загрузка...
 
В.Г. Антонов , В.К. Козлов  Российская Военно медицинская академия МО РФ; 2  Медицинская академия последипломного образования МЗ РФ, Санкт Петербург Патогенез онкологических  заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы.
Повернутись до змісту

В.Г. Антонов , В.К. Козлов  Российская Военно медицинская академия МО РФ; 2  Медицинская академия последипломного образования МЗ РФ, Санкт Петербург Патогенез онкологических  заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы.

Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности Обзор посвящен механизмам малигнизации клеток и путям развития толерантности организма к злокачественной опухоли. Рассмотрена роль цитокинов, гормонов и тканевого микроокружения в процессе опухолевого роста. (Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 1. С. 8–19.)

Ключевые слова: малигнизация, опухолевая прогрессия, иммунный надзор, метаболическая иммунодепрессия, факторы опухолевых клеток.

Введение

В настоящее время представления о патогенезе онкологических заболеваний, основанные на постулатах клональноелекционной теории Ф. Бернета о чужеродности злокачественных новообразований и иммунном надзоре по отношению к опухоли, претерпели ряд существенных изменений. Признается, что опухолевая регрессия вовсе не является результатом иммунного ответа на опухоль. Взаимоотношения между развивающейся опухолью и иммунной системой также оцениваются иначе. Считается, что в определенных обстоятельствах иммунная система не только не отторгает опухоль, но участвует в ее развитии [50]. Согласно современным представлениям, злокачественные новообразования являются формой патологии, которая сопровождается принципиальными искажениями механизмов контроля пролиферации и дифференцировки клеток. Определяющее свойство злокачественного новообразования сохранять направление и уровень дифференцировки клеткипредшественницы  (клоногенность) является скорее общебиологическим феноменом, а не следствием иммунной недостаточности [3, 5]. Наиболее яркой демонстрацией этого качества клеток опухолевого клона является репертуар опухоль ассоциированных антигенов, большинство из которых представлены дифференциовочными антигенами соответствующей нормальной ткани  [5, 27]. Репертуар антигенов злокачественной клетки (за исключением неоантигенов соматических мутаций и специфических антигенов клеток меланомы) отражает как бы «застывшую» стадию дифференцировки нормальных клеток. Во многом с антигенной невыразительностью злокачественного новообразования связана и неэффективность иммунной системы по отношению к опухоли.

Однако у онкологических больных имеются дисфункции клеточного звена иммунной системы:

1) нарушение антиген представляющей функции дендритных  клеток  и  эффекторной функции Т лимфоцитов;

2) уменьшение пролиферативного индекса и экспрессии ? и ? субъединиц рецептора интерлейкина 2, а также m RNА гранзима В;

3) нарушение баланса «про опухолевых», «противоопухолевых» и «регуляторных» цитокинов  [10, 23, 30].

Эти дисфункции в наибольшей степени характерны для инфильтрирующих опухоль клеток. Активность  гуморального звена иммунитета остается нормальной и достаточно долго вообще не зависит от степени опухолевой прогрессии  [37, 50]. Более того, нормальная активность гуморальной составляющей иммунитета оказывается фактором, способствующим прогрессированию злокачественного новообразования. Противоопухолевые антитела не только не обладают протективными свойствами, но и экранируют опухолевые клетки от действия эффекторов клеточного иммунитета [50]. Наиболее существенными причинами, с которыми связана невозможность адекватного иммунного ответа на опухоль, считаются наличие иммунологической толерантности; отсутствие протективных опухолевых антигенов; индуцирование  опухолью периферической селекции Т лимфоцитов и нарушение функций иммунокомпетентных клеток в опухолевом очаге; дисбаланс цитокинов, которые продуцируются инфильтрирующими опухоль лимфоцитами [23, 30, 31]. Для стволовых клеток опухоли характерны также хромосомные нарушения, отражающие их генетическую нестабильность, и реализация механизмов селекции субклонов. Одновременно нарастают количественные и качественные сдвиги в метаболизме клеток и организма в целом, что также способствует селекции субклонов и углублению иммунных дисфункций. В сочетании с инвазивностью и метастазированием это формирует окончательную картину заболевания. Говоря об иммунодепрессии, свойственной любому онкологическому заболеванию, следует иметь в виду, что ее выраженность и механизмы развития на этапах существования единичных малигнизированных клеток, пролиферирующего опухолевого клона и материнской опухоли значительной массы, которая метастазирует в другие органы и ткани, различны. Для начальных стадий наибольшее значение имеет нарушение экспрессии антигенов МНС I и II классов, а также костимулирующих молекул на дендритных клетках и несостоятельность антигенраспознающего рецептора Т хелперов. Для поздних стадий опухолевой прогрессии характерно снижение значений количественных и качественных показателей клеточного иммунитета, затрагивающих Т лимфоциты, NK клетки, цитотоксические моноциты/макрофаги и LAK клетки [23, 30, 33]. Несмотря на разнообразие форм онкологических заболеваний, динамика накопления изменений в структуре и функциональной активности клеточной составляющей иммунной системы имеет относительно однотипный характер. Подобное обстоятельство указывает на схожесть патогенетических механизмов и биохимических процессов, лежащих в основе развития общей иммунодепрессии. Иммунодепрессивное воздействие опухоли обусловлено ее способностью угнетать иммунокомпетентные клетки на тканевом уровне при трансформации единичной малигнизированной клетки в колонию клеток; вызывать системную иммуносупрессию посредством секреции супрессорных факторов; индуцировать механизмы общей иммунодепрессии, обусловленные нарушением процессов регуляции и обмена веществ. Последний вариант иммунодепрессии может быть обозначен как метаболическая иммунодепрессия. На эти иммунодепрессивные воздействия накладываются негативные влияния на иммунную систему таких компонентов комплексно го лечения, как циторедуктивные вмешательства, лучевая и химиотерапия. Таким образом, общая иммунодепрессия при онкологических заболеваниях имеет многофакторное происхождение и обычно сочетается со способностью клеток опухолевого клона активно противостоять направленному на них воздействию эффекторов иммунной системы [23, 31, 37]. Это свойство опухолевых клеток определяют как иммунная  толерантность, или иммунная резистентность.

Изучение биохимии, иммунологии, молекулярной биологии и генетики злокачественных новообразований, а также достижения других направлений медицины позволили выяснить суть некоторых молекулярных механизмов, обеспечивающих как иммунодепрессию, так и толерантность малигнизированных клеток по отношению к иммунной системе. 1. Биохимические аспекты метаболической иммунодепрессии

Термином «метаболическая иммунодепрессия» определяют комплекс негативных изменений в иммунной системе пациентов с онкологической патологией, вызванных расстройством обмена веществ [15, 41]. При ее развитии ключевыми патогенетическими факторами выступают:

1) про воспалительные цитокины  (преимущественно IL1 и TNF?);

2) глюкокортикоиды;

3) метаболиты углеводного и липидного обменов — глюкоза и неэстерифицированные жирные кислоты  (НЭЖК). На ранних стадиях опухолевой прогрессии, когда на поверхности опухолевых клеток в достаточном количестве экспрессируются  молекулы МНС 1, очевидна основная защитная роль CD8+ цитотоксических лимфоцитов. Уже в эту фазу развития прирост концентрации метаболитов опухоли способен оказывать негативное влияние на функционирование иммунной системы, что сопровождается подавлением активности Тh1 и сохранением активности Th2 лимфоцитов. Типовой реакцией тканевых макрофагов на малигнизированные клетки оказывается их активация и секреция  IL1 и TNF? [10, 28, 49]. IL1 имеет наиболее широкий спектр биологической активности по сравнению с другими цитокинами. В частности, IL1 способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать в мозг, стимулируя в пара вентрикулярном ядре гипоталамуса секрецию кортикотропине лизинг гормона  (КРГ), который в свою очередь повышает продукцию  гипофизом адренокортикотропного  гормона  (АКТГ), инициирующего выброс из коры надпочечников  глюкокортикоидных  гормонов  [6, 14]. При развертывании острой фазы это ведет к усилению воздействия факторов стресса на все системы и оказывает мощный ингибирующий эффект на экспрессию интерлейкиновых генов, что сдерживает активацию иммунной системы. Негативное действие избытка глюкокортикоидов на иммунную систему проявляется в уменьшении количества циркулирующих Т и В лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов, которые депонируются в лимфоидной ткани  [11]. Особенно значительно воздействие  глюкокортикоидов на макрофаги, что ограничивает их способность к фагоцитозу и киллингу злокачественно трансформированных клеток [11]. Повышение продукции  глюкортикоидов усиливается гипогликемическим давлением на систему углеводного  гомеостаза  [15]. При злокачественной патологии нормальные клетки испытывают повышенную потребность в глюкозе. Это связано со снижением способности эритроцитов транспортировать физиологически оптимальные количества кислорода в результате сорбции опухолевых антигенов и атаки на эритроциты со стороны цитотоксических клеток [12]. Снижение числа эритроцитов обусловлено также депрессирующим действием на красный кровяной росток секретируемых опухолевыми клетками  гуморальных факторов. По мере опухолевой прогрессии угнетение красного кровяного ростка сочетается со снижением количества железа в эритроцитах, что обусловлено формированием дефицита железа под действием про воспалительных цитокинов; наличием собственных высоко коаффинных переносчиков железа у опухолевых клеток; секрецией малигнизированными клетками факторов, подавляющих эритропоэз [12, 35]. Конечным результатом этих воздействий оказывается уменьшение количества транспортируемого в ткани кислорода. Развивающаяся гипоксия приводит к увеличению потребления глюкозы нормальными клетками. Ответной реакцией регуляторных систем на  гипоксию становится повышение продукции катехоламинов и глюкокортикоидов. Сочетанное регуляторное воздействие этих  гормонов на метаболизм способствует увеличению в крови содержания НЭЖК и глюкозы, что ухудшает ее транспортные и реологические свойства  [26]. К этому следует добавить разобщающее действие жирных кислот на окислительное фосфорилирование, что приводит к падению уровня продукции АТФ в митохондриях нормальных клеток [26, 38]. При прогрессировании онкологических заболеваний прослеживается ранний и устойчивый прирост концентрации TNF?, который обеспечивается как минимум двумя аддитивными механизмами. Вопервых, при опухолевой прогрессии происходит селекция клеток, обладающих резистентностью к цитотоксическому воздействию TNF?. Во вторых, экспрессируемые опухолевыми клетками антигены индуцируют повышенную продукцию TNF?.  Регуляторные эффекты TNF? касаются клеток практически всех тканей (рецепторы к данному цитокину не выявлены только на мембране эритроцитов) [9, 47]. Воздействие TNF ? на организм носит системный характер. TNF? индуцирует синтез белков острой фазы, активирует сторожевую полисистему плазмы крови, подавляет деление гемопоэтических стволовых клеток, что приводит к развитию анемии, лимфопении и формированию значимых субпопуляционных дисбалансов клеток иммунной системы  [12, 47]. Системное воздействие на организм TNF? совместно с IL1 и IL6 сопровождается развитием продромального синдрома, проявляющегося снижением аппетита, сонливостью, лихорадкой, повышением болевой чуствительности [53, 54]. TNF? инициирует активность эндокринных желез, что приводит к увеличению уровня АКТГ и гонадотропина и других  гуморальных факторов, снижающих функциональную активность иммуноцитов [43]. В более высоких концентрациях TNF? вызывает симптомы септического шока, а также нарастающую кахексию, которая особенно выражена на поздних стадиях опухолевого роста. TNF? индуцирует механизм метаболической иммунодепрессии, стимулируя липолиз. По ходу опухолевой прогрессии организм все в большей степени использует универсальный вариант реакции—воспалительный тип ответа на новообразование. Смена стратегии резко расширяет круг клеток эффекторов. Их активация сопровождается повышением уровня про воспалительных цитокинов в крови, что еще больше усиливает продукцию  глюкокортикоидов и перераспределительный дефицит железа. Таким образом, повышение уровня  глюкокортикоидов, сопровождающее злокачественные новообразования, является аддитивным результатом действия эффекторов иммунной системы и метаболической стимуляции. Гипогликемическое давление, возникшее в ранний период онкологического заболевания как следствие реакции  иммуно компетентных клеток на злокачественно трансформированные клетки, по мере опухолевой прогрессии приобретает структуру порочного круга, в котором глюкокортикоиды в постоянно возрастающей концентрации становятся ведущим патогенетическим звеном метаболической иммунодепрессии. В далеко зашедших случаях, когда масса опухоли достигает критической величины, злокачественно трансформированные клетки осуществляют мощный «подсос» глюкозы, предопределяя тем самым выраженное гипогликемическое давление и последующую стимуляцию продукции  глюкокортикоидов и катехоламинов, что дополнительно потенцирует влияние эффекторов иммунной системы на продукцию этих биорегуляторов. 2. Иммуно супрессорные  факторы клеток опухолевого клона. Биохимические аспекты их действия Наиболее раннее супрессорное воздействие клеток опухолевого клона на иммунную систему хозяина осуществляется особой  группой белков, секреция которых начинается на стадии трансформации нормальных клеток и усиливается при последующей малигнизации трансформированных клеток. Способность активного воздействия на иммунную систему клеток с определенной специализацией не является биологическим феноменом, присущим только опухолевым клеткам. Секреция иммуносупрессорных белковых факторов отмечается при беременности, физиологической и репаративной регенерации [4, 5, 42]. Многие белки, секретируемые опухолевыми клетками и обладающие иммуносупрессорной активностью, являются специфическими маркерами опухолевого роста и входят в группу лабораторно диагностических показателей, обычно определяемых как онкомаркеры. Анализ механизмов иммунодепресивного воздействия секретируемых раковыми клетками белков возможен на примере некоторых онкомаркеров. ?  фетопротеин — первый онкомаркер, обнаруженный отечественными учеными Г.И. Абелевым (1963) и Ю.С. Татариновым (1964). Сообщения об иммуносупрессорной активности ? фетопротеина появились позднее [59, 60, 63]. Депрессирующее воздействие ? фетопротеина на иммунную систему связано с его способностью ингибировать синтез ряда цитокинов и подавлять экспрессию I a белка на мембране макрофагов. В результате макрофаги утрачивают способность к образованию комплекса с пептидными фрагментами анти гена и теряют способность к презентации опухолевых антигенов [68]. Хорионический  гонадотропин  (ХГГ) при ряде опухолевых заболеваний определяется в концентрациях, при которых он in vivo угнетает продукцию IL2 и уменьшает его эффекты. В этих условиях снижается и активность ферментов, обеспечивающих супероксидный взрыв в фагоцитах [42, 43]. ХГГ также увеличивает долю потенциально супрессорных лимфоцитов в общей популяции Т клеток и активность в этих клетках фосфатидилинозитол 3 киназы—фермента, контролирующего каскад регуляторных цитопротективных реакций. Раковый  эмбриональный антиген  (РЭА) стимулирует продукцию лимфоцитами человека белкового фактора, оказывающего депрессирующее воздействие на процессы митоген индуцированной активации лимфоцитов. Интересно, что при действии на этот фактор протеаз образуются низкомолекулярные фрагменты, сохраняющие иммуносупрессорную активность [8, 42]. Трофобластический  ?1 гликопротеин  (SP1) угнетает функциональную активность нейтрофилов, усиливает генерацию Т супрессоров, отвечающих на активацию конканавалином А, и ингибирует синтез иммуноглобулинов различных классов плазматическими клетками [42, 43]. Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF) интенсивно вырабатывается и секретируется вступившими на путь малигнизации трансформированными клетками. MIF ингибирует миграцию макрофагов, оказывает негативное воздействие на активацию нейтрофилов, фагоцитоз и лизис внутриклеточных паразитов. Под воздействием этого фактора снижается активность NK клеток [42, 43]. Приведенные примеры не исчерпывают список белков онко маркеров с иммуносупрессорной активностью. В механизмах реализации иммуносупрессорного действия белков опухолевых клеток можно выделить два ключевых компонента системной иммунодепрессии: 1) прямое ингибирующее воздействие факторов любой природы на функциональную активность клеток эффекторов противоопухолевого иммунитета; 2) опосредованное иммуносупрессорное влияние путем стимуляции клеток, функционально ориентированных на супрессию. Системная иммунодепрессия начинает проявляться при трансформации первичного опухолевого зачатка в опухолевый клон. Опухолевая про грессия имеет морфологический эквивалент; наиболее существенным фактором оказываются масса первичного опухолевого узла и количество малигнизированных клеток. Считается, что критическая масса первичного опухолевого узла не превышает 1  г. В этом случае его размер составляет в диаметре 1–2 мм, а количество клеток — около 1 млрд. Условия жизнедеятельности малигнизированных клеток первичного опухолевого узла сопряжены с ограничением поступления питательных веществ путем диффузии, сдерживающим действием ближайшего клеточного микроокружения и негативным влиянием эффекторных механизмов иммунной системы. Сочетание этих условий приводит к тому, что высокая митотическая активность одних раковых клеток находится в равновесии со скоростью апоптотической  гибели других раковых клеток. Подобная относительно стабильная биологическая ситуация может сохраняться многие годы, не создавая никаких проблем для организма («дремлющие опухоли»). Однако наибольшая опасность связанаименно с тем обстоятельством, что малигнизированные клетки, формирующие первичную опухоль, уже являются носителями биологических характеристик, которые способствовали преодолению воздействия эффекторов врожденного противоопухолевого иммунитета и инициировали молекулярные механизмы такого противодействия, а в последующем поддерживают иммунную резистентность опухоли. 3. Биохимические аспекты иммунной резистентности злокачественно трансформированных клеток Эффекторы врожденного противоопухолевого иммунитета  (дендритные клетки, макрофаги, NK клетки и нейтрофилы) способны распознавать единичные трансформированные и малигнизированные клетки и уничтожать их. Очевидно, что формирование и развитие злокачественной опухоли, сформированной одним клоном клеток, связано с отбором чрезвычайно редких вариантов, обладающих специальными механизмами преодоления иммунного контроля. Это качество опухоли соответствует представлениям об иммунной толерантности или резистентности. Иммунная толерантность малигнизированных клеток проявляется на мембранном, цитоплазматическом и  генетическом уровнях. Все три компартмента опухолевой клетки  (клеточная мембрана, цитоплазма, ядро) в той или иной степени защищают малигнизированную клетку от эффекторов иммунной системы. При формировании опухолевой ткани дополнительно к возможностям отдельных раковых клеток добавляются защитные механизмы микроокружения, отличного по составу внеклеточного матрикса от микроокружения нормальных клеток. В частности, инфильтрацию опухолевой ткани клетками иммунной системы и активность эффекторных молекул ограничивают фибриновый и слизистый барьеры опухолевой ткани. Названные барьеры в сочетании с присущим опухолевой ткани составом белков внеклеточного матрикса и свойствами интерстициальной жидкости крайне негативно сказываются и на функциональной активности инфильтрирующих опухоль иммунокомпетентных клеток. Внеклеточные механизмы иммунной резистентности злокачественно трансформированных клеток Опухолевые клетки в структуре матрикса нормальной ткани не проявляют злокачественных потенций [2–5, 67]. Метастазируя в ткань, злокачественно трансформированные клетки сохраняют потенции  и качества клонообразующих клеток и в новом месте начинают формировать характерный внеклеточный матрикс  [50]. В метастазе фактически воспроизводится ситуация материнской опухоли. Внеклеточное микроокружение раковой клетки также выступает как защитный барьер от эффекторов иммунной системы. Опухолевая ткань содержит те же макромолекулярные компоненты, которые присущи внеклеточному матриксу нормальной ткани, однако количественные и качественные изменения затрагивают практически все группы  коллагеновых и неколлагеновых белков. Изменение в процессе малигнизации клеточного состава опухолевой ткани и компонентов ее межклеточного матрикса названо реструктуризацией  стромы. В контексте вопроса о вне клеточных механизмах иммунной резистентности описываются лишь те изменения структуры вне клеточного матрикса, которые негативно влияют на исполнение функции иммунного надзора в опухолевой ткани, способствуя при этом опухолевой прогрессии. Роль фибрина На поздних стадиях опухолевой прогрессии маскировка злокачественно трансформированных клеток от эффекторов иммунной системы в числе прочего обеспечивается наличием барьера из фибрина. Фибриновые волокна всегда присутствуют в любой опухолевой ткани, что особенно характерно для зоны активной пролиферации малигнизированных клеток. В зоне опухоли мощный фибриновый барьер образуется за счет извращения процессов перманентной стимуляции фибриногенеза и сопутствующего фибринолиза  [18]. Со стороны опухолевых клеток инициирующее воздействие на компоненты свертывающей системы и процесс образования фибрина опосредуется присутствующими в зоне опухоли макрофагами, реакция которых на малигнизированные клетки выражается усилением продукции про воспалительных цитокинов TNF?, IL1, IL6, IL8 и других активных молекул  [13]. На поверхности клеток эндотелия и активированных макрофагов провоспалительные цитокины индуцируют экспрессию тканевого фактора свертывания крови. В очаге опухолевого роста защитная роль фибрина искажается, и трансформированные клетки используют фибриновую сетку как механический барьер от клеток иммунной системы. Фибрин также повышает устойчивость малигнизированных клеток к химиотерапии. Этому способствуют и продукты  гибели нормоцитов, которые активируют в опухолевых клетках несколько механизмов резистентности, среди которых: 1) мембранные, обусловленные  экспрессией таких белков супер семейства АВСтранспортеров, как Р гликопротеин (Рgp), МRP, LRP, VMAT и другие комплек сы макромолекул  [39]; 2) цитоплазматические, связанные с активацией системы глутатиона, экспрессией металлотионеинов и ряда белков теплового шока, в частности HSP 70  [16, 32]; 3) онкогенные, вызванные стимуляцией в этих условиях генетической нестабильности, образованием дефектных антионкогенов и их неактивных РНК продуктов. К их числу относится белок р 53 — один из индукторов гибели клеток в условиях гипоксии и ген  Bcl2,  продукт  которого  обладает  цитопротекторной активностью  [24]. Фибрин необходим для обеспечения возможностей роста малигнизированных клеток. Нити фибрина формируют тракт перемещения злокачественно трансформированных клеток в структуре ткани и одновременно выступают в качестве защитного барьера от цитотоксических клеток иммунной системы  [36]. Фибрин является для раковых клеток и основным трофическим материалом. Раковые клетки потребляют фибрин в 10 раз более активно, чем другие белки  [29]. В структуре опухолевой ткани фибрин выполняет, кроме того, функцию внеклеточного матрикса  [34]. Нити фибрина оказывают стимулирующее действие на фибробласты, присутствие которых в опухоли необходимо для поддержания концентрации потребляемых раковыми клетками ростовых факторов и секреции компонентов, входящих в строму опухолевой ткани  [34]. Злокачественно трансформированные клетки используют фибрин в своих целях благодаря их способности определенным образом контролировать активность фибринолитической компоненты гемостаза—системы плазмин—тканевые ингибиторы — активаторы плазминогена. Активаторы плазминогена tPА, uPA и плазмин являются внеклеточными протеолитическими ферментами. Из известных тканевых активаторов плазминогена в системе контроля процессов фибринолиза малигнизированных клеток наиболее активно участвует урокиназа (uPA). Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности рецептор для урокиназы  [25, 34]. Ассоциированная с рецептором урокиназа устойчива к инактивирующим воздействиям физиологических биорегуляторов, выполняет функцию цитопротективного фактора для малигнизированных клеток и инициирует реакции фосфорилирования сигнальных белков фокальной адгезии, которые, в свою очередь, контролируют реакции выживаемости клеток и облегчают прохождение митогенного сигнала  [20]. Эта форма урокиназы не теряет протеолитической активности, участвует в образовании плазмина из плазминогена и совместно с ним осуществляет расщепление фибрина в микроокружении опухолевых клеток. Фибринолиз в структуре опухолевой ткани сочетается с депрессией этого процесса вне опухолевой ткани. Депрессию процесса фибринолиза вне опухолевой ткани обеспечивают активированные малигнизированными клетками макрофаги, которые секретируют ингибитор активаторов плазминогена второго типа PAI 2  [20]. Параллельно опухолевые клетки секретируют ингибитор активатора плазминогена первого типа PAI1. Синтез этого ингибитора в опухолевых клетках стимулирует трансформирующий фактор роста TGF?, образование латентной формы которого в зоне малигнизации инициируется провоспалительными медиаторами  [34]. В отличие от урокиназы вне зоны опухоли, ассоциированная с рецептором урокиназа нечувствительна к действию ингибиторов PAI1 и PAI2. Влияние PAI1 и PAI2 реализуется по отношению к урокиназе, находящейся вне опухолевой зоны, и образование плазмина из плазминогена в нормальной ткани и сосудах подавляется. Итогом подобного дифференцированного воздействия малигнизированных клеток на систему фибринолиза является стабилизация фибриногенеза в ближайшем окружении опухолевой ткани и образование защитной сетки фибрина на границе нормальной и опухолевой ткани. Роль  слизи В тканевой структуре опухолей пищеварительного, бронхиального и урогенитального трактов, желчного пузыря и поджелудочной железы функцию защиты раковых клеток от воздействия эффекторов иммунной системы может выполнять слизь и ее основной гликопротеиновый компонент муцин. Взаимодействуя между собой, молекулы муцина слизи формируют непрерывный сетчатый слой, который является механическим барьером для клеток иммунной системы. Для гистологической картины характерно распределение макрофагов и лимфоцитов вне структуры опухолевой ткани, на  границе барьера из слизи  [37]. Его преодолевают лишь молекулы, способные взаимодействовать с олигосахаридными  группами муцина, которые в опухоли бедны сиаловыми кислотами и обогащены сульфатами. Подобная особенность структуры секретируемого малигнизированными клетками муцина обеспечивает снижение проницаемости слизистого слоя опухолевой ткани для гуморальных регуляторных молекул [21]. Мембранные механизмы иммунной толерантности малигнизированных  клеток Формирование и развитие злокачественных опухолей невозможно без участия механизмов иммунной толерантности  (резистентности) на уровне цитоплазматических мембран этих клеток.

 

Рис. 1. Инактивация рецептора  (1) и биорегулятора  (2) посредством восстановления   дисульфидных  связей 1 — инактивированный рецептор, не отвечающий на биорегулятор (2); 1— функционально активный рецептор, отвечающий на биорегулятор (2).

Механизмы толерантности, реализуемые посредством структур мембраны, могут обеспечивать десенситизацию собственных рецепторов к действию систем контроля пролиферации и/или апоптоза. С другой стороны, блокада иммунного распознавания может быть достигнута посредством экранирования антигенных детерминант плазмалеммы. Блокада распознавания может обеспечиваться процессами подавления цитотоксической активности NK клеток и/или нейтрализации продуцируемых ими цитотоксических агентов, а также индуцированием апоптоза в клетках иммунной системы. Десенситизация рецепторов мембран опухолевых клеток. Рецепторы для ингибиторов пролиферации и индукторов апоптоза представляют собой  гликопротеиновые комплексы. Полноценная структура рецептора формируется за счет дисульфидных связей  [9, 45]. В малигнизированных клетках активно функционируют механизмы сбрасывания компонентов рецепторов во внеклеточное пространство—процесс шеддинга. Удаляемыми компонентами рецепторных комплексов в малигнизированных клетках обычно оказываются ганглиозиды GM2, GM3 и GD1a [52, 61, 62]. В микроокружении опухолевой клетки молекулы ганглиозидов активно связываются с активированными иммуноцитами и оказывают угнетающее влияние на их функциональную активность [52, 62]. Малигнизированная клетка посредством шеддинга обеспечивает определенную иммунную толерантность, которая дополняется иммунодепрессивным действием «сбрасываемых» с цитоплазматической мембраны  ганглиозидов. Сочетание иммунной толерантности и системного иммуносупрессорного эффекта тесно связано с особенностями энергетического обмена малигнизированных клеток. Обмен опухолевых клеток характеризуется преобладанием реакций восстановления над реакциями окисления. Это особенно наглядно проявляется при сопоставлении процессов обмена в опухолевых и нормальных клетках. На примере обмена  глутатиона можно отметить, что опухолевые клетки имеют более высокие уровни восстановленного глутатиона, повышенную активность системы его образования, а также более активно используют данное химическое соединение для восстановительных реакций по сравнению с нормоцитами  [16, 58]. Подобная особенность опухолевой клетки может выражаться в десенситизации рецепторов за счет восстановления в них дисульфидных связей и разобщения субъединиц рецепторного комплекса  (рис. 1), что сопровождается его структурной дезорганизацией и изменением функциональных характеристик [45]. Десенситизация рецепторов малигнизированных клеток обеспечивает им не только определенную степень иммунной толерантности, но и сопровождается подавлением защитных механизмов иммунореактивности и их переориентацией на содействие развитию опухолевого клона. Ограничение чувствительности рецепторов опухолевых клеток к регуляторным молекулам, в частности к цитокинам, предопределяет прирост концентрации последних и их существенное побочное влияние на рецепторы нормальных клеток. Итогом неравнозначной чувствительности нормоцитов и малигнизированных клеток к действию цитокинов может быть расстройство у онкологических больных функциональной активности иммунной системы и общего метаболизма. Экранирование антигенных детерминант плазмалеммы малигнизированных клеток. Антигены плазматической мембраны опухолевой клетки могут быть недоступны для эффекторов иммунной системы из-за их экранирования другими молекулами. В этой роли могут выступать специфические антитела и молекулы белков теплового шока  (HSP). Так, на внешней стороне мембраны различных видов опухолевых клеток обнаружено наличие HSP70. Данный белок пребывает в этой  области постоянно, и реагирование иммунокомпетентных клеток на мембрано-локализованный комплекс «HSP70 — опухоль ассоциированный антиген» практически полностью отсутствует [32]. При выделении этого комплекса и оценке его иммуногенности установлено, что антитела вырабатываются только на опухолевый антиген, но не на белок теплового шока в составе комплекса [65, 66]. Белки теплового шока, образуя комплекс из экзо антигена и самого белка на предшествующем распознаванию опухолевого антигена этапе, играют роль  гуморальных факторов сопряжения между неспецифической и адаптивной составляющими иммунитета. Внеклеточный комплекс «экзоантиген — HSP» распознается антиген презентирующими клетками как специфический лиганд, а затем с участием цитоплазматических HSP ассоциируется с MHC1 и презентируется ими для распознавания CD4 и CD8 позитивным Т лимфоцитом  [48]. Таким образом, белки теплового шока совместно с фагоцитирующими и антиген презентирующими клетками формируют единую систему биологического сопряжения естественной резистентности и адаптивного иммунитета  (рис. 2). Нарушение механизма включения адаптивного иммунитета в отношении клеток опухолевого клона может быть обусловлено изменением сродства комплекса «опухолевый антиген — HSP» к аффинным рецепторам, что имеет место во внеклеточном пространстве. Причиной этого является конформационные особенности молекулы белка теплового шока и комплекса  «опухолевый антиген — HSP». Данное конформационное состояние взаимодействующих структур контролируется  окислительновосстановительным  статусом опухолевых клеток. Химическим посредником обычно выступает восстановленный глутатион, молекулы которого активно экспортируются малигнизированными клетками во внеклеточное пространство и участвуют в восстановлении дисульфидных связей

 

Рис. 2. Механизм  активации  адаптивного иммунитета с  участием HSP АРС — антигенпрезентующая клетка; ER — эндоплазматический ретикулум; CD40, CD91, CD14, CD36 – рецепторы, аффинные к комплексу «экзоантиген — HSP»; протеосома – протеазный комплекс выделения антигенной последовательности пептида; МНС1 — продукт главного комплекса гистосовместимости 1 го типа; CD8+ (CTL) — цитотоксические лимфоциты.

конформационно взаимодействующих структур, уменьшая аффинитет. Белки теплового шока способны защищать опухоль от воздействия эффекторов иммунной системы, действуя не только внеклеточно, но и при внутриклеточной локализации. Отмечено, что в присутствии HSP70 отменяется цитолитическое действие TNF? на опухолевые клетки. Молекулярный механизм цитопротекторного действия HSP70 связывают с его депрессирующим влиянием на процесс освобождения из митохондрий и/или активность митохондриальных про апоптотических факторов—цитохрома  С  [56], апоптозактивирующего фактора (Apaf) [51], апоптозиндуцирующего фактора (AIF) [57]. Кроме этого, HSP70 облегчает прохождение антиапоптотического сигнала, опосредованного NF ?B, при воздействии TNF? на опухолевые клетки [55]. Инактивация иммуноцитов при контакте с малигнизированными клетками. Эффективная локальная защита злокачественных трансформированных клеток от эффекторов врожденного и приобретенного противоопухолевого иммунитета достигается также посредством нейтрализации цитотоксических агентов и инактивации активированных иммуноцитов в микроокружении опухолевых клеток. Механизмы иммунной толерантности, включающие практически одномоментную нейтрализацию цитотоксических факторов, продуцируемых активированными иммуноцитами, и подавление их функциональной активности были выявлены в результате проведения оригинальных экспериментов  [17]. В них исследовали представительство в опухолевом клоне клеток с различными фенотипическими характеристиками по отношению к разным фазам опухолевой прогрессии. На основании полученных результатов была доказана возможность отбора особых вариантов трансформированных клеток. Для этих клеток по сравнению с низкозлокачественными вариантами и родительскими клетками были характерны такие свойства, как высокие уровни резистентности к перекиси водорода (Н2О2 R) и ее катаболизирующей активности (Н2О2 СА) и/или способность при контакте с активированными естественными киллерами, макрофагами и нейтрофилами к немедленному выбросу простагландина E2 (PGE2S). Установлено, что резистентность клеток подобного злокачественного клона к цитотоксическому действию перекиси водорода возрастала в 10 раз, а катаболизирующая активность перекиси водорода увеличивалась в 30–50 раз по сравнению с их низко туморогенными вариантами и родительскими клетками. Высокая катаболизирующая активность перекиси водорода клетками злокачественного клона обеспечивается значительным(на 20–60 %) и стабильным увеличением активности каталазы. Приведенные результаты совпадают с данными об устойчивом увеличении активности глутатионпероксидазы и доминировании насыщенных жирных кислот в мембранах злокачественных вариантов трансформированных клеток (индекс двойных связей в мембране малигнизированных клеток равен 38, вместо 102 у нормоцитов) [7, 19]. Такая особенность биохимической организации мембран объясняет резистентность раковых клеток к токсическому действию перекиси водорода и не противоречит результатам наблюдений о низкой активности Cu—Zn супероксиддисмутаз малигнизированных клеток  [16]. Для простагландина PGE2 показано также, что его выброс малигнизированными клетками во внеклеточную среду, начинающийся немедленно после контактного сигнала от NК клеток, продолжается затем 3–4 ч с пиком продукции через 30–60 мин. Перенос PGE2, секретируемого высокотуморогенными вариантами клеток на интактные NK клетки приводит к полной инактивации  цитотоксической активности этих клеток по отношению к стандартным мишеням. Предварительная двухчасовая обработка высокотуморогенных опухолевых клеток индометацином до их контакта с NК клетками или макрофагами предотвращает выброс PGE2 [17]. Установлено, что способность к секреции PGE2 и высокая Н2О2 СА закономерно возникают у различных клеточных линий на определенном этапе опухолевой прогрессии. Это обычно сочетается с увеличением злокачественности в десятки и сотни раз, что позволяет говорить об экспрессии [Н2О2  СА+  PGE2]метаболического фенотипа злокачественными клетками. В случае исключительного варианта малигнизации клеток—одноступенчатого vsrk индуцированного канцерогенеза [Н2О2 СА+PGE2] фенотип малигнизированных клеток возникает на первом цикле отбора. Такое одномоментное сочетание подобных  возможностей  у  злокачественно трансформированных клеток имеет свой биологический смысл, если учесть, что в клеточном звене системы врожденного противоопухолевого иммунитета к инактивирующему действию PGE2 особо чувствительны NK клетки. PGE2 практически не влияет на функциональную активность Мф, ДК и Нф. Однако цитотоксическое действие Мф, ДК и Нф как клеточных эффекторов опосредуется именно перекисью водорода, которая может быть быстро инактивирована в сооветствующей биохимической реакции с участием каталазы. Механизм иммунной толерантности, реализуемый  [Н2О2 СА+PGE2] фенотипом опухолевых клеток в отношении цитотоксических клеточных эффекторов системы врожденного иммунитета, в определенной степени нарушает их взаимодействие и обмен кооперативной информацией со специфическими цитотоксическими Т лимфоцитами, участвующими в противоопухолевой защите, что в итоге суммируется с прочими негативными воздействиями на иммунную систему, приводящими к общей иммунодепрессии. Индукция апоптоза иммуноцитов после контакта с малигнизированными клетками. Злокачественно трансформированные клетки способны не только противостоять действию цитотоксических Т лимфоцитов (CTL клетки) и NK клеток, но и целенаправленно индуцировать механизмы программируемой  гибели этих клеток. Установлено, что подобное действие малигнизированных клеток на иммуноциты осуществляется с помощью белков, один из которых является рецептором активированных клеток иммунной системы — Fas (Apo /CD95), другой представляет его лиганд — FasL  (CD95L) — и  экспрессируется  на цитоплазматической мембране злокачественно трансформированных клеток [1, 64]. При контакте активированного иммуноцита с опухолевой клеткой осуществляется высокоспецифичное взаимодействие между Fas лигандом и Fas рецептором. Результатом связывания рецептора с лигандом является генерация управляющего сигнала и его последующее движение по внутриклеточной сигнальной коммуникации системы FasL — Fas: FasL    Fas   Fas   MORT/FADD  MORT/FADD каспаза 8  каспаза 8 каспаза 3 каспаза 3 DFF45/ICAD DFF40/CAD фрагментация ДНК ?клеточная гибель по механизму апоптоза. В  этой  системе  активированный  белок MORT/FADD индуцирует активность сериновых протеиназ  (каспаза 8 каспаза 3). Активированная протеолитической модификацией каспаза 3 инициирует протеолитическую модификацию неактивной нуклеазы DFF45/ICAD до активной формы DFF40/CAD,  которая завершает действие сигнала системы FasL — Fas актом межнуклеосомной фрагментации хроматина и гибелью иммуноцита в результате апоптоза [1, 9] (рис. 3). Воздействие малигнизированных клеток на иммуноциты не ограничивается экспрессией мембрано связанного Fas лиганда (mFasL), а включает также секрецию растворимой формы Fas лиганда  (sFasL). Растворимая форма способна ингибировать функциональную активность мембрано связанного Fas рецептора CTL и NК клеток, в следствие чего снижается эффективность их цитотоксического действия на опухолевые клетки, экспрессирующие Fas антиген [64]. Идентифицированы три растворимые функционально активные формы FasL, обладающие способностью направленно индуцировать механизмы развития

 

Рис. 3. Индукция  апоптоза  Т лимфоцитов при  контакте с опухолевыми  клетками

аутореактивных клонов Т лимфоцитов и ингибировать в них апоптоз Fas зависимыми лигандами [64]. Злокачественно трансформированные клетки способны также секретировать растворимые формы Fas рецептора. Секретируемая злокачественно трансформированными клетками растворимая форма Fas рецептора (sFas) может быть продуктом протеолитического  расщепления  мембрано связанных рецепторов и альтернативного сплайсинга. Процессы, индуцируемые опухолевой клеткой с участием различных форм Fas лиганда и растворимой формой Fas рецептора, эффективно способствуют ее сохранению в иммунологически неблагоприятной среде.

Таким образом, механизмы иммунной толерантности малигнизированных клеток, реализуемые на уровне ее цитоплазматической мембраны, направлены на ограничение в ближайшем микроокружении этих клеток регуляторных влияний молекул дистантных взаимодействий и воздействий клеток эффекторов иммунной системы, но не на отмену их действия. Злокачественно трансформированные клетки сохраняют способность направленно и относительно селективно взаимодействовать с цитокинами, включая и семейство белков фактора некроза опухоли. В спектре биологической активности цитокинов при их взаимодействиях со злокачественно трансформированными клетками превалирует та составляющая их эффектов, которая способствует реализации потенций развития малигнизированной клетки. В дифференциации регуляторных возможностей цитокинов и других  гуморальных компонентов регуляции наиболее значимы факторы и механизмы, функционирующие в цитоплазме и ядре опухолевых клеток. Данный вопрос подробно будет рассмотрен в следующей части статьи. Заключение Возможность сохранения злокачественного новообразования и постоянной опухолевой прогрессии в условиях иммунологически агрессивного окружения организма—носителя опухоли обеспечивается за счет многоуровневой интеграции малигнизированных клеток в основные гомеостатические процессы макроорганизма, что реализуется за счет эксплуатации ими региональных и системных регуляторных функций цитокинов и некоторых  гормонов. Подобные взаимоотношения между организмом — носителем опухоли и опухолевыми клетками являются следствием приобретаемого малигнизированными клетками нового качества, которое проявляется в контролировании и использовании клеток системы врожденного иммунитета хозяина для увеличения потенциала роста опухоли, в том числе посредством факторов и механизмов общей и метаболической иммунодепрессии. Главные составляющие врожденного противоопухолевого иммунитета—Мф и NK клетки—сохраняют способность опознавать единичные малигнизированные клетки и имеют соответствующий эффекторный потенциал для реализации цитотоксичности. Однако неграниченный пролиферативный потенциал злокачественного клона превышает возможности эквивалентного ответа на опухоль факторов врожденного иммунитета, а механизмы инициации адаптивной составляющей иммунитета активно нейтрализуются опухолью. Иммунодепрессивные возможности опухолевого клона реализуются также за счет проявлений функциональной активности трансформированных «успешных» клеток, которые секретируют тканеспецифичные и тканенеспецифичные факторы, аналогичные по структуре молекулам, секретируемым пролиферирующими и дифференцирующимися нормоцитами. Секреция подобных дифференцировочных антигенов малигнизированными клетками изменяет характер «про воспалительного ответа» Мф и NK клеток в их микроокружении, а также модулирует их функциональную активность по пути, тождественному инициации процессов регенерации тканей, что предопределяет секрецию соответствующих цитокинов и ростовых факторов. С другой стороны, постоянная нагрузка канцерогенами и вирусами, а также условия хронического воспалительного процесса инициируют  генетическую нестабильность нормоцитов и обеспечивают вероятность появления трансформированных клеток, нейтрализующих механизмы их рецепторопосредованного распознавания Мф и NK клетками, что так же способствует опухолевой прогрессии. Существенную негативную роль играют и локальные тканевые факторы воспалительного очага  (клеточные элементы воспаления, фибрин, слизь). Клетки, трансформированные, но не отвечающие характеристикам нового биологического качества, обречены на гибель. В свою очередь, это дополнительно провоцирует развитие в зоне опухоли воспалительной реакции извращенного типа. Из всего спектра цитокинов и хемокинов, которые избирательно секретируются опухолью и обеспечивают ее интеграцию в систему общего жизнеобеспечения организма, ключевая роль отводится цитокинам с системными эффектами: IL1 и TNF?. На региональном уровне иммуносупрессивные потенции злокачественно трансформированных клеток направлены на модулирование функциональной активности иммунокомпетентных клеток в структуре и микроокружении опухоли, а так же на изменение их способности к миграции. На мембранном уровне иммунная толерантность опухолевых клеток проявляется их способностью десенситизировать собственные мембранные рецепторные образования по отношению к действию цитокинов системы контроля над процессами пролиферации и/или апоптоза; экранировать антигенные детерминанты собственной плазматической мембраны, делая их недоступными для распознавания клетками эффекторами иммунореактивности; инактивировать цитотоксическую активность специфических и естественных киллеров и/или нейтрализовывать продуцируемые ими цитотоксические агенты, а также индуцировать апоптоз клеток иммунной системы при контакте со злокачественно трансформированными клетками.

Таким образом, формирование биологической среды, необходимой для беспрепятственного развития опухолевых клеток, достигается за счет использования и дополнительной мобилизации тех регуляторных возможностей иммунной системы, которые перманентно индуцируются злокачественно трансформированными клетками, а затем способствуют опухолевой прогрессии. «Комфортное» положение опухолевых клеток в исходно иммунологически агрессивной среде также достигается за счет использования ими комплекса механизмов иммунной толерантности. По мере опухолевой прогрессии иммунологическая среда теряет агрессивность по отношению к опухоли. Одним из ярких проявлений интегральной регуляторной активности спектра цитокинов из очага опухолевого роста, развитие которого имеет для организма губительные последствия, является состояние метаболической иммунодепрессии. В патогенезе этого состояния сочетаются общие нейрогуморальные расстройства регуляции, а также метаболические расстройства и негативные изменения, в большей степени характерные для иммунной системы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аббасова С.Г., Кушлинский Н.Е., Липкин В.М., Трапезников Н.Н. Факты и пер спективы изучения Fas — FasL системы в норме и при патологии // Усп. совр. биол. — 2000. — Т. 120, вып.

2. — С. 303–318. 2. Абелев Г.И. Дифференцировочные антигены в опухолях — зависимость от механизмов канцерогенеза и прогрессии // Мол. биол. — 2003. —  Т. 37, №1. — С. 4–11.

3. Абелев Г.И. Иммунология опухолей человека // Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. — М.: Научный мир, 2000. — С. 333–341.

4. Абелев Г.И. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост // Биохимия. — 2000. — T. 65, вып. 1. — С. 127–138.

5. Абелев Г.И., Перова С.Д., Храмкова Н.И. Эмбриональный сывороточный аль фаглобулин и его синтез перевиваемыми гепатомами мышей // Биохимия. — 1963. — Т. 28, вып. 4. — С. 625–634.

6. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэн докринологии // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2001. — Т. 131, № 1. — С. 22–33.

7. Алесенко А.В. Функциональная роль сфингозина в индукции пролиферации и гибели клеток // Биохимия. — 1998. — Т. 63, вып. 1. — С. 75–82.

8. Антонов В.Г., Карпищенко А.И., Шелепина Е.П. Онкомаркеры // Лаборатор ная диагностика: Программы и алгоритмы. — 2001. — С. 279–335.

9. Белецкий И.П., Мошникова А.Б., Прусакова О.В. Пути передачи цитотоксического сигнала рецепторами семейства TNFRs // Биохимия. — 2002. — Т. 67, вып. 4. — С. 377–395.

10. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Система интерлейкинов и рак (новые аспекты взаимодействия опухоли и организма). — Киев: ДИА, 2000. — 224 с.

11. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: Пер. с англ. — М.; СПб.: Бином; Невский диалект, — 1998. — Т. 2. — С. 89–225.

12. Бредер В.В., Горбунова В.А., Бесова Н.С. Анемия при злокачественных опухолях // Современная онкология. — 2003. — Т. 4, № 3. — С. 134–136.

13. Бутенас С., Манн К.Г. Свертывание крови  // Биохимия. — 2002. —  Т. 67, вып. 1. — С. 107–115.

14. Василенко А.М., Захарова Л.А. Цитокины в сочетанной регуляции боли и им мунитета // Усп. совр. биол. — 2000. — Т. 120, № 2. — С. 174–189.

15. Вебер Дж. Упорядоченная биохимическая программа экспрессии гена в раковых клетках // Биохимия. — 2001. — Т. 66, вып. 8. — С. 1438–1449.

16. Горожанская Э.Г., Ларионова В.Б.,  Зубрихина  Г.Н. и др. Роль  глутатионзависимых пероксидаз в регуляции  утилизации липопероксидов в  злокачественных опухолях // Биохимия. — 2001. — Т. 66, вып. 2. — С. 273–278.

17. Дейчман Г.И. Естественный отбор и ранние изменения фенотипа опухолевых клеток in vivo: приобретение новых механизмов защиты // Биохимия. — 2000. — Т. 65, вып. 1. — С. 92–111.

18. Дериан Б. Регуляция тромбином клеточных функций // Биохимия. — 2002. — Т. 67, вып. 1. — С. 139–156.

19.Дмитриев Л.Ф. Активность ключевых ферментов в мембранах микросом и митохондрий зависит от редокс реакций с участием липидных радикалов // Биол. мембраны. — 2000. — T. 17. — С. 519–529.

20. Добровольский А.Б., Титаева Е.В. Система фибринолиза: регуляция активности и физиологические функции ее основных компонентов // Биохимия. — 2002. — Т. 67, вып. 1. — С. 116–126.

21. Железная Л.А. Структура и функции гликопротеинов слизи (муцинов)// Рос. журн. гастр., гепат., колопрокт. — 1998 — Т. 1, № 3. — С. 30–37.

22. Зубова С.Г., Окулов В.Б. Роль молекул адгезии в процессе распознавания чужеродных и трансформированных клеток макрофагами млекопитающих // Усп. совр. биол. — 2001. — Т. 121, № 1. — С. 59–66.

23. Козлов В.К., Молчанов О.Е., Жаринов Г.М. Иммунотерапия рекомбинантны ми цитокинами в лечении онкологических больных // Успехи клинической иммунологии и аллергологии / Под ред. А.В. Караулова. — М: Региональное отделение РАЕН, 2002. — С. 263–279.

24. Красильников М.А. Сигнальные пути, регулируемые фосфатидилинозит3ки назой, и их значение для роста, выживаемости и злокачественной трансформации клеток // Биохимия. — 2000. — Т. 65, вып. 1. — С. 68–78.

25. Лайнен  Г.Р. Матриксные металлопротеинезы и фибринолитическая активность клеток // Биохимия. — 2002. — Т. 67, вып. 1. — С. 107–115.

26. Лескова Г.Ф. Роль нарушений липидного обмена в патогенезе геморрагического шока и пути их коррекции // Усп. совр. биол. — 2001. — T. 121, № 1. — С. 79–87.

27. Лихтенштейн А.В., Потапова Г.И. Генетические дефекты как маркеры опухо левого роста // Мол. биол. — 2003. — Т. 37, № 2. — С. 181–193.

28. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов  // Рос. журн.  гастр.,  гепат., колопрокт. — 1998. — № 5. — С. 7–13.

29.Михайлов В.В. Малигнизация клеток. Опухолевая болезнь // Основы патологической физиологии: Руков. для врачей. — М.: Медицина, 2001. — С. 264–281.

30. Молчанов О.Е., Карелин М.И., Жаринов Г.М. Современные  тенденции применения препаратов рекомбинантного интерлейкина 2 в онкологии // Цитокины и воспаление. — 2002. — Т. 1, № 3. — С. 38–47.

31. Молчанов О.Е., Попова И.А., Козлов В.К., Карелин М.И. Современные  тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей. — СПб.: Издво СПбГУ, 2001. — 88 с.

32. Моргулис Б.А., Гужова И.В. Белки стресса в эукариотической клетке // Цитология. — 2000. — Т. 42, № 4. — С. 323–342.

33. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. — М.: Медицина, 2002. — 160 с.

34. Парфенова Е.В., Плеханова О.С., Ткачук В.А. Система активаторов плазмино гена в ремоделировании сосудов и ангиогенезе // Биохимия. — 2002. — Т. 67, вып. 1. — С. 139–156.

35. Попова А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев Ф.Г. Анемия при злокачественных новообразованиях: патогенез и лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином  // Современная онкология. — 2003. —  Т. 4, № 2. — С. 50–54.

36. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой прогрессии // Биохимия. — 1998. — Т. 63, вып. 9. — С. 1204–1221.

37.Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. // Иммунология. — М.: Мир, 2000. — С. 376–392.

38. Самарцев В.Н. Жирные кислоты как разобщители окислительного фосфори лирования // Биохимия. — 2000. — Т. 65, вып. 9. — С. 1173–1189.

39. Стромская Т.П., Рыбалкина Е.Ю. Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток, обусловленная Р гликопротеином, и их дифференциров ка // Биол. мембраны. — 2003. — Т. 20, № 1. — С. 244–255.

40.Татаринов Ю.С. Новые данные об  эмбриоспецифических компонентах сыворотки крови человека// Вопр. мед.  химии. — 1964. — № 10. — С. 584–588.

41.Шапот В. С. Биохимические аспекты опухолевого роста. — М.: Наука, 1975. — 172 с.

42. Ширшев С.В. Белки фетоплацентарного комплекса в регуляции иммунных реакций // Усп. совр. биол. — 1993. — Т. 113, вып. 2. — С. 230–246.

43. Ширшев С.В. Клеточные и молекулярные механизмы иммуномодулирующего действия хорионического  гонадотропина // Усп. совр. биол. — 1998. — Т. 118, вып. 1. — С. 69–85.

44. Ширшев С.В., Куклина Е.М., Ярилин А.А. Гормоны репродукции в регуляции апоптоза нейтрофилов // Биохимия. — 2003. — Т. 68. — С. 840–848.

45. Шпаков А.О. Роль сульфгидрильных групп в функционировании аденилат циклазной  системы  // Журнал  эволюц. биохим. и физиол. — 2002. — Т. 38, № 1. — С. 97–107.

46. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов // Цито кины и воспаление. — 2003. — Т. 2, № 1. — С. 3–11.

47. Aggraval B.B., Natarajan K.  Tumor necrosis  factor: developments during de cade // Eur. Cytokine Network. — 1994. — Vol. 72. — Р. 93–124.

48. Anderson K.M., Srivastava P.K. Heat, Heatshock proneins and death: a central link in innate and adaptive immene responses // Immunol. Lett. — 2000. — Vol. 74, № 1. — Р. 35–39

49. Balkwill F. Cytokine amplification and inhibitors of inflammatory responses // J. Viral Hepatitis. — 1997. — № 4, suppl. 2. — P. 6–15.

50. Balkwill F. Mantovani Inflammation and cancer: back to Virhov // Lancet. — 2001. — Vol. 357. — P. 539–545.

51. Beere H.M., Wolf B.B., Cain K. et al. Hea shock protein 70  inhibits apoptosis by preventing recruitment of procaspase to the Apaf apoptosome // Nat. Cell. Biol. — 2000. — Vol. 2. — P. 469–475.

52. Chang F., Li R., Ladisch St. Shedding of Gangliosides by Human Medulloblas toma Cells // Exp. Cell. Res. — 1997. — Vol. 234, № 2. — P. 341–346.

53. Costelli P., Carbo N., Tessotore  L.  // Tumor necrosis  factoralpha mediated changes in tissue protein turnoverin rat cancer cachexia modek // J. Clin. In vest. — 1993. — Vol. 92. — P. 2783–2789.

54. Dinarello C. Biologic basis  for  interleikin1  indisease  // Blood. — 1996. — Vol. 87. — P. 2095–2147.

55. Freeman M.L., Sierrarivera E., Voorhees G.J. et al. Synthesis of hsp 70  is en hanced in glutathionedepleted Hep G2 cells // Radiat. Res. — 1993. — Vol. 135. — P. 387–393.

56. Li P., Nijhawan D., Budihardjop I. et al. Cytochrome c and dATPdependent for mation of Apaf1/caspase9 complex initiates an apoptotic protease cascade // Cell. — 1997. — Vol. 91. — P. 479–489.

57. Loeffler M., Daugas E., Susin S.A. et al. Dominant cell death induction by extra mitochodrially  targeted apoptosis  factor  //  FASEB  J. — 2001. — Vol. 15. — P. 758–767.

58. Mulders T.M.T., Keizer H.J., Breimer D.D., Mulder G.J. In vivo characterization and modulation of the glutathione/glutathione Stransferase system  in can cer patients // Drug Metab Revs. — 1995. — Vol. 27. — P. 191–229.

59. Murgita R.A.,  Tomasi T.B. Supression of  the  immune  response by afetopro tein I. The effect of mouse afetoprotein on the primary and secondary anti body response // J. Exp. Med. — 1975a. — Vol. 141. — P. 269–286.

60. Murgita R.A.,  Tomasi T.B. Supression of  the  immune  response by afetopro tein II. The effect of mouse afetoprotein on mixed lymphocyte transformation // J. Exptl. Med. — 1975b. — Vol. 141. — P. 440–452.

61. Nagai Y.  Functional  roles of gangliosides  in biosignaling  // Behav. Brain Res. — 1995. — Vol. 66. — P. 99.

62. Olshefski R., Ladisch S. Intercellular transfer of shed tumor cell gangliosides // FEBS Lett. — 1996. — Vol. 386, h. 1. — P. 11–14.

63. Parmely M.J., Hsu H.F. Rat alfafetoprotein: Inhibitory activity on lymphocyte cultures // Fed. Proc. — 1973. — Vol. 32. — P. 979–985.

64. Spiegelman B.M., Hoterisfiged G.S. Through  thick and  thin: wasting, obesity and TNF? // Cell. — 1993. — Vol. 73. — P. 1–23.

65. Srivastava P.K. Roles of heatshock proteins in innate and adaptive immunity // Nature Rev. — 2002. — Vol. 2. — P. 185–194.

66. Srivastava P.K.  Interaction of heatshock proteins wich peptides and anti gen presenting  cells:chaperoning of  the  innate and adaptive  immunere sponses // Annu. Rev. Immunol. — 2002. — Vol. 20. — P. 395–425.

67. Weinberg R.A.Taking cellmatrix adhesion to the third dimension // Cancer Res. — 1989. — Vol. 49. — P. 3713–3721.

68. Yamashita T., Nakane A., Watanabe T. et al. Through thick and thin: wasting, obesity and TNF? // Cell. — 1993. — Vol. 73. — P. 1–23.

Pathogenesis of oncologic diseases: immune and biochemical phenomena and mechanisms. Extracellular and cellular mechanisms of general immunodepression and immune resistance V.G. Antonov , V.K. Kozlov  Russian Military Medical Academy, Ministry of Defence;   Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health, St. Petersburg

The  review  is devoted  to  the mechanisms of  cellular malignisation and  the pathways of developing tolerance to it. The role of cytokines, hormones and tissue environment in tumor growth is discussed.

(Cytokines and Inflammation. 2004. Vol. 3, № 1. P. 8–19.)

Key words: malignancy, neoplasm progression, neoplasm  cellular  factors, metabolic  immunodepression,  immune  surveillance.



загрузка...