ketlinsky , A.S. Simbirtsev , A.Yu. Zaritsky ,  G.N. Sologub , O.S. Pancratova , E.I. Darskaya , B.V. Afanasyev St. Petersburg Pavlov State Medical University,  Institute of Highly Pure Biopreparpations, St. Petersburg, Russia

 The aim of  the  study was  to evaluate  the efficacy of  recombinant human  interleukin1 Betaleukin and  its possible role as a protective agent and haemopoesis stimulator in patients receiving intensive chemothera py  (CT). 2  schemes of  treatment were  compared; according  to one of  them Betaleukin was administered subcutaneously 24 hours before the beginning of CT; the dose of Betaleukin was 8–10 ng/kg. According to the second scheme, Betaleukin was administered intravenously during 1–6 days after autologous haemopoi etic stem cells transplantation (AHSCT); the dose was 4,5–15 ng/kg. All patients were divided in 2 groups: the patients, receiving CT without AHSCT and those treated by highdose CT with AHSCT. Two control groups received the same treatment as the main ones without Betaleukin. In group 1  leucocytes recovery (leuco cytes > 1?109 /l) occured on day 1,3 ± 0,7 vs 5.5 ± 1.7 in control group (p = 0,01) and neutroph IL- reconsti tution (> 0,5?109 /l) was observed on day 3,0 ± 1,1 vs 6,2 ± 1,4 (p = 0.03). No significant differences were revealed in second group in comparison to controls. No severe complications were observed after Betaleu kin treatment; the majority of patients had fever and local skin hyperemia at the site of the injection. Con clusion: Betaleukin in dose 810 ng/kg of body weight was well tolerated and revealed protective effect on haemopoiesis in patients receiving nonmyeloablative CT. Key words:  interleukin1, haemopoietic protection, chemotherapy.



загрузка...