загрузка...
 
Д.В. Исаков ГУ НИИ  экспериментальной медицины РАМН, Санкт Петербург Презентация липидных антигенов и иммунный ответ
Повернутись до змісту

Д.В. Исаков ГУ НИИ  экспериментальной медицины РАМН, Санкт Петербург Презентация липидных антигенов и иммунный ответ

Центральным событием иммунного ответа является презентация антигенов, в результате которой активируются специфические Т лимфоциты. Многообразие различных биополимерных соединений эндогенного и экзогенного происхождения привело к формированию различных способов презентации различных антигенов. Показано, что специфический иммунный ответ может развиваться не только на пептидные антигены, но и на антигены липидного и  гликолипидного происхождения. В обзоре рассматриваются общие принципы презентации антигенов липидного и гликолипидного происхождения с участием молекул CD1 семейства и их роль в формировании иммунных реакций при различных  состояниях организма. (Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 4. С. 3–9.) Ключевые  слова: презентация  антигенов, CD1молекула, НКТклетки, ?галактозилцерамид, ганглиозид GD3, миколовая кислота, липоарабиноманнан.

Введение

Согласно современным представлениям, иммунная система млекопитающих описывается как состоящая из звеньев врожденного и приобретенного иммунитета. Такое разделение является достаточно обоснованным, но, тем не менее, в известной мере и условным: например, дендритные клетки (ДК), нейтрофилы и эозинофилы, являющиеся разными типами профессиональных антиген презентирующих клеток  (АПК)  [47], принадлежат к врожденному иммунитету, т.к. не обладают свойствами «иммунологической памяти» (табл. 1). Однако их ключевая роль заключается в захвате и презентировании антигенов  (АГ) Т лимфоцитам, которые способны высокоэффективно, с выраженной специфичностью и быстрой динамикой отвечать на антигены после первичного и вторичных контактов с АГ. Это свойство присуще Т лимфоцитам благодаря экспрессии на них Т клеточных рецепторов (TCR). В зависимости от локализации, антигены и вообще все биополимерные молекулы по отношению к клетке можно рассматривать как внутри и внеклеточные. Исходя из такого распределения биополимеров, можно предполагать существование уникальных, не похожих один на другой, механизмов презентации антигенов вне и внутриклеточного происхождения клеткам иммунного надзора. Презентация антигена —процесс представления антигенного эпитопа для специфического распознавания [9]. В подавляющем большинстве случаев Т лимфоцит распознает одновременно презентируемый эпитоп в комплексе с МНС молекулой, что известно как «феномен двойной рестрикции»3 (зависимости от двух факторов). Как правило, в основе презентации антигена лежит механизм процессинга антигена —совокупности явлений расщепления, фрагментации и комплексирования антигенной детерминанты с MHC молекулой (подробнее см. [1]). В классическом понимании, презентируемым является пептидный олигомер, однако это не единственный тип биополимеров, который может презентироваться Т клеткам. В настоящем обзоре будут рассмотрены особенности презентации липидных и гликолипидных антигенов с участием MHC I подобных молекул CD1 семейства человека. Белки МНС семейства—обеспечивают презентацию процессированного антигена; у человека гены MHC I и MHC II локусов располагаются на коротком плече 6 хромосомы [13]. CD1 зависимая презентация антигенов

Презентация  антигена — представление  (экспозиция)  антигена в форме, доступной для распознавания лимфоцитами, на поверхности  антиген презентирующих  клеток. Эпитоп  (антигенная детерминанта) — часть молекулы  антигена, взаимодействующая  с  антигенсвязывающим центром  антител или Тклеточного рецептора. Рестрикция  (ограничение) по МНСантигенам  классов  I/II. Феномен, состоящий в  том, что взаимодействие иммунокомпетентных  клеток при многих иммунных реакциях возможно лишь в  том  случае,  если клетки имеют одинаковый МНСгаплотип  (локусов  класса 1 или  II).Процессинг  антигена — превращение АГ в доступную для распознавания лимфоцитами форму  (расщепление на пептиды определенной длины).

Таблица  1 Антиген презентирующие клетки

 

Примечание. ЛУ — лимфатический  узел.

Таблица  2 Презентация антигенов CD1 молекулами

 

Примечание. MT — M.  tuberculosis; ML — M.  leprae; CJ — C.  jejuni; PB — P. berghei, TB — T. brucei;  ГФИ — гликозилфосфатидилинозитол; ФИ — фосфатидилинозитол; ФЭ — фосфатидилэтаноламин; ?GalCer — ?галактозилцерамид морских  губок; дигалактозный аналог Gal(?1?2)GalCer: отщепление концевых  сахаров Gal(?1?2)Gal Cer осуществляется ?галактозидазой A  лизосом: при болезни Фабри  (наследственный дефицит ?галактозидазы A) в лизосомах происходит накопление церамидов  с  тремя остатками  гексоз; GM1, GM2, GD1a, GD1b, GD3, GT1b, GQ1b —  ганглиозиды.  CD1ac активируют CD4 CD8 CD161+?? TCR+, CD4 CD8 ??+TCR и  CD8??+ CD1рестрицированных Tклеток  с  Th1фенотипом; в  случае  CD1d —  активация НКТклеток.

Липиды и  гликолипиды— мишень для формирования специфического ответа. В настоящее время установлен общий молекулярный механизм презентации мембранными CD1 молекулами липидных АГ: алкильные группы таких АГ взаимодействуют с гидрофобной полостью молекулы CD1, а гидрофильные участки АГ выставляются для распознавания  молекулой  TCR — Т клеточным антиген распознающим рецептором [8]. Первым липидным антигеном, презентация которого молекулой CD1b была описана для CD4 CD8 T клеток, была миколовая кислота M.  tuberculosis [35] (табл. 2). Впоследствии было обнаружено, что и другие липиды, например  липоарабиноманнан и фосфатидилинозитолманнан из клеточной стенки M.  leprae  [57], также презентируются  белками  CD1b  и CD1c и вызывают специфический иммунный ответ. В целом, молекулы CD1a, b и c способны презентировать различные липидные антигены и активировать Т лимфоциты фенотипов CD4 CD8 CD161+??TCR+ и CD4 CD8 ??TCR+, а также CD8+??+CD1 рестрицированные T хелперы 1 го типа [52]. У человека описано 5 изоформ CD1 белков (CD1a, b, c, d, e). Молекулы CD1b и CD1d способны взаимодействовать со сходными антигенами (церамидами и фосфатидилинозитолами), что указывает на возможность презентации внутриклеточных антигенов, происходящих из разных компартментов эндолизосомальной системы [48]. Действительно, CD1b обнаруживается в MHC II содержащих внутриклеточных компартментах  (т. н. MIIC5) и в зрелых фаголизосомах [43], а в поздних эндосомах—вместе с CD1c [4]. Нагрузка молекулы CD1b антигенами происходит в эндолизосомальных компартментах и поэтому зависит от механизмов внутриклеточного транспорта; это наглядно видно у пациентов с синдромом Хермански Пудлака 2 го типа,  у которых  нарушение транспорта CD1b в лизосомы сочетается с  глубоким нарушением презентации антигенов [50, 58]. В ходе транспорта CD1b из эндоплазматического ретикулума  (ЭПР) в эндолизосомальные компартменты короткие жирные кислоты  (например, пальмитиновая кислота) могут выполнять шаперонную функцию, защищая гидрофобный антиген связывающий сайт  (АСС) молекулы CD1b от не специфических контактов и препятствуя тем самым агрегации CD1b молекул  [58]. Особо следует отметить способность молекулы CD1b не только к презентации липидных АГ из разных компартментов клетки, но и к презентации АГ разной длины, содержащих одну или две алкильных цепи, что обусловлено уникальными особенностями строения ее АСС. Более того, липиды с тремя алкильными цепями, такие как эндогенные триацилглицериды или трегалоза бактериального происхождения, потенциально также могут связываться с CD1b [58]. К числу других недавно описанных гликолипидных антигенов принадлежат гексозил 1 фосфоизопреноиды и маннозил ?1 фосфодолихолы M.  tuberculosis, презентируемые молекулой CD1c  [13]. Интересно, что у лиц с положительной туберкулиновой пробой CD1 c рестрицированные T клетки, стимулированные, также способны пролиферировать  in vitro не только при стимуляции антигенами микобактерий, но и при стимуляции маннозил фосфодолихолом  (МФД) печени человека, что может проявляться аутоиммунной реакцией против гепатоцитов. МФД из трипаносом и лейшманий также могут презентироваться CD1 молекулами. CD1 зависимая презентация эндогенных долихолов может иметь значение при старении и малигнизации, которые сопровождаются биосинтезом укороченных молекул и увеличением их количества в клетке. Подобные иммунные реакции могут быть важны и при других состояниях: у пациентов с рассеянным склерозом описаны аутореактивные CD1b рестрикцированные CD8+  TCR??+ Т клетки, специфичные к ганглиозиду GM1, сульфатид и  галактозилцерамидам  [50], которые могут активироваться в области типичных повреждений,  где CD1b+ макрофаги, астроциты и периваскулярные клетки воспаления захватывают разрушенный миелин  [53]. Подобные CD8+ TCR??+  Т клетки есть и у здоровых лиц, но частота встречаемости их у пациентов намного выше. Особенностью распознавания гликосфинголипидов является то, что они могут связываться с CD1b прямо на плазмалемме клетки и не требуют процессинга. Поскольку GM1 также обнаруживается в составе метаболитов различных бактерий  (например, C.  jejuni  [45]), возможно существование кроссреактивности между отдельными ауто и бактериальными гликолипидными антигенами, что указывает на важность мимикрии CD1b специфичных антигенов в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Наконец, презентируя эндогенные триацилглицериды, молекула CD1b может участвовать в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца  [17].

Таким образом, активация Т клеток при распознавании долихолов  (МФД) и ганглиозидов представляет собою механизм для специфического распознавания изменений в содержании или строении изопреноидных  гликолипидов, что наблюдается во время инфекций, малигнизации, а также при старении организма [13]. Другим примером участия CD4 CD8  Т лимфоцитов при патологических состояниях может быть системная красная волчанка, при которой они обнаруживаются в необычайно высоких количествах и могут взаимодействовать с циркулирующими CD1c+ B клетками, способствуя переключению синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgG [18]. Особого внимания в последнее время заслуживает изучение роли CD1d рестрицированных НКТ клеток  в различных иммунных реакциях. НКТ клетки — это Т лимфоциты, получившие свое название из-за экспрессии ряда маркеров натуральных киллеров, т.е. НК клеток (CD161, CD56, CD94 и др.)  [17]. Существует две основных  группы CD1d специфических НКТ клеток: инвариантные и неинвариантные. Инвариантные НКТ клетки  (содержат инвариантные V?24J?15 и V?11 цепи) способны  активироваться при контакте с CD1d+ АПК, нагруженными экзогенным антигеном — ? галактозилцерамидом (? GalCer) из морской губки Agelas mauritianus [29], который, как полагают, напоминает неидентифицированный эндогенный антиген  (см. ниже)  [62]. Неинвариантные подтипы НКТ клеток не экспрессируют характерные  для НК  рецепторы  и  не  отвечают  на ? GalCer [5, 30]. Среди НКТ клеток описаны CD4+,

 

Рис.1. Презентация  CD1ассоциированных  антигенов

CD8+, CD4 CD8   (DN, двойные негативные) подтипы  [21]. Важным свойством НКТ клеток является способность быстро, через 12 ч после активации ? GalCer, секретировать целый ряд ключевых цитокинов, в том числе IL4, IL13, IFN? [21, 32]. В настоящее время обнаружено взаимодействие CD1d с тремя эндогенными антигенами: у мыши—с гликозилфосфатид или нозитолом  (ГФИ)  [64] и ганглиозидом GD3  [64], у человека  in vitro —с фосфатидилэтаноламином  [51]. ГФИ с высокой аффинностью взаимодействует с CD1d уже в просвете ЭПР  (рис. 1), что напоминает контакты шаперона Ii цепи с молекулой MHC II, защищающей их АСС от неспецифических взаимодействий с пептидами и белками ЭПР и эндолизосомальной системы, а также стабилизирующей конформацию молекулы MHC II [64]. Благодаря наличию транспортного мотива в цитозольном  домене  молекулы  CD1d  комплекс CD1d/ГФИ подвергается прямому транспорту из ЭПР к плазмалемме клетки, после чего он распознается исключительно неинвариантными НКТ клетками [46]. С другой стороны, после эндоцитоза в эндолизосомальную систему с плазмалеммы либо вследствие альтернативного транспорта из ЭПР в MIIC компартменты ГФИ способен отделяться от CD1d и обмениваться на другие липидные антигены, итогом чего может стать доставка на плазмалемму нового комплекса CD1d/липид и его распознавание инвариантными НКТ клетками. Подобный механизм обнаружен у мыши для  ганглиозида GD3—эндогенного антигена, представленного на поверхности нормальных и опухолевых клеток нейроэктодермального происхождения  (меланома, саркома, нейробластома, мелкоклеточный рак легкого и др.) и активирующего часть ? GalCer специфичных инвариантных НКТ клеток [38]. Особое значение презентации  ганглиозида GD3 было показано в случае формирования протективного иммунного ответа с активацией НКТ клеток в отношении CD1d опухолевых клеток, что возможно лишь после их апоптоза и последующего фагоцитоза CD1d+ макрофагами или ДК. Попав в MIIC, липидные антигены могут подвергаться, по меньшей мере, частичному процессингу для презентации CD1d молекулами. Так, для  презентации  дигалактозного  аналога ? GalCer— Gal(?1?2)GalCer, лизосомальная ? галактозидаза A должна отщепить концевые сахара. Наглядно значение этого фермента было показано на мышиной модели болезни Фабри (наследственный дефицит ? галактозидазы A): АПК из селезенки не презентировали Gal(?1?2)GalCer, но отвечали на ? GalCer и Gal(?1?6)GalCer [25]. Кроме транспорта CD1d за счет собственного мотива возможна прямая доставка из ЭПР в MIIC при образовании комплексов, предположительно состоящих из MHC II2/Ii цепь3/CD1d,  либо Ii цепь/CD1d  [26]. Участие  Ii цепи в транспорте CD1d в MIIC приводит к снижению поверхностной экспрессии CD1d только в клетках, конститутивно экспрессирующих Ii (Ii + B клетки и ДК), но не в Ii кортикальных тимоцитах [26]. Кроме того, другой ключевой элемент MHC II зависимой презентации, катепсин S, по-видимому, также оказывает влияние на презентацию антигенов молекулой CD1d, прежде всего, на ее транспорт из MIIC: при дефиците катепсина S у мышей происходит резко выраженное накопление CD1d в эндосомах (см. выше) [28]. Возможно, роль катепсинов S и L заключается не только в заключительном расщеплении Ii, но также и в одновременной диссоциации этого комплекса с высвобождением MHC II/CLIP и CD1d. Наконец, контроль может осуществляться  на  уровне  альтернативного сплайсинга CD1d: так, у человека описано, по меньшей мере, три изоформы CD1d с функциональным АСС, среди которых одна изоформа взаимодействует с ?2 микроглобулином (?2м) и сильно гликозилирована, изоформа V1 не взаимодействует с ?2м и слабо гликозилирована, а изоформа V2 является растворимой  [20]. Все указанные особенности транспорта различных изоформ CD1d могут оказывать чрезвычайно сложное влияние на активацию разных типов НКТ клеток, которые участвуют в иммунных реакциях при целом ряде заболеваний  (табл. 3): инвариантные НКТ клетки важны в противоинфекционном иммунитете  [41], формировании толерантности к компонентам «иммунопривилегированных»9 органов [11, 55, 56], противоопухолевом иммунитете [6], а также аутоиммунных заболеваниях (инсулино зависимый сахарный диабет 1 го типа, рассеянный склероз)  [10, 33, 39].  

Таблица  3 Примеры участия CD1d рестицированных НКТ клеток в защитных реакциях

 

Примечание.  АГР —  аллергениндуцированная  гиперреактивность дыхательных путей; БАЛ — бронхоальвеолярный лаваж; ПБЦ — первичный билиарный цирроз;  —  сравнимой цитотоксичностью обладали все подтипы V?24+ НКТклеток  (DN,  CD4+, CD8+);  — показано  in  vitro для НКТклеток от пациентов  с раком яичника, легкого,  толстой  кишки,  гортани, меланомы, молочной железы, почки;  TRAIL — белок  TNFсуперсемейства.

Вместе с тем, имеются данные о роли в иммунитете и неинвариантных НКТ лимфоцитов, в частности, при прогрессировании вирусных  гепатитов B и С  [3]. Кроме того, установлено, что ГФИ группа в составе белков ряда возбудителей может способствовать развитию специфического иммунного ответа: премированные НКТ клетки мышей вызывают МНС II независимую CD1d рестрицированную продукцию IgG против ГФИ циркумспорозоита P. berghei и ГФИ мембранной формы поверхностного  гликопротеина T. brucei [24]. На основании того, что НКТ клетки играют важную роль в регуляции иммунного ответа при различных патологических состояниях, были предприняты попытки разработать различные протоколы для модулирования функций НКТ клеток  in vivo.

Описаны следующие подходы.

1) Парентеральное введение препарата KRN7000 (? GalCer, [((2S, 3S, 4R) 1 O(? галактопиранозил) 2(N гексакозаноиламино) 1,3,4 октадекантриол)])  [29, 63], производившееся при его клинических испытаниях для модуляции противоопухолевого иммунитета. Отмечено длительное снижение уровня НКТ клеток в периферической крови пациентов при отсутствии токсичности KRN7000.

2) Культивирование НКТ клеток  с аутологичными зрелыми ДК, прединкубированными с ? GalCerin vitro  [14]. Этот подход позволяет провести активацию и экспансию НКТ клеток, а также направленно изменить профиль  синтезируемых ими цитокинов.

3) Введение in vivo аутологичных ДК, прединкубированных с ? GalCer in vitro. Данный подход в настоящее время является наиболее оптимальным способом активации НКТ клеток [19] и был применен при клинических испытаниях у пациентов с опухолями в стадии метастазирования (аденокарцинома молочной железы, колоректальная карцинома, гепатоклеточная карцинома, меланома). Отмечена хорошая переносимость данного метода, увеличение уровня НКТ клеток в периферической крови, ограничение в большинстве случаев роста опухоли. При рассмотрении возможных противоопухолевых эффектов НКТ клеток можно отметить прямые и опосредованные механизмы действия. В частности, НКТ клетки обладают прямым цитолитическим эффектом против клеток ряда опухолевых линий  in vitro. С другой стороны, НКТ клетки способны активировать ДК и вызывать продукцию ими IL12, который, в свою очередь, вызывает продукцию IFN? НК и Т клетками; кроме того, НКТ клетки активируют НК клетки и их перфоринзависимую цитотоксичность. Наконец, НКТ клетки могут вызывать стимуляцию CD8+ T клеток, распознающих опухолевые антигены в комплексе с молекулами MHC I [15]. Можно полагать, что важным звеном в реализации различных иммунных реакций, и, в частности, противоопухолевого иммунитета, является влияние НКТ клеток на созревание ДК [15]. В частности, после CD1d зависимого созревания ДКin vivo, индуцированного ? GalCer, отмечалось формирование Th1 зависимого иммунного ответа на одновременно введенный белковый антиген с участием CD4+ и CD8+ T клеток.

Заключение

Большое значение в формировании протективного иммунитета при целом ряде заболеваний осуществляется с участием специфических Т лимфоцитов, активируемых при распознавании пептидных антигенных эпитопов. Однако в настоящее время доказано значение в данном процессе Т клеток, специфичных к антигенам непептидного происхождения, таким как, например, липидным и  гликолипидным. Более того, аналогичный иммунный ответ может индуцироваться и низкомолекулярными органическими соединениями, в частности, позитивно заряженными молекулами (алкиламины) и отрицательно заряженными фосфометаболитами (типа этилфосфата и изопентенил пирофосфата) [61, 36] экзогенного и эндогенного происхождения  [31]. Следовательно, понимание всего многообразия иммунных реакций в норме и патологии может внести неоценимый вклад не только в развитие концепции патогенеза, но и в разработку на его основе новых подходов к терапии. Приношу искреннюю благодарность  за ценные  замечания и плодотворные обсуждения данного обзора магистру Г.Б. Турчиновичу (СПбГУ), к.м.н. А.А. Бутюгову и д.б.н. проф. А.В. Полевщикову (ГУ НИИЭМ РАМН).

ЛИТЕРАТУРА

1. Исаков Д.В. Презентация Антигенов. Учебное пособие. — СанктПетербург — Великий Новгород, 2001. — с. 83.

2. Akbari O., Stock P., Meyer E. et al. Essential  role of NKT cells producing IL4 and  IL13  in  the development of allergeninduced airway hyperreactivity  // Nature Med. — 2003. — Vol. 9. — P. 582–588.

3. Baron J.L., Gardiner L., Nishimura S. et al. Activation of a nonclassical NKT cell subset  in a  transgenic model of hepatitis B virus  infection //  Immunity. — 2002. — Vol. 16. — P. 583–594.

4. Brikena V., Jackmanb R.M., Wattsb G.F.M. et al. Human CD1b and CD1c isoforms survey different intracellular compartments for the presentation of microbial lipid antigens // J. Exp. Med. — 2000. — Vol. 192. — P. 281–288.

5. Chiu Y.H.,  Jayawardena  J., Weiss A. et al. Distinct  subsets of CD1drestricted T cells  recognize selfantigens  loaded  in different cellular compartments // J. Exp. Med. — 1999. Vol. 189. — P. 103–110.

6. Crowe N.Y., Smyth M.J., Godfrey D.I. A Critical Role for Natural Killer T Cells in Immunosurveillance of Methylcholanthreneinduced Sarcomas // J. Exp. Med. — 2002. — Vol. 196. — P. 119–127.

7. Dhodapkar M.V., Geller M.D., Chang D.H. et al. A Reversible defect  in natural killer T cell function characterizes the progression of premalignant to malignant multiple myeloma // J. Exp. Med. — 2003. — Vol. 197. — P. 1667–1676.

8. Dongre A.R., Kovats S., deRoos P. et al.  In vivo MHC class  II presentation of cytosolic proteins revealed by rapid automated tandem mass spectrometry and functional analyses // Eur. J. Immunol. — 2001. — Vol. 31. — P. 1485–1494.

9. Engelhard V.H. How cells process antigens // Sci. American. — 1994. — Aug. — P. 54–61.

10. Exley M.A., He Q., Cheng O. et al. Cutting edge: Compartmentalization of Th1 like noninvariant CD1dreactive T cells in hepatitis C virusinfected liver // J. Immunol. — 2002. — Vol. 168. — P. 1519–1523.

11. Faunce D.E., Sonoda K.H., SteinStreilein J. MIP 2 recruits NKT cells to the spleen during tolerance induction // J. Immunol. — 2001. — Vol. 166. — P. 313–321.

12. Fleuridor R., Wilson B., Hou R. et al. CD1drestricted natural killer T cells are po tent  targets  for human  immunodeficiency  virus  infection  //  Immunology. — 2003. — Vol. 108. — P. 3–9.

13. Forbes S.A., Trowsdale J. The MHC quarterly report // Immunogenetics. — 1999. — Vol. 50. — P. 152–159.

14. Fujii S., Shimizu K., Steinman R.M. et al. Detection and activation of human V?24+  natural killer T cells using ?galactosyl ceramidepulsed dendritic cells // J. Immunol. Meth. — 2003. — Vol. 272. — P. 147–159.

15. Fujii S., Shimizu K., Smith C. et al. Activation of natural killer T cells by ?galac tosylceramide rapidly induces the full maturation of dendritic cells in vivo and thereby acts as an adjuvant  for combined CD4+  and CD8+  T cell  immunity  to a coadministered protein // J. Exp. Med. — 2003. — Vol. 198. — P. 267–279.

16. Fujii S., Shimizu K., Klimek V. et al. Severe and selective deficiency of  inter feron?producing  invariant natural  killer T  cells  in patients with myelodys plastic syndromes // Br. J. Haematol. — 2003. — Vol. 122. — P. 617–622.

17. Gadola S.D., Dulphy N., Salio M. et al. V?24J?Qindependent, CD1drestrict ed recognition of ?galactosylceramide by human CD4+  and CD8??+  T lympho cytes // J. Immunol. — 2002. — Vol. 168. — P. 5514–5520.

18. Giaccone G., Punt C.J., Ando Y. et al. A phase I study of the natural killer Tcell ligand ?galactosylceramide (KRN7000) in patients with solid tumors // Clin. Cancer Res. — 2002. — Vol. 8. — P. 3702–37029.

19. Gillessen S., Naumov Yu.N., Nieuwenhuis E.E.S. et al. CD1drestricted T cells regulate dendritic cell  function and antitumor  immunity  in a granulocyte macrophage  colonystimulating  factordependent  fashion  // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100. — P. 8874–8879.

20. GonzalezAseguinolaza G., Van Kaer L., Bergmann C.C. et al. Natural killer T cell ligand ?galactosylceramide enhances protective immunity induced by malaria vaccines // J. Exp. Med. — 2002. — Vol. 195. — P. 617–624.

21. Gumperz  J.E., Miyake S., Yamamura T. et  al.  Functionally distinct  subsets of CD1drestricted natural killer T cells revealed by CD1d tetramer staining // J. Exp. Med. — 2002. — Vol. 195. — P. 625–636.

22. Harada K., Isse K., Tsuneyama K. et al. Accumulating CD57+ CD3+  natural killerT cells are related to intrahepatic bile duct lesions in primary biliary cirrhosis // Liver Internat. — 2003. — Vol. 23. — P. 94–100.

23. Hayakawa Y., Takeda K., Yagita H. et al. Critical contribution of IFN? and NK cells, but not perforinmediated cytotoxicity, to antimetastatic effect of ?galactosylceramide // Eur. J. Immunol. — 2001. — Vol. 31. — P. 1720–1727.

24. Hayakawa Y., Rovero S., Forni G. et al. ?Galactosylceramide  (KRN7000) sup pression of chemical and oncogenedependent carcinogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100. — P. 9464–9469.

25. JayawardenaWolf J., Benlagha K., Chiu Y.H. et al. CD1d endosomal trafficking is  independently  regulated by an  intrinsic CD1dencoded  tyrosine motif and by the invariant chain // Immunity. — 2001. — Vol. 15. — P. 897–908.

26. Kang S.J., Cresswell P. Regulation of intracellular trafficking of human CD1d by association with MHC class II molecules // EMBO J. — 2002. — Vol. 21. — P. 1650–1660.

27. Knolle P.A., Germann T., Treichel U. et al. Endotoxin downregulates T cell activa tion by antigenpresenting  liver  sinusoidal endothelial  cells  //  J.  Immunol. — 1999. — Vol. 162. — P. 1401–1407.

28. Kojo S., Adachi Y.,  Tsutsumi A. et al. Alternative  splicing  forms of  the hu man CD1D gene in mononuclear cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2000. — Vol. 276. — P. 107–111.

29. Lantz O., Bendelac A. An invariant T cell receptor alpha chain is used by a unique subset of major histocompatibility complex class Ispecific CD4+  and CD4 8  T cells in mice and humans // J. Exp. Med. — 1994. — Vol. 180. — P. 1097–1106.

30. Lee P.T., Benlagha K., Teyton L. et al. Distinct fLineages of human V?24 natu ral killer T cells // J. Exp. Med. — 2002. — Vol. 195. — P. 637–641.

31. Lichtenberger L.M., GardnerJ.W., Barreto J.C. et al. Evidence for a role of vola tile amines in the development of neonatal hypergastrinemia // J. Pediatr. Gas troenterol. Nutr. — 1991. — Vol. 13. — P. 342–346.

32. Lisbonne M., Diem S., Keller A. de C. et al. Cutting edge: invariant V?14 NKT cells are  required  for allergeninduced airway  inflammation and hyperreactivity  in an experimental asthma model // J. Immunol. — 2003. — Vol. 171. — P. 1637–1641.

33. Mars L.T., Laloux V., Goude K. et al. Cutting Edge: V?14J?281 NKT cells nat urally regulate experimental autoimmune encephalomyelitis in nonobese dia betic mice // J. Immunol. — 2002. — Vol. 168. — P. 6007–6011.

34.Miyagi T., Takehara T., Tatsumi T. CD1dmediated stimulation Of natural killer Tcells selectively activates hepatic natural killer cells to eliminate experi mentally disseminated hepatoma cells in murine liver // Int. J. Cancer. — 2003. — Vol. 106. — P. 81–89.

35. Moody D.B., Ulrichs T., Muhlecker W. et al. CD1cmediated Tcell recognition of isoprenoid glycolipids  in Mycobacterium  tuberculosis  infection  // Nature. — 2000. — Vol. 404. — P. 884–888.

36. Morita C.T., Lee H.K., Wang H. et al. Structural features of nonpeptide prenyl pyrophosphates that determine their antigenicity for human Tcells // J. Im munol. — 2001. — Vol. 167. — P. 36–41.

37. Motsinger A., Azimzadeh A., Stanic A.K. et al.  Identification and  simian  im munodeficiency virus infection of CD1drestricted macaque natural killer T cells // J. Virol. — 2003. — Vol. 77. — P. 8153–8158.

38. Naidenko O.V., Maher J.K., Ernst W.A. et al. Binding and antigen presentation of ceramidecontaining glycolipids by soluble mouse and human CD1d mole cules // J. Exp. Med. — 1999. — Vol. 190. — P. 1069–1080.

39. Naumov Yu.N., Bahjat K.S., Gausling R. et al. Activation of CD1drestricted Tcells protects NOD mice  from developing diabetes by  regulating dendritic  cell  subsets// Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 98. — P. 13838–13843.

40. Nieda M., Nicol A., Koezuka Y. et al. TRAIL expression by activated human CD4+ V?24+  NKT  cells  induce  in  vitro and  in  vivo apoptosis of human acute mye loid leukemia cells // Blood. — 2001. — Vol. 97. — P. 2067–2074.

41. Nieuwenhuis E.E.S., Matsumoto T., Exley M. et al. CD1ddependent macrophage mediated  clearance of Pseudomonas aeruginosa  from  lung  // Nature Med. — 2002. — Vol. 8. — P. 588–593.

42. Oishi Y., Sumida T., Sakamoto A. et al. Selective reduction and recovery of invariant V?24J?Q T cell receptor Tcells in correlation with disease activity in patients with systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. — 2001. — Vol. 28. — P. 275.

43. Porcelli S.A. and Modlin R.L. The A’ and F’ pockets of human CD1b are both re quired  for optimal presentation of  lipid antigens  to Tcells // J.  Immunol. — 2001. — Vol. 166. — P. 2562–2570.

44. Potter N.S. and Harding C.V. Neutrophils present exogenous bacteria via an al ternate class I MHC processing pathway for presentation of peptides to Tlym phocytes // J. Immunol. — 2001. — Vol. 167. — P. 2538–2546.

45. Prendergast M.M., Lastovica A.J., Moran A.P. Lipopolysaccharides from Campy lobacter  jejuni  O:41  strains associated with GuillainBarrй  syndrome exhibit mimicry of GM1 ganglioside // Infect. Immun. — 1998. — Vol. 66. — P. 3649–3655.

46. Prigozy T.I., Naidenko O., Qasba P. et al. Glycolipid antigen processing for pre sentation by CD1d molecules // Science. — 2001. — Vol. 291. — P. 664–667.

47. Roitt I., Brostoff J., Male D. Immunology. — Mosby, 1994.

48. Rosat J.P., Grant E.P., Beckman E.M. et al. CD1restricted microbial lipid anti genspecific  recognition  found  in  the CD8?? T  cell pool  //  J.  Immunol. — 1999. — Vol. 162. — P. 366–371.

49. Rose M.L. Endothelial cells as antigenpresenting cells: role  in human trans plant rejection // Cell. Mol. Life Sci. — 1998. — Vol. 54. — P. 965–978.

50. Schaible U.E., Hagens K., Fischer K. et al.  Intersection of group  I CD1 mole cules and Mycobacteria  in different  intracellular compartments of dendritic cells // J. Immunol. — 2000. — Vol. 164. — P. 4843–4852.

51. Seo S.K., Gebhardt B.M., Lim H.Y. et al. Murine keratocytes function as antigen presenting cells // Eur. J. Immunol. — 2001. — Vol. 31. — P. 3318–3328.

52. Sieling P.A. CD1restricted T cells: T cells with a unique immunological niche // Clin. Immunol. — 2000. — Vol. 96. — P. 3–10.

53. Shamshiev A., Donda A., Prigozy T.I. et al. The ?? Tcell response to selfgly colipids shows a novel mechanism of CD1b loading and a requirement for complex oligosaccharides // Immunity. — 2000. — Vol. 13. — P. 255–264.

54. Shi H.Z., Humbles A., Gerard C. et al. Lymph node  trafficking and antigen presentation by endobronchial eosinophils  //  J. Clin.  Invest. — 2000. — Vol. 105. — P. 945–953.

55. Sonoda K.H. and SteinStreilein  J. CD1d on antigentransporting APC and splenic marginal zone Bcells promotes NKT celldependent tolerance // Eur. J. Immunol. — 2002. — Vol. 32. — P. 848–857.

56. Sonoda K.H., Taniguchi M., SteinStreilein J. Longterm survival of corneal allografts is dependent on intact CD1dreactive NKT cells // J. Immunol. — 2002. — Vol. 168. — P. 2028–2034.

57. Sugita M., Moody D.B., Jackman R.M. et al. Molecule of the month. CD1 — A new paradigm for antigen presentation and Tcell activation // Clin. Immun. Im munopath. — 1998. — Vol. 87. — P. 8–14.

58. Sugita M., Cao X., Watts G.F.M. et al. Failure of trafficking and antigen presen tation by CD1  in AP3deficient  cells  //  Immunity. — 2002. — Vol. 16. — P. 697–706.

59. Takahashi T., Haraguchi K., Chiba S. et al. V?24+  natural killer Tcell responses against Tacute lymphoblastic leukaemia cells: implications for immunothera py // Br. J. Haematol. — 2003. — Vol. 122. — P. 231–239.

60.Tanaka Y., Sano S., Nieves E. et al. Nonpeptide ligands for human ?? Tcells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994. — Vol. 91. — P. 8175–8179.

61. Tanaka Y., Morita C.T., Tanaka Y. et al. Natural and synthetic nonpeptide antigens recognized by human ?? T cells // Nature. — 1995. — Vol. 375. — P. 155–158.

62. Taniguchi M., Koseki H., Tokuhisa T. et al. Essential requirement of an invari ant V?14 Tcell antigen receptor expression in the development of natural killer Tcells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93. — P. 11025–11028.

63. van der Vliet H. J.J., Molling J.W., Nishi N. Polarization of V?24+  V?11+  natural killer Tcells of healthy volunteers and cancer patients using ?galactosylceram ideloaded and environmentally  instructed dendritic  cells  // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63. — P. 4101–4106.

64. Wu D. Y., Segal N. H., Sidobre S. et al. Crosspresentation of disialoganglioside GD3 to natural killer Tcells // J. Exp. Med. — 2003. — Vol. 198. — P. 173–181.

65. Zeng W., Maciejewski J. P., Chen G. et al. Selective reduction of natural killer T cells in the bone marrow of aplastic anaemia // Br. J. Haematol. — 2002. — Vol. 119. — P. 803–809.

Presentation of lipid antigens and immune response  D.V. Isakov Department of Biochemistry, Institute of Experimental Medicine, Russian Academy of Medical Sciences, St. Petersburg

Antigen presentation is considered to be the key event in immune response that may result in specific activation of T cells. A variety of exogenous and endogenous biopolymer compounds which should be effectively detected and adequately responded to, caused a development of distinct pathways of anti  gen presentation. It has been shown that specific immune response may be elicited not only by protein antigens but also by  lipid and glycolipid antigens. General concepts of presentation of  lipid and gly  colipid antigens via CD1 molecules, and  its  role  in  immunity are discussed  in  this  review. (Cytokines and  Inflammation. 2004. Vol. 3, № 4. P. 3–9.)

Key words: antigen presentation, CD1 molecule, NKT cell, alphagalactosylceramide, ganglioside GD3, mycolic acid,  lipoarabinomannan.



загрузка...