загрузка...
 
Ю.В. Лобзин , Н.И. Львов, А.А. Колокольцов  Военномедицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт Петербург;   ЗАО «Вектор Медика», Новосибирск Реаферон ЕСЛипинт липосомальный в терапии больных гриппом и другими острыми респираторными  заболеваниями
Повернутись до змісту

Ю.В. Лобзин , Н.И. Львов, А.А. Колокольцов  Военномедицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт Петербург;   ЗАО «Вектор Медика», Новосибирск Реаферон ЕСЛипинт липосомальный в терапии больных гриппом и другими острыми респираторными  заболеваниями

 Проведено двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое клиническое исследова? ние эффективности применения препарата Реаферон?ЕС®?Липинт липосомальный (ЗАО «Вектор? Медика», Новосибирск) в комплексной  терапии больных  гриппом и другими острыми респираторными  заболеваниями  (ОРЗ). Пероральное применение препарата Реаферон?ЕС?Липинт липосомальный в комплексной терапии больных среднетяжелыми неосложненными формами гриппа и другими ОРЗ привело к  статистически  значимому уменьшению длительности объективных признаков синдрома общей инфекционной интоксикации, продуктивного кашля и частоты осложнений. Пероральное применение препарата в терапии больных гриппом и другими ОРЗ не вызывало побочных эффектов. (Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 1. С. 49–54.)

Ключевые  слова: Реаферон ЕС Липинт липосомальный,  грипп, острые респираторные  заболевания.

В структуре инфекционных заболеваний в Российской Федерации грипп и другие ОРЗ занимают ведущее место. Так, по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора, в 2002 г. зарегистрировано 27 804 550 случаев ОРЗ и 1 716 958 случаев  гриппа, что составило 19 315 и 1 193 случая на 100 000 человек населения соответственно  [7]. Экономический ущерб по ценам за 2000  г. от ОРЗ составил 19 708 956 000 рублей, от  гриппа—5 189 160 000 рублей, а экономическая значимость—61,93 и 16,30 % соответственно [13]. За 9 мес. 2003  г. только в Санкт Петербурге зарегистрировано 11 летальных исходов от ОРЗ, в том числе 1 от гриппа [11]. В клинической практике большое значение имеет тесное взаимодействие вирусных инфекций с иммунной системой, реакция которой в значительной степени определяет характер течения инфекционного процесса и его исход [12]. Большой спектр возбудителей ОРЗ, уникальная изменчивость вирусов  гриппа, а также иммуносупрессирующее действие самих респираторных вирусов обусловливают необходимость использования в терапии вирусных заболеваний респираторного тракта высокоактивных препаратов с универсальным противовирусным и иммуномодулирующим действием—рекомбинантных интерферонов [4, 5, 10]. Рекомбинантный  ?2b интерферон  (рИФН) представляет собой высокоочищенный стерильный белок, содержащий 165 аминокислот, идентичен человеческому лейкоцитарному интерферону ?2b и обладает универсальной активностью: противовирусной  (изменение синтеза РНК, ДНК и белков) и иммуномодулирующей (повышает фагоцитарную активность макрофагов, усиливает специфическое цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки мишени). Эти свойства препарата являются определяющими для использования его в терапии вирусных заболеваний, в том числе вирусных заболеваний респираторного тракта [6]. Поскольку интерфероны относятся к высокомолекулярным белковым соединениям, существенным моментом использования таких препаратов является увеличение биодоступности. Одним из направлений повышения биодоступности может стать использование липосомальных форм. Включенные в липосомы лекарственные вещества становятся более устойчивыми к действию внешних факторов, в меньшей степени оказывают общетоксическое действие на организм, а также способны проникать внутрь клеток, с которыми они взаимодействуют путем слияния или эндоцитоза [1]. Особый интерес представляет возможность перорального применения липосомального препарата интерферона, как наиболее легко дозируемого и доступного в употреблении, а также обеспечивающего более длительную циркуляцию интерферона в крови с дальнейшей индукцией эндогенного интерферона. Все это позволяет расширить показания к применению и рассматривать препарат в качестве средства лечения больных  гриппом и другими ОРЗ, особенно больных со сниженным иммунитетом  (частые ОРЗ в анамнезе, осложненное течение ОРЗ, пожилые и престарелые больные, больные с сопутствующей хронической соматической патологией) [8, 10]. Нами проведено исследование клинической эффективности липосомальной формы рекомбинантного ?2b интерферона  (Реаферон ЕС Липинт) в комплексной терапии больных  гриппом и другими ОРЗ при пероральном способе применения. Результаты исследования представлены в статье. Целью исследования явилась оценка клинической эффективности перорального применения липосомальной формы рекомбинантного ?2b интерферона  (Реаферон ЕС Липинт липосомальный) в комплексной терапии больных  гриппом и другими ОРЗ.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую эффективность перорального применения препарата Реаферон ЕС Липинт липосомальный у больных  гриппом и другими ОРЗ.

2. Оценить безопасность и переносимость препарата Реаферон ЕС Липинт липосомальный, выяснить возможность побочных эффектов при пероральном применения. Дизайн исследования.

Исследование проводилось как сравнительное двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое. Разрешение на проведение клинических исследований получено от Комитета МИБП  (Протокол № 10 от 25 декабря 2001  г.) и Департамента  государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники (от 11 июля 2002 г. № 134). Материалы и методы Согласно критериям включения и исключения в исследование по мере поступления больных была сформирована группа испытуемых из 80 пациентов.

Группы по составу (пол, возраст добровольцев) были схожи.

Критерии  включения:

1. Больные гриппом и другими ОРЗ средней степени тяжести с неосложненным к моменту поступления  течением  заболевания: – температура  тела больше 38,0 °C; – наличие симптомов общей инфекционной интоксикации (слабость, недомогание,  головная боль, миалгия и артралгия, снижение  аппетита); – наличие  симптомов и  синдромов поражения дыхательных путей (ринит, фарингит, ларингит, трахеит, бронхит, бронхиолит).

2. Длительность  заболевания не более 72 ч.

3. Возраст больных от 18 до 50 лет.

4. Добровольное  согласие пациента на  участие в клиническом испытании.

5. Отсутствие осложнений  заболевания.

Критерии исключения:

1. Беременность, период лактации.

2. Наличие  хронических  заболеваний легких,  сердца, печени и почек в стадии декомпенсации.

3. Наличие отягощенного аллергологического анамнеза или повышенной чувствительности пациента к компонентам препарата  (интерферону, лецитину,  холестерину, витаминам Е и С).

4. Отказ пациента  участвовать в клиническом испытании.

5. Несоответствие критериям включения. 6. Наличие наркотической и алкогольной  зависимости.

7. Прием пациентом других иммуномодулирующих препаратов  (в  том числе накануне исследования в период одного месяца и менее). В  группе испытуемых 40 пациентов получали перорально липосомальную форму рекомбинантного ?2b интерферона (Реаферон ЕС® Липинт липосомальный), 40 человек—плацебо  (липосомы без интерферона). Шифровку препарата по серийным номерам производил  ГИСК им. Л.А.  Тарасевича. Реаферон ЕС® Липинт липосомальный назначали внутрь по 500 000 ЕД ежедневно 2 раза в сут в течение первых 3 дней лечения. В контрольной  группе больные получали плацебо с той же кратностью и длительностью. Все пациенты, независимо от  группы исследования, получали  симптоматическое лечение в полном объеме  (режим, диета, поливитамины, антигриппин, по показаниям—сосудосуживающие капли в нос, жаропонижающие, противокашлевые и отхаркивающие  средства). Больным аденовирусной инфекцией с явлениями гнойного тонзиллита назначали антибактериальные препараты  (бензилпенициллин по 500 000 ЕД 6 раз в сут внутримышечно, при непереносимости ? лактамов—макролиды). В  случае отсутствия положительного  эффекта или недостаточного  эффекта после окончания лечения по протоколу (на 4 й день лечения), а также при развитии осложнений пациенту назначали любое необходимое лечение. Учет основных клинических  симптомов и  синдромов  заболевания производили до начала лечения  (0 день) и в  течение всего периода пребывания больного в стационаре (10–12 дней). Все сведения о больных и получаемых фармакологических эффектах  заносили в индивидуальные регистрационные карты.

Согласно программе клинических испытаний всем испытуемым проводились лабораторные и инструментальные методы исследования:

1. Общий клинический анализ крови и мочи; общее клиническое исследование крови  (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, СОЭ) проводили в клинической лаборатории клиники инфекционных болезней ВМедА до лечения  (1–3 й дни болезни,  I период), после окончания приема препарата  (4–7 й день болезни, 4 й день лечения,  II период) и через неделю после окончания введения исследуемого препарата (10–12 й день болезни и лечения, III период).

2. Вирусологическое исследование производили в остром периоде  заболевания путем выделения вирусов из носоглоточных смывов на куриных эмбрионах и культурах клеток [3, 4, 7, 9]. Вирусовыделение проводили в НИИЭМ им. Л. Пастера(вирусы гриппа А и В) и НИИ гриппа РАМН (аденовирусы, РС  и герпесвирусы).

3. Серологическое исследование  сывороток крови проводили  с помощью реакций  торможения  гемагглютинации (РТГА),  связывания комплемента  (РСК), иммуноферментного анализа  (ИФА) — ретроспективная диагностика  этиологии гриппа и других ОРЗ. С помощью РТГА определяли титры антител к антигенам вирусов  гриппа А  (H1N1, H3N2, H2N2, H0N1, Hsw1N1) и В, парагриппа I, II, III типов, в РСК—титры антител  к  антигенам аденовирусной, РС,  хламидийной и микоплазменной инфекций, с помощью ИФА—содержание антител классов IgM и IgG в единицах оптической плотности к антигенам вирусов гриппа А и В, парагриппа I и III типов, аденовирусам и РС вирусу. За диагностически достоверное принимали 4 кратное и более увеличение титров антител в РТГА и РСК, а также увеличение оптической плотности на 0,5 единиц и более в ИФА в динамике заболевания [4, 5, 8]. Серологические исследования проводили параллельно и независимо друг от друга в вирусологической лаборатории ЦКДЛ ВМедА, НИИЭМ им. Л. Пастера и лаборатории биотехнологии диагностических препаратов НИИ  гриппа РАМН. Парные  сыворотки для РТГА и РСК  забирали при поступлении и при выписке. Все сыворотки титровались в одном опыте с использованием одной  серии для каждого диагностикума  (ООО «ППДП», Санкт  Петербург).

4. Бактериологическое исследование мокроты  (диагностика бактериальных и вируснобактериальных ОРЗ).

5. Бактериологическое исследование мазков  с миндалин (при проявлениях  тонзиллита, бактериального фарингита).

6. Инструментальное обследование  (ЭКГ, пневмотахометрия—всем больным,  спирография, рентгенография органов грудной клетки и околоносовых пазух—по показаниям). 7. Консультации врачей специалистов—по показаниям. Клиническую  эффективность препаратов оценивали на основании частоты встречаемости и длительности основных синдромов  (симптомов)  заболевания, частоты развития осложнений  (носовое кровотечения,  синуит, пневмония и др.), динамики лабораторных показателей. При  этом  учитывали: – сроки нормализации  температуры; – сроки исчезновения  симптомов общей инфекционной интоксикации; – сроки обратного развития  синдромов поражения респираторного  тракта; – возникновение осложнений в процессе лечения; – субъективную оценку больными переносимости препарата. Статистическую обработку результатов исследования проводили  с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows», версия 5. Использовали методы описательной  статистики  с определением числовых  характеристик переменных — средней арифметической  (M),  средней ошибки выборки  (mx). Достоверность различия  (p) в малых выборках проверяли по критерию инверсии U Манна—Уитни. Различия относительных величин частоты встречаемости случая в независимых выборках определяли по критерию ?2 (хиквадрат) К. Пирсона [2]. Результаты исследования Этиологическая структура  гриппа и других ОРЗ в сравниваемых  группах обследованных больных представлена в табл. 1. По данным вирусологических и серологических исследований, подавляющее большинство обследованных (от 75 до 80 %) в обеих  группах болело  гриппом. У 5 испытуемых был выделен вирус  гриппа B  (Санкт Петербург) штаммы 2450/2002, 2455/2002, 2457/2002, 2459/2002, 2460/2002. По антигенной характеристике выделенные вирусы гриппа B были сходны с вирусом  гриппа B/Сычуань/379/99  [3]. Постановка реакции торможения  гемагглютинации с выделенными от больных возбудителями выявила диагностическое нарастание титров антител у этих больных, что позволяет сделать заключение об этиологической значимости выделенных патогенов. Обращает на себя внимание тот факт, что в сравниваемых группах больных с равной частотой наблюдались случаи других ОРЗ (аденовирусная и респираторно синцитиальная инфекции, недифференцированные ОРЗ), что делает эти группы по этиологии заболеваний сопоставимыми. Количество больных, поступивших в различные сроки от начала заболевания, было сопоставимо в исследуемых группах. Из них от 75 до 80 % больных поступили в клинику и стали получать этиопатогенетическую терапию рекомбинантным ?2b интерфероном в первые 1–2 дня заболевания (I период), т. е. до развития цитопатического действия вирусов и клинических осложнений. Распределение больных по величине лихорадки и выраженности синдрома общей инфекционной интоксикации при поступлении в инфекционный стационар представлено в табл. 2. Различия частоты встречаемости случаев наличия  гиперпиретической лихорадки  ( > 39,1  °С) были недостоверны, и сравниваемые группы оказались сопоставимы по величине лихорадочной реакции и выраженности синдрома общей инфекционной интоксикации при поступлении  (перед началом приема препаратов). Cреднее значение

Таблица  1 Нозологическая характеристика обследованных больных (абсолютное число, %)

 

максимальной температуры тела в сравниваемых группах составило 38,9 ± 0,07  °С в  группе больных, получавших плацебо, 38,8 ± 0,07 °С — в опытной группе  (p > 0,05)  (табл. 3). Фебрильная лихорадка  (38,1–39,0  °С) наблюдалась у 65,0 и 77,5 % испытуемых соответственно. Больные с субфебрильной лихорадкой  (37,0–38,0  °С) согласно программе исследований не учитывались. Синдром общей инфекционной интоксикации у подавляющего большинства испытуемых (97,5 %) в обеих сравниваемых группах оценен как выраженный и характеризовался общей слабостью, недомоганием,  головной болью, «светобоязнью», «ломотой» в мышцах и суставах, снижением или отсутствием аппетита  (табл. 2). Влияние сравниваемых препаратов на длительность симптомов общей инфекционной интоксикации представлено в табл. 3. Данные, приведенные в табл. 3, свидетельствуют о том, что средняя продолжительность симптомов общей инфекционной интоксикации была достоверно меньше в группе больных, получавших Реаферон ЕС® Липинт липосомальный  (p < 0,05). Выраженность и длительность температурной реакции были одинаковы в обеих группах. Влияние препаратов (плацебо, Реаферон ЕС® Липинт липосомальный) на продолжительность (в днях) синдромов поражения респираторного тракта при  гриппе и других острых респираторных заболеваниях представлено в табл. 4. Частота встречаемости симптомов поражения респираторного тракта оказалась сопоставимой в обеих сравниваемых группах. Выявлена достоверно меньшая длительность кашля у больных, получавших Реаферон ЕС® Липинт липосомальный, что, вероятно, связано с меньшей длительностью бронхита, который выявляли на основании аускультативного исследования больных (сухие и влажные среднепузырчатые хрипы). У больных, получавших Реаферон ЕС® Липинт липосомальный, средняя длительность бронхита на 0,9 дня была меньше, чем у больных, получавших плацебо  (p > 0,05).

Таблица  2 Распределение больных по выраженности лихорадки и интоксикации (абсолютное число, %)

 

Таблица  3 Продолжительность симптомов интоксикации и лихорадки больных при различных схемах лечения (дни)

 

Примечание. Данные представлены в виде M +mx; * p < 0,05.

Таблица  4 Продолжительность (дни) и частота встречаемости (%)синдромов поражения респираторного тракта у больных при различных схемах лечения

 

Примечание. Данные представлены в виде M +mx; * p < 0,05.

Отсутствие достоверности этого различия связано с малой частотой встречаемости бронхита в сравниваемых выборках — у 13  (33,3 %) и 11  (27,5 %) обследованных больных в сравниваемых  группах соответственно (табл. 4). Наиболее существенным оказалось влияние перорального применения препарата Реаферон ЕС® Липинт липосомального на частоту развития осложнений у больных  гриппом и другими ОРЗ (табл. 5). Данные, приведенные в табл. 5, свидетельствуют о том, что частота встречаемости таких бактериальных осложнений, как пневмония, а также частота встречаемости осложненного течения гриппа и других ОРЗ (всего осложнений) была достоверно меньше при включении в комплексную терапию больных гриппом и другими ОРЗ препарата Реаферон ЕС® Липинт липосомальный, что,

Таблица  5 Частота развития осложнений у больных при различных схемах лечения (абсолютное число, %)

 

Примечание. *  p < 0,05; различия относительных  величин  частоты встречаемости  случая в независимых выборках определяли по  критерию  ?2 К. Пирсона.

Таблица  6 Гематологические показатели у больных гриппом и другими ОРЗ при различных схемах лечения

 

Примечание. Данные представлены в виде M +mx;* различие достоверно  (p < 0,05) по  сравнению  с острым периодом  (I);** различие достоверно  (p < 0,05) по сравнению  с периодом ранней реконвалесценции  (II).

вероятно, связано с наличием у него иммуномодулирующего действия  [6, 9]. Однако для подтверждения иммуномодулирующего влияния препарата у больных  гриппом и другими ОРЗ необходимо проведение дополнительных иммунологических исследований. Достоверное снижение частоты развития носовых кровотечений в  группе больных, получавших испытуемый препарат, можно связать с торможением  вазопатического действия вирусов  гриппа на эндотелиоциты сосудистой стенки (противовирусное действие). Обращает на себя внимание увеличение частоты встречаемости случаев активации герпетической инфекции  (Herpes  simplex) у больных, получавших Реаферон ЕС® Липинт липосомальный, что, возможно, связано с активацией внутриклеточных механизмов противовирусной защиты, усилением презентации антигенов на поверхности нервных клеток и цитопатическим действием цитотоксических Т лимфоцитов, ответственных за элиминацию пораженных вирусом клеток [6]. Косвенным подтверждением наличия иммуномодулирующего действия препарата Реаферон ЕС® Липинт могут служить данные по влиянию сравниваемых препаратов на гематологические показатели у больных гриппом и другими ОРЗ (табл. 6). По данным табл. 7, в динамике заболевания к периоду поздней реконвалесценции  (10–12 й день заболевания, III период) у больных, получавших Реаферон ЕС® Липинт липосомальный, отмечено достоверно менее выраженное уменьшение относительного количества сегментоядерных нейтрофилов (57,3 ± 1,41 % против 51,9 ± 1,67 % в группе сравнения, p < 0,05), а также достоверно менее выраженное увеличение относительного количества эозинофилов  (2,0 ± 0,26 % против 2,8 ± 0,37 % в группе сравнения, p < 0,05) и лимфоцитов  (33,6 ± 1,32 % против 39,9 ± 1,57 % в группе сравнения, p < 0,05) в периферической крови. Представленные данные могут свидетельствовать о наличии у препарата Реаферон ЕС® Липинт липосомальный при пероральном его применении системных иммуномодулирующих эффектов, а также противовирусного действия (уменьшение лимфопролиферации). Последнее коррелирует со статистически значимым снижением длительности продуктивного кашля и частоты встречаемости бактериальных осложнений.

Выводы

1. Применение препарата Реаферон ЕС® Липинт липосомальный у больных среднетяжелыми формами гриппа и других ОРЗ привело к статистически значимому уменьшению длительности объективных признаков синдрома общей инфекционной интоксикации, продуктивного кашля и частоты встречаемости случаев развития осложненного течения гриппа и других ОРЗ.

2. Пероральное применение препаратов, содержащих интерферон, лецитин, холестерин, витамины Е и С, в терапии гриппа и других ОРЗ характеризовалось хорошей переносимостью. Ни в одном случае побочных явлений зарегистрировано не было.  

ЛИТЕРАТУРА

1. Бажутин Н.Б., Золин В.В., Колокольцов А.А., Таргонский С.Н. Перспективы применения липосомальных препаратов в медицинской практике  // Terra Medica. — 2003. — № 3. — С. 3–6.

2. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica — Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. — М.: Информационноиздательский дом «Филинъ», 1997. — 608 с.

3. Брянцева Е.А., Бичурина М.А., Львов Н.И., Крайнова Т.И. Этиология гриппа в Санкт Петербурге в последние годы / Материалы Третьей международной конференции, посвященной 80 летию института имени Пастера «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями». — СПб, 2003. — С. 96.

4. Грипп: Руководство для врачей / Под ред. Г.И. Карпухина. — СПб.: Гиппократ, 2001. — 360 с.

5. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции:  эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / Под ред. О.И. Киселева, И.Г. Маринича, А.А. Сомининой. — СПб.: Боргес, 2003. — 245 с.

6. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1996. — 240 с.

7. Инфекционная  заболеваемость в Российской Федерации  за январь–декабрь 2002 г. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2003. — № 3. — С. 64.

8. Карпухин  Г.И., Карпухина О.Г. Диагностика, профилактика и лечение острых респираторных  заболеваний. — СПб.:  Гиппократ, 2000. — 184  с.

9. Киселев О.И., Деева Э.Г., Слита А.В., Платонов В.Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей. — СПб.: Время, 2000. — 132 с.

10.Лобзин Ю.В., Лихопоенко В.П., Львов Н.И. Воздушнокапельные инфекции. — СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. — 184 с.

11. О мероприятиях по профилактике  гриппа и острых респираторных вирусных инфекций в Санкт Петербурге осенью 2003 г. Информационное письмо Комитета по здравоохранению Администрации Санкт Петербурга и Центра госсанэпиднадзора в СанктПетербурге.

12. Покровский В.И., Киселев О.И. Патогенез вирусных инфекций / Материалы Всероссийской научнопрактической конференции, посвященной 35 летию со дня основания Научноисследовательского института  гриппа РАМН. — СПб., 2002. — С. 3–13.

13. Шахинина И.Л., Осипова О.И., Радуто О.И. Экономический анализ в практике санитарноэпидемиологической службы // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2001. — № 3. — С. 58–59.

Reaferon?EC®?Lipint Liposomalis in treatment of influenza and other acute respiratory virus infections Y.V. Lobzin1 , N.I. Lvov1 , A.A. Kolokoltsov2 1  S.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, 2  Vector Medika Company, Novosibirsk A double blind  randomized placebocontrolled  clinical  trial of Reaferon EC® Lipint Liposomalis  (Vector Medika Company, Novosibirsk, Russia) effectiveness  in  combined  therapy of  influenza and other acute respiratory virus infections (ARVI) was performed at the Infectious Diseases Department of Mili tary Medical Academy. Peroral application of Reaferon EC® Lipint lyposomalis in combined therapy of influenza and ARVI  led  to  statistically  significant decrease of  intoxication  syndrome, cough duration and the rate of complications. There were no adverse effects during peroral treatment with Reaferon  EC® Lipint Liposomalis  in  influenza and ARVI patients.  (Cytokines and  Inflammation. 2004. Vol. 3, № 1. P. 49–54.)

Key words: Reaferon EC® Lipint Liposomalis,  influenza, acute  respiratory virus  infections. 



загрузка...