Н.Ю. Сотникова , О.А. Громова , Е.А. Новикова ГУ Ивановский научноисследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова МЗ РФ; ГОУ Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ; Областная клиническая больница, г. Иваново Нейроиммуномодулирующие свойства Церебролизина
Н.Ю. Сотникова , О.А. Громова , Е.А. Новикова ГУ Ивановский научноисследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова МЗ РФ; ГОУ Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ; Областная клиническая больница, г. Иваново Нейроиммуномодулирующие свойства Церебролизина
Нервная и иммунная системы тесно взаимодействуют друг с другом. Заболевания нервной системы часто сопровождаются нарушением нейропептидной регуляции и дисфункцией иммунной системы.
Представляя удачную комбинацию нейропептидов и микроэлементов, Церебролизин способен одновременно оказывать благоприятный эффект на состояние иммунной и нервной систем, что открывает новые многообещающие перспективы для лечения определенных типов иммунных и нервных нарушений.
Проведенные in vitro исследования на периферических мононуклеарных клетках детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью (СДВГ) показали, что Церебролизин существенно повышал уровень CD19 и CD4 клеток, усиливал экспрессию ранних и поздних активационных маркеров лимфоцитами, особенно CD4 клетками, и не влиял на экспрессию ими молекулы CD95. Получены данные о нормализующем влиянии Церебролизина на продукцию провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF? и IFN?). Назначение Церебролизина детям с СДВГ одновременно улучшало показатели неврологического и иммунного статуса и оказывало выраженное противовирусное действие. У детей отмечалась нормализация показателей гуморального иммунитета и экспрессии HLA DR молекул на поверхности активированных Т лимфоцитов, возрастало содержание CD4 клеток. Не оказывая существенного влияния на показатели спонтанной НСТ активности нейтрофилов, Церебролизин заметно повышал их резервные возможности, усиливая ответ нейтрофилов на нагрузку. Кроме того, Церебролизин модулировал содержание NK: он нормализовал уровень СD16 и CD56 позитивных лимфоцитов, повышая их количество у детей с изначально сниженным содержанием NК и, наоборот, снижая его у детей с первоначально высоким уровнем NК. (Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 2. С. 34–39.)
Ключевые слова: синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), Церебролизин, лимфоциты, нейтрофилы, цитокины.
Между нервной и иммунной системами существуют множественные связи, которые обеспечивают физиологическую иммунорегуляцию. Заболевания нервной системы часто сопровождаются дефицитом и/или дисбалансом нейропептидной регуляции, эссенциальных нейроактивных макро и микроэлементов, а также дисфункцией иммунной системы и, как следствие, вторичными иммунодефицитными состояниями. В связи с этим большой интерес представляет поиск безопасных нейроактивных препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами и содержащих микроэлементы в биолигандных композициях. Тесное взаимодействие между нервной и иммунной системами возможно при наличии общих функциональных и структурных свойств и общих регуляторных молекул и рецепторов. Физиологическая нейрорегуляция иммунного ответа необходима для его полноценного развития. Начиная с первых минут после поступления антигена (АГ) в организм, гипоталамус и другие структуры головного мозга получают информацию о нарушении антигенного гомеостаза и реагируют изменением биоэлектрического потенциала. Воспроизведение и изменение его характера может модулировать тип иммунного ответа [4]. Нервная и эндокринная системы не могут вмешиваться в специфический иммунный ответ, но они способны влиять на его интенсивность, кинетику и локализацию. С другой стороны, продукты активированной иммунной системы могут генерировать обратный сигнал, способный угнетать, усиливать или регулировать активность нейронов [10]. Цитокины IL-1 и IL-6 оказывают трофическое влияние на нейроны и глиальные клетки, способны поддерживать жизнеспособность и усиливать рост культивируемых нейронов [1]. IL-1 инициирует процессы синтеза и секреции рилизингфакторов гормона роста, кортикотропина, соматостатина, гормонов коры надпочечников, АКТГ и инсулина, изменяет уровень норадреналина в гипоталамусе, а также осуществляет связь между нейроэндокринной и иммунной системами. IL-1, IL-6, TNF?, IFN? регулируют продукцию белковопептидных и стероидных гормонов эндокринными железами. TNF? может угнетать синтез нейротрофинов и активность холинацетил-трансферазы [4]. Ряд цитокинов синтезируется тканями мозга. Установлено наличие эндогенных молекул IL-1 в аксонах таламуса, гипоталамуса, гиппокампуса и обонятельных луковицах. IL-1 продуцируется клетками микроглии и астроцитами, а мРНК IL-1 экспрессируется в различных отделах мозга при наиболее высоком ее уровне в гиппокампе, хороидном сплетении, мозжечке, перегородке. В стриатуме, таламусе и особенно в гиппокампе обнаруживается мРНК IL-3. Астроциты синтезируют IL-2, а астроглия и фолликулозвездчатые клетки передней доли гипофиза продуцируют IL-6. В мозге имеются тимусные гормоны в высокой концентрации [10]. В то же время клетки иммунной системы могут синтезировать нейропептиды, например, в Т хелперах, спленоцитах и макрофагах экспрессируется ген проопиомеланокортина (ПОМК), идентичный гену соответствующих секреторных клеток гипофиза, обнаруживается мPHK этого предшественника эндорфинов, которые рассматриваются как естественные медиаторы нейроиммунных взаимодействий. Кроме эндорфинов и энкефалинов активированные лимфоциты продуцируют целый ряд регуляторных пептидов, которые синтезируются и в ЦНС, такие как нейротрофины, АКТГ, СТГ, гормон, высвобождающий кортикотропин CRF (corticotropin releasing factor), кортиколиберин, гормон, роста, пролактин, хорионический гонадотропин человека, соматостатин, тиротропин, тиролиберин, вещество Р (SР), вазоактивный интестинальный пептид (VIP) и, вероятно, другие. Гипоталамический релизингфактор кортиколиберин, индуцирующий секрецию АКТГ клетками гипофиза, усиливает синтез этого же пептида лимфоцитами. Синтезированный лимфоцитами СТГ конкурирует за места связывания гипофизарного аналога с секреторными клетками гипофиза. Синтез СТГ в Т и В лимфоцитах активируется соматолиберином, продукция бетаэндорфина лимфоцитами стимулируется кортиколиберином и аргинин вазопрессином. Таким образом, выполняя общую функцию поддержания динамического гомеостаза, нервная и иммунная системы взаимодействуют по принципу взаимной регуляции, которая обеспечивается комплексом взаимосвязанных механизмов, действующих на межсистемном, системном, клеточном и генном уровнях. В осуществлении нейроиммунных взаимодействий участвуют регуляторные факторы, воздействующие на обе системы. Эти факторы синтезируются как в нервной, так и в иммунной системе, имеют идентичную структуру, воспринимаются идентичным рецепторным аппаратом нейронов и иммуноцитов, модулируя их специфические функции. Несмотря на межуровневый многократный контроль, возможны нарушения нейроиммунной регуляции. Некомпенсированные нарушения синтеза нейроиммунорегуляторов в ЦНС или изменение секреции регуляторных факторов в органах иммуногенеза, а так же недостаточная или избыточная экспрессия соответствующего рецепторного аппарата на иммунокомпетентных клетках могут приводить к расстройствам нервной регуляции функций иммунной системы. Учитывая наличие теснейших взаимосвязей в деятельности нервной и иммунной систем и тот факт, что специфические нейро и иммунорегуляторы могут индуцировать и потенцировать реакции как нервной, так и иммунной систем, наиболее перспективным направлением современной нейрофармакологии представляется использование и создание препаратов, одновременно воздействующих на нервную и иммунную системы. Одним из препаратов данного профиля является Церебролизин, поскольку он содержит удачную комбинацию нейроактивных аминокислот, микроэлементов и нейропептидов с нейротрофическими и иммуномодулирующими свойствами [2, 7, 18]. Церебролизин (Ц)—хорошо известный ноотропный пептидэргический препарат, способный оказывать органоспецифический поливалентный эффект на нервную систему, используется в неврологической практике уже длительное время с хорошим терапевтическим эффектом. Препарат отвечает самым жестким требованиям не только терапевтической, но и педиатрической практики и может с успехом использоваться у детей, начиная с периода новорожденности. Многочисленные многоцентровые исследования в соответствии с правилами GCP подтвердили высокую эффективность и безопасность Ц [7]. Ц представляет собой концентрат, полученный из коркового вещества головного мозга свиней в возрасте до 6 мес., вскармливание которых проводилось по жестко регламентированной диете. Экстракцию веществ проводят по запатентованной методике с использованием высоких технологий. Качество и тщательность соблюдения технологий полностью соответствуют современным стандартам ВОЗ. Высокая эффективность и безопасность Ц обеспечивается за счет стандартного ферментативного расщепления и высокой степени очистки препарата от белков, пирогенов, антигенов и других балластных веществ. Низкая молекулярная масса нейропептидов Ц (< 10 кДа) обусловливает его прямой доступ к нейронам через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и к иммунокомпетентным клеткам, включая локальную иммунную систему мозга. Ц выгодно отличается от препаратов аналогичного типа, полученных из мозговой ткани коров (церебролизат, липоцеребрин), полной безопасностью в отношении вируса губчатого энцефалита. До недавнего времени все положительные аспекты влияния Ц на состояние нервной системы объяснялись удачной комбинацией аминокислот и микроэлементов, представляющих специфический питательный субстрат для головного мозга. Вместе с тем в Ц содержится большое количество нейропептидов (до 15 % массы). Так, в Ц содержатся ангиотензин II, аргинин вазотоцин, аргинин вазопрессин, пептидный гормон АКТГ, олигопептид из группы кининов брадикинин, кальцитонин, кальцитонин генозависимый пептид (CGRP), гормон, стимулирующий альфамеланоциты (MSH?), L карнозин, холецистокинин октапептид (ССК), относящийся к семейству гаcтроинтестинальных пептидов СRF, опиодные пептиды (? эндорфин, лейэнкефалин, метэнкефалин), соматостатин, SP, относящийся к семейству тахикининов VIP и др. [21, 24]. Быстро растущие знания о нейропептидах, их высокой биологической активности и плейотропном действии привлекают ученых из различных областей знания к изучению этого класса медиаторов. Вместе с тем, клиническое использование нейропептидов не всегда возможно, поскольку не все нейропептиды проходят через ГЭБ. Это привело к повышению научного и практического интереса к природным препаратам, содержащим нейропептиды типа Ц. Исследования последних лет показали новые аспекты нейротрофического действия Ц, которые также могут быть обусловлены действием нейропетидов на иммунную систему [5]. Установлено, что Ц улучшает транспорт глюкозы через ГЭБ и продлевает время выживаемости нейронов после ишемии и гипоксии; ингибирует образование ОН радикалов [23]; имеет высокую общую активность супероксиддисмутазы [19]; ингибирует на молекулярном уровне процесс гиперактивации калпаина. Кроме того, Ц снижат апоптоз нейронов и улучшает рост дендритов и аксонов. Входящие в состав Ц нейропетиды помимо нейрорегуляторного действия обладают выраженным иммуномодулирующим эффектом. В связи с этим представляется весьма вероятным, что положительный эффект Ц основан на действии содержащихся в нем нейропептидов. Ацетилхолин, дофамин, вазопрессин и окситоцин, бетаэндорфин, лейэнкефалин, соматотропин, соматотропный и тиреотропный гормоны гипофиза, мелатонин, кортикостероиды (в физиологической дозе), вещество Р, нейротрофогены могут оказывать стимулирующее влияние на антителогенез [3, 8, 9]. Содержащиеся в препарате бетаэндорфин, лейэнкефалин, метэнкефалин стимулируют активность естественных киллеров. В свою очередь, активация NK может обеспечивать аутокринную регуляцию и сопровождаться усилением синтеза цитокинов, обусловливающих увеличение уровня естественных киллеров в крови. Воздействуя на лимфоциты, бетаэндорфин в зависимости от дозы вызывает изменение силы иммунного ответа, стимулирует хемотаксис лейкоцитов и макрофагов, активирует естественные киллеры, повышает синтез IL-2, модулирует экспрессию рецептора IL-2 на Т лимфоцитах. IL-1 и IL-2, в свою очередь, повышают экспрессию генов ПОМК на клетках гипофиза и секрецию бетаэндорфина гипофизарными клетками in vitro. Нейрогормоны вазопрессин и окси тоцин, входящие в состав Ц, способны индуцировать синтез IFN? подобно IL-2 [10]. Содержащийся в Церебролизине MSH? играет определенную роль при алкогольной и наркотической зависимости. CGRP угнетает продукцию IL-2, TNF? и TNF?, а также IFN?. Установлено также, что CGRP регулирует процессы апоптоза за счет селективной ингибиции фосфорилирования и деградации ингибитора NF ?B [20]. Другим крайне интересным нейропептидом, входящим в состав Ц, является VIP — нейротрансмиттер, взаимодействующий с серотонин и холинергическими структурами. VIP является мощным противовоспалительным агентом. Он подавляет функцию активированных макрофагов и T хелперов, угнетает продукцию провоспалительных медиаторов IL-6, TNF?, IL-12 и оксида азота, стимулирует продукцию противовоспалительного цитокина IL-10 активированными макрофагами [13, 15]. VIP угнетает также продукцию макрофагальных CXC хемокинов (MIP2, IL-8), а также CC хемокинов (MIP1?, MIP1?, моноцитарного хемоатрактантного протеина 1 и RANTES) in vivo и in vitro. Угнетение экспрессии генов хемокинов коррелирует с ингибирующим эффектом VIP на связывание NF ?B и опосредуется через специфический VIP рецептор первого типа с вовлечением цАМФ зависимых и цАМФ независимых путей внутриклеточной активации [13]. Кроме того, VIP усиливает экспрессию MHC антигенов II класса, ICAM 1 и активирует макрофаги, увеличивая их способность стимулировать пролиферацию наивных Т лимфоцитов в ответ на стимуляцию [16]. VIP угнетает апоптоз периферических Т лимфоцитов и клеток Т клеточной гибридомы in vivo и in vitro. Угнетение апоптоза достигается благодаря уменьшению экспрессии лиганда FasL на активированных клетках на уровне синтеза mRNA и белка. Вызванная активацией смерть Т лимфоцитов является основным механизмом ограничения иммунного ответа на воздействие антигена и опосредуется через взаимодействие лиганда FasL с рецептором Fas. Влияя на механизмы, контролирующие экспрессию FasL, VIP может играть важную физиологическую роль в формировании T клеток памяти и угнетении FasL опосредованной T клеточной цитотоксичности [14]. VIP усиливает экспрессию молекулы B7.2 на поверхности макрофагов, а также костимуляторную функцию макрофагов по отношению к антиген примированным CD4 T клеткам, что обеспечивает предпочтительную дифференцировку Т хелперов по Th2 пути. Введение in vivo VIP иммунизированным антигеном мышам снижало количество IFN? секретирующих клеток, но увеличивало число IL-4 секретирующих клеток и изменяло профиль антигенспецифических изотипов Ig. Поскольку Th1 тип ответа ассоциируется с рядом аутоиммунных заболеваний и воспалительных реакций, в основе которых лежат реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), опосредованное VIP угнетение дифференцировки Th1 клеток может отражать дополнительный механизм противоспалительного действия VIP. Благодаря своему влиянию как на активированные, так и на покоящиеся макрофаги VIP действует как эндогенный регулятор иммунного гомеостаза. VIP играет важную роль и в развитии аллергического воспаления. На мышиной модели установлено, что при отсутствии рецептора VPAC2 для вазоактивного интестинального пептида уменьшается выраженность реакций гиперчувствительности немедленного типа и, наоборот, усиливаются реакции, протекающие по типу ГЗТ [24]. Ряд медиаторов может снижать порог чувствительности тучных клеток к АГ, делая возможным развитие аллергической реакции уже при малых дозах АГ [12]. Нейропептиды могут действовать в синергизме друг с другом. Так, VIP может действовать синергично с другими нейропептидами, в частности с SP и CGRP. SP является важным регулятором деятельности ЦНС: в головном мозге он участвует в процессах, связанных с функцией дофамина. Этот нейропептид снижает порог болевой чувствительности, повышает устойчивость к стрессу, является медиатором сенсорной информации. Помимо этого SP и VIP могут влиять на рекрутирование нейтрофилов, их трафик и накопление в интерстиции при воспалении легких, стимулируя их миграцию через субэндотелиальный барьер. Содержащиеся в Ц нейропептиды, в частности SP, повидимому, являются существенными компонентами антистрессовой системы и при системном введении препарата могут повышать резистентность к эмоционально стрессовым ситуациям.
Таким образом, в Ц содержится большое количество различных нейропептидов, обладающих мощным действием на различные аспекты функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Это дает основание предполагать у Ц наличие выраженного иммуномодулирующего эффекта. Данное предположение нам удалось подтвердить экспериментально в проведенных исследованиях как in vitro, так и in vivo [2]. Исследования вначале проводились в эксперименте in vitro на мононуклеарных клетках, выделенных из периферической крови детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью (СДВГ). Ц существенно повышал уровень CD19 и CD4 клеток, усиливал экспрессию активационных маркеров (HLADR, CD25) лимфоцитами, особенно CD4 клетками, и не влиял на экспрессию ими молекулы CD95 [22]. Нами получены данные о нормализующем влиянии Ц на продукцию провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF? и IFN?). Это соответствует литературным данным о том, что SP, CGRP, а также некоторые нейрогормоны (POMC) угнетают продукцию и активность иммунорегуляторных и провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-2, IFN?), индуцируют освобождение IL-10 [2, 4, 21]. При назначении Ц детям с СДВГ по стандартной схеме отмечалось не только значительное улучшение неврологического статуса (улучшение характеристик поведения, результатов выполнения заданий на внимание, регресс микроорганической неврологической симптоматики), но и параллельно происходило улучшение иммунологических параметров [22]. У детей отмечалась нормализация показателей гуморального иммунитета, возрастало содержание CD4 клеток. Ц не влиял на уровень CD8 лимфоцитов, а содержание Т лимфоцитов после его назначения имело даже некоторую тенденцию к снижению. Вероятно, это может объясняться тем, что в Ц содержатся соматостатин и вазоактивный интестинальный пептид, которые угнетают пролиферацию Т клеток. Кроме того, Ц модулировал содержание NK: он нормализовал уровень СD16 и CD56 позитивных лимфоцитов, повышая их количество у детей с изначально сниженным содержанием NК и, наоборот, снижая его у детей с первоначально высоким уровнем NК. Этот фактор может быть ответственным за выраженный противовирусный эффект Ц у детей с малой мозговой дисфункцией. После применения Ц мы наблюдали эффект снижения частоты острых вирусных инфекций в среднем по группе с 5,3 до 3,2 эпизодов ОРВИ в год. Высокая устойчивость к вирусным инфекциям особенно отчетливо сохранялась в течение 6– 12 мес. по окончании курса лечения Ц. Следует также отметить нормализующий эффект Ц на экспрессию HLA DR молекул на поверхности активированных Т лимфоцитов, что косвенно свидетельствует об улучшении функции Т клеток. Несомненный интерес представляет и тот факт, что, не оказывая существенного влияния на показатели спонтанной НСТ активности нейтрофилов, Ц заметно повышает их резервные возможности, усиливая ответ нейтрофилов на нагрузку [22]. Таким образом, Ц способен оказывать явный иммуномодулирующий эффект, который, вероятно, связан с влиянием на центральный нейроиммунорегуляторный аппарат посредством иммуноактивных нейропептидов, входящих в его состав. Воздействуя на иммунокомпетентные клетки, Ц, повидимому, восстанавливает нарушенные нейроиммунные регуляторные взаимосвязи, что, несомненно, может иметь большое значение в лечении неврологических расстройств. Способность Ц оказывать благоприятный эффект одновременно на состояние иммунной и нервной системы открывает новые многообещающие перспективы для лечения определенных типов иммунных и нервных нарушений. В целом, следует отметить, что Ц представляет собой, несомненно, удачную комбинацию разнонаправленных факторов, оказывающих плейотропный эффект как на нервную, так и на иммунную системы. Дальнейшая расшифровка механизмов мультимодального действия Ц позволит создать основу для разработки нового класса эффективных ноотропных препаратов.
ЛИТЕРАТУРА 1. Гомазков О.А. Нейропептиды и ростовые факторы мозга. — М., 2002. — 239 с.
2. Громова О.А., Кудрин А.В. Нейрохимия макро и микроэлементов. Новые подходы к фармакотерапии. — М., 2001. — С. 272.
3. Клуша В.Е. Гипотеза о функциональной связи между нейроиммуно и глюкорегуляторными пептидами. Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов. — Рига, 1983. — С. 21–30.
4. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В. Нейроиммунопатология. — М.: Институт общей патологии и патофизиологии РАМН, 1997. — 367 с.
5. Новикова Е.А. Характеристика нарушений иммунного и элементного статуса и возможности его одновременной коррекции у детей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью: Автореф. … дис. канд. мед. наук. — М., 2003. — 18 с.
6. Сотникова Н.Ю., Громова О.А., Новикова Е.А. Микроэлементный состав церебролизина и его влияние на иммунные параметры in vitro // Материалы III съезда иммунологов и аллергологов СНГ. — Сочи. — 16–20 сент. 2000. — Рез. 419. — С. 163.
7. Церебролизин — современное эффективное средство для лечения нарушений мозговых функций. — М.: Всероссийское научное общество невропатологов, 2001. — 245 с.
8. Чейдо М.А. Роль нейромедиаторных систем в иммуномодулирующем влиянии пептидов вазопрессинового ряда: Бюл. СО РАМН. — 1994. — № 4. — С. 62–64.14.
9. Чекалина Н.Д. Нейротрофические факторы и рецепторы к ним // Нейрохимия. — 1997. — Т. 14, № 1. — С. 23–35.
10. Creange A., Lefaucheur J.P., Authier F.J., Gherardi R.K. Cytokines and peripheral neuropathies // Rev. Neurol. (Paris). — 1998. — Vol. 154, № 3. — Р. 208–216.
11. Delgado M., Leceta J., Sun W. et. al. VIP and PACAP induce shift to a Th2 response by upregulating B7.2 expression // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2000. — Vol. 921. — P. 68–78.
12. Delgado M., Gomariz R.P., Martinez C. et. al. Antiinflammatory properties of the type 1 and type 2 vasoactive intestinal peptide receptors: role in lethal endotoxic shock // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165, № 6. — P. 3051–3057.
13. Delgado M., Ganea D. Inhibition of endotoxin induced macrophage chemokine production by vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase activating polypeptide in vitro and in vivo // J. Immunol. — 2001. — Vol. 167, № 2. — Р. 966–975.
14. Delgado M., Ganea D. VIP and PACAP inhibit activation induced apoptosis in T lymphocytes // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2000. — Vol. 921. — Р. 55–67.
15. Delgado M., Munoz Elias E.J., Gomariz R.P., Ganea D. Vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase activating polypeptide enhance IL- 10 production by murine macrophages: in vitro and in vivo studies // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1998. — Vol. 30, № 1. — Р. 62–70.
16. Ganea D., Delgado M. Neuropeptides as modulators of macrophage functions. Regulation of cytokine production and antigen presentation by VIP and PACAP // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). — 2001. — Vol. 49, № 2. — P. 101–110.
17. Gonzalez M.E., Francis L., Castelleno O. System antioxidant activity of Cerebrolyzin // J. Neural Trasm. — 1998. — Vol. 52. — P. 333–341.
18. Gromova O.A., Scalny A.V., Sotnikova N.Yu. Cerebrolyzin influence on antioxidant and element homeostasis in chdren with minimal brain dysfunction // 1 st Internation. FESTEM Congress on Trace Elements and Minerals in Medicine and Biology, 2001, May 16–19, Venice, Italy. — P. 158.
19. Gschanes A., Boado R.J., Sametz W., Windisch M. The drug Cerebrolyzin and its peptide fraction E021 increase the abundance of the blood brain barrier GLUT1 glucose transporter in brains of young and old rats // Histochem. J. — 2000. — Vol. 32, № 2. — Р. 71–77.
20. Mlet I., Phlips R.J., Sherwin R.S. et. al. Inhibition of NF kappaB activity and enhancement of apoptosis by the neuropeptide calcitonin generelated peptide // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275, № 20. — Р. 15114–15121.
21. Rohlff C. Proteomics in neuropsychiatric disorders // Int. J. Neuropsychopharmacol. — 2001. — Vol. 4, № 1. — Р. 93–102.
Neuroimmunomodulatory properties of Cerebrolysin N.Yu. Sotnikova , О.А. Gromova , Е.А. Novikova V.N. Gorodkov State Ivanovo Research Institute of Maternity and Chdhood, Ministry of Health of Russia; Ivanovo State Medical Academy, Ministry of Health of Russia; Regional Clinical Hospital, Ivanovo
Nervous and immune systems closely interact with each other. Neurological disorders are often associated with neuropeptide dysregulation and immune dysfunction. Cerebrolysin being a favorable combination of neuropeptides and microelements can positively influence both immune and nervous systems. Our studies in hyperkinetic chdren with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) have shown that administration of Cerebrolysin improved both neurological and immunological characteristics and had marked antiviral effect. Cerebrolysin significantly increased CD19 and CD4 cell levels, and modulated expression of early and late activation markers on lymphocytes. It normalized proinflammatory cytokine (IL-1, TNF? ? ? ? ? and IFN? ? ? ? ?) production, T cell HLADR molecules expression and NK cell level in ADHD chIL-dren and increased patients’ neutrophresponse to stimulation in vitro. (Cytokines and Inflammation. 2004. Vol. 3, № 2. P. 34–39.)