загрузка...
 
Н.М. Калинина , А.Е. Сосюкин , Д.А. Вологжанин , А.А. Кузин , П.С. Князев Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС РФ;  Военномедицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт Петербург Травма: воспаление и иммунитет
Повернутись до змісту

Н.М. Калинина , А.Е. Сосюкин , Д.А. Вологжанин , А.А. Кузин , П.С. Князев Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС РФ;  Военномедицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт Петербург Травма: воспаление и иммунитет

Закономерной реакцией на  травму является развитие иммунной недостаточности, которая формируется вследствие ряда факторов: уменьшения количества иммунокомпетентных клеток, функциональной несостоятельности различных систем иммунитета, дисбаланса механизмов иммунорегуляции. В обзоре обобщены данные об активности нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов, лимфоцитов, состоянии гуморального иммунитета и системы цитокинов после травмы. (Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 1. С. 28–35.)

Ключевые слова: травма, иммунитет, нейтрофилы, моноциты, лимфоциты, гуморальный иммунитет, цитокины.

Накопленные фактические данные свидетельствуют о том, что закономерным следствием травмы являются изменения со стороны иммунной системы. Несмотря на непрерывное совершенствование антибактериальной терапии и хирургической техники, инфекционные осложнения, являющиеся одним из основных клинических проявлений иммунной недостаточности, остаются главной причиной смерти у пациентов с серьезными повреждениями. В этом обзоре мы попытались систематизировать данные, характеризующие нарушения параметров иммунной системы при травме. Нейтрофильные гранулоциты  Существует большое количество данных, касающихся состояния нейтрофильного звена при травме и описывающих различные феномены в разные моменты времени. Сразу после травмы наблюдается увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови, положительно коррелирующее с уровнем адреналина и цАМФ в плазме крови, что позволяет предположить зависимость процесса от ? адренергической стимуляции  [23]. Наряду с выходом клеточных элементов из депо происходит активация стволовых клеток предшественников  грануломоноцитопоэза  [15]. Установлено, что в спинномозговой жидкости и смывах, полученных при бронхоскопии у пациентов с тяжелыми травмами  головы и  груди, увеличивается содержание  гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (GCSF) [26], уровень которого достигает максимальных значений уже через 3 часа после травмы и затем, при неосложненном течении быстро снижается к 7м суткам посттравматического периода. В случае развития септических осложнений уровень GCSF остается повышенным [66]. Таким образом, первая волна лейкоцитоза формируется за счет «маргинального» пула лейкоцитов, а последующие представляют собой результат стимуляции гемопоэза. Поскольку первоначально происходит выход в кровяное русло функционально состоятельных клеток, находившихся прежде в депо, в ранний посттравматический период отмечается увеличение фагоцитарной активности нейтрофилов. Поглощающая и переваривающая активность клеток достигает максимальных значений [3]. Уже в первые сутки отмечаются снижение экспрессии на полиморфноядерных  гранулоцитах СD16 и увеличение CD11b, сохраняющиеся до 7 суток. Полагают, что персистирующая активация нейтрофильных  гранулоцитов с повышением СD11b и ослаблением экспрессии CD16 являетсяиндикатором развития инфекционных осложнений и указывает на плохой прогноз [63]. По мере миграции клеток депонированного резерва в очаги воспаления в крови наблюдается увеличение числа незрелых форм  гранулоцитов со сниженной способностью к синтезу лейкотриена B4 [42], увеличение интенсивности метаболических процессов при поглощении и переваривании чужеродных частиц в нейтрофилах, выявляемое в НСТтесте, отмечается снижение числа клеток, содержащих большое количество катионных белков [2]. Происходит стойкое снижение хемотаксической активности лейкоцитов [1, 12]. К 4м суткам после травмы происходит снижение фагоцитарного индекса  [9]. Наиболее выраженное угнетение факторов неспецифической резистентности отмечено на 5–7 день [2]. Восстановление показателей фагоцитоза при неосложненном течении травматической болезни начинается с 8–10х суток посттравматического периода  [11] и завершается к 14м суткам  [9]. По другим данным, значимое снижение фагоцитарного числа наблюдается более длительно—не менее 21 суток с момента травмы [13]. Таким образом, тяжелая травма характеризуется двухфазным праймированием нейтрофильных  гранулоцитов с первичным повышением и последующей супрессией их функциональной активности [61]. Развитие септических осложнений сопровождается снижением апоптоза нейтрофилов, не характерным для неосложненного течения. Показано также, что сыворотка пациентов с травмой способна ингибировать апоптоз у здоровых людей [27]. Отмечено, что полиморфноядерные нейтрофилы пациентов с травмой продуцируют достоверно больше IL10, чем клетки здоровых доноров, и поэтому могут активно способствовать развитию иммуносупрессии  [40]; при этом они секретируют меньше растворимых рецепторов к  IL1 и больше TNF? и IL8 [72]. Моноциты, макрофаги Посттравматический период характеризуется моноцитозом. Показано, что отношение нейтрофилы/моноциты через 6–24 часа после хирургической операции четко коррелирует с тяжестью состояния пациента и имеет высокое прогностическое значение [71]. Относительное содержание моноцитов в течение первых 3 суток после травмы может быть использовано для определения вероятности инфекционных осложнений, а соотношение лимфоциты моноциты в первый день после травмы коррелирует с вероятностью выживания и развития смертельных инфекционных осложнений [33]. Уже на 5–7е сутки увеличивается продукция макрофагами простагландина E2 [29, 51]. Предполагается, что это может быть обусловлено появлением через 12 суток после травмы Т супрессоров, способных стимулировать его синтез [51]. Травма сопровождается  глубоким снижением экспрессии моноцитами HLADR. Однако полное восстановление показателя происходит уже между 7ми и 14ми сутками при неосложненном течении травматической болезни [44]. Лимфоциты Исследования состояния лимфоцитов в раннем посттравматическом периоде показывают резкое снижение содержания этих клеток уже в течение первых 24 часов после травмы [31, 50]. Аналогичная ситуация наблюдается и в раннем послеоперационном периоде  [1, 35, 71]. Установлено, что снижение впервые 24 часа после травмы содержания лимфоцитов ниже 1000/мкл с увеличением числа моноцитов выше 1000/мкл коррелирует с развитием в дальнейшем инфекционных осложнений  [36]. В течение 2х суток содержание лимфоцитов продолжает снижаться, и на 3и сутки посттравматического периода лимфопения достигает максимальной выраженности [19]. В течение первых суток после травмы наблюдается клеточное опустошение тимуса и селезенки, сопровождающееся дистрофическими и метаболическими (угнетение синтеза ДНК и белка) изменениями в стромальных клетках. При этом количество полноценных лимфоцитов не восстанавливается в течение продолжительного периода времени вследствие нарушения созревания бластных форм лимфоцитов [10]. Результаты изучения костномозгового лимфопоэза при неосложненном течении посттравматического периода показали, что в 1е сутки происходит увеличение количества клеток лимфоидного ряда, появляются лимфобласты, но к 10м суткам наблюдается нормализация всех показателей. При осложненном течении травматической болезни активации лимфопоэза не происходит. На против, число Т лимфоцитов и «активных» Т лимфоцитов существенно снижается, и в последующие 10 суток эта тенденция сохраняется [18]. На 3и сутки после травмы на мононуклеарных клетках отмечается снижение экспрессии CD25, сохраняющееся не менее недели вне зависимости от характера течения травматической болезни [63]. Есть мнение, что одной из причин лимфопении при развитии  гнойноептических процессов является апоптоз, который на раннем этапе ограничивает системную воспалительную реакцию, а на позднем—способствует развитию лимфопении и, следовательно, неблагоприятному исходу. Данные относительно изменений субпопуляционного состава противоречивы. Одни исследователи не обнаруживают никаких изменений [11, 31, 37]. По другим данным, при неосложненном течении травматической болезни уже на первые сутки отмечается снижение числа Т лимфоцитов как за счет СD4+, так и за счет CD8+лимфоцитов, сохраняющееся в течение недели. К 10м суткам происходит нормализация этих показателей [18, 53]. У пациентов, посттравматический период ко торых характеризуется развитием инфекционных осложнений, отмечено более выраженное снижение содержания CD4+субпопуляции (в 5,9 раз— при летальных исходах). Изменения количества CD8+лимфоцитов менее выражены, к 10м суткам восстановления показателей не наблюдается [18]. T. Menges et al. (1999) также наблюдали преимущественное снижение CD4+лимфоцитов, но при относительно стабильном уровне CD8+клеток. Соотношение CD4+/CD8+ Т клеток у пациентов с неосложненным течением травматической болезни при этом существенно не отличается от контрольных значений. Перед развитием полиорганной недостаточности наблюдается существенное снижение индекса [50]. По данным О.А. Усмонхонова с соавт. (2000), напротив, имеет место уменьшение содержания CD8+лимфоцитов при увеличении количества числа клеток CD4+субпопуляции [14]. Показано, что уже к концу 1х суток с момента травмы количество клеток, экспрессирующих CD2+ и CD2+DR+маркеры, снижается по сравнению со среднестатистической нормой в 2,7 и 4,2 раза, соответственно. В дальнейшем количество CD2+DR+лимфоцитов продолжает уменьшаться, достигая минимальных значений к 3м суткам посттравматического периода, в то время как уровень CD2+клеток остается относительно стабильным [11]. В течение следующих суток (3–6 е), названных S. Kabisch et al.  (1990) «стадией развития сепсиса», у пациентов с развивающимся сепсисом отмечалось значимое уменьшение количества СD2+, CD8+, CD20+клеток. Содержание CD4+лимфоцитов также было снижено, однако, в зависимости от характера течения травматической болезни существенных различий не наблюдалось [37]. E.M. Levy et al. (1984), напротив, отмечали в этот период значимое снижение числа клеток этой субпопуляции  [43]. Большой теоретический и практический интерес представляют исследования при травме субпопуляций CD4+лимфоцитов. Предполагается, что главная причина вторичного иммунодефицита, индуцированного операцией или травмой, состоит в нарушении взаимодействия между основными иммунорегуляторными субпопуляциями лимфоцитов. Подавление Th1 и активация Th2 субопуляции приводит к снижению выработки провоспалительных цитокинов, и, следовательно, к более «вялому» течению воспалительной реакции, а избыточное преобладание Th1 над Th2 сопровождается усиленной продукцией провоспалительных цитокинов с возможным развитием септического шока. Между тем, установлено, что в течение первой недели посттравматического периода достоверных различий в соотношении Th1/Th2 CD4+лимфоцитов по сравнению со здоровыми донорами не выявляется [68]. Сдвиг фенотипа в сторону Th2 у пострадавших с ожоговой травмой сопровождается увеличением риска развития инфекционных осложнений [73]. В эксперименте на мышах также показано, что при сочетании травмы и инфекции Candida albicans наблюдается существенное увеличение, по сравнению с неосложненной травмой, продукции Th2 цитокинов и, следовательно, преобладание Th2ответа [46]. Восстановление количества CD2+клеток наблюдалось с 7х суток при неосложненном течении травматической болезни. При развитии гнойносептических воспалений увеличения показателя не происходило. На 10е сутки при неосложненном течении травматической болезни содержание CD4+ и CD8+лимфоцитов находилось в пределах нормальных величин. При развитии гнойных осложнений наблюдалось снижение содержания CD4+ при одновременном увеличении количества СD8+ клеток, стойко сохранявшемся у пациентов с неблагоприятным исходом заболевания [13]. Аналогичные изменения  субпопуляционного состава лимфоцитов наблюдались у пострадавших с травмами  головы: в течение 2 недель у них отмечалось снижение количества Т клеток за счет CD4+лимфоцитов при отсутствии существенных изменений в содержании CD8+клеток  [59]. Возможно, стимуляцию клональной пролиферации СD8+лимфоцитов, имеющую место при травме, можно рассматривать как физиологический защитный механизм, направленный против развития иммунного ответа, действующего на собственные тканевые структуры, измененные в результате травмы и «выпущенные раной в кровь» [24]. Долговременный мониторинг иммунного статуса у раненых позволил выявить снижение абсолютного количества лимфоцитов, относительного и абсолютного количества Т лимфоцитов, особенно резко выраженное в первые 6 месяцев после травмы. Наблюдалось резкое увеличение числа недифференцированных форм лимфоцитов. В этот период определялось снижение чувствительности Ерозеткообразования к теофиллину, свидетельствовавшее о  глубоких нарушениях Т клеточного иммунитета, проявляющихся в угнетениирецепторного аппарата клеток. Через 1–2  года после ранения количество активных Т лимфоцитов значительно превышало норму, что в сочетании с увеличением числа В лимфоцитов свидетельствует о стимуляции антителообразования. На основании полученных данных сделан вывод о том, что ранение вызывает настолько выраженные и стойкие изменения иммунной системы, что даже в течение 2 лет не наступает их нормализация [17]. Аналогичный вывод сделан был И.Г. Чесноковой (1990), по данным которой признаки иммунологической недостаточности клеточного звена сохраняются у пострадавших в течение, по меньшей мере, 1,5 лет после травмы. При этом максимальная напряженность иммунной системы отмечается с 1х по 90е сутки, затем наступает истощение компенсаторных возможностей Т системы [16]. Гуморальный иммунитет Изменений в содержании В лимфоцитов, в большинстве случаев, не выявляется [43], в связи с чем показатели  гуморального иммунитета  (количество В лимфоцитов и содержание основных классов иммуноглобулинов) предлагается считать малоинформативными [18]. Однако исследование динамики синтеза иммуноглобулинов, проведенное W. Ertel et al.  (1989), показало выраженные нарушения дифференцировки В лимфоцитов и синтеза IgM. Установлено снижение в течение продолжительного времени антигениндуцированного синтеза IgM. При этом добавление в культуру клеток крови рекомбинантного IL2 или Т клеточного супернатанта увеличивало, но полностью не восстанавливало его продукцию. Аналогично, добавление IL4 или IFN?, эффективных в отношении клеток здоровых лиц, не приводило к изменению синтеза IgM. Наблюдалась высокая продукция IgG, также существенно не менявшаяся при добавлении лимфокинов. Сделан вывод, что в основе супрессии гуморального иммунитета после травмы лежит нарушение метаболизма В лимфоцитов  [25]. В эксперименте показано, что в результате травмы происходит достоверное снижение синтеза IgG2a, который зависит от Th1лимфоцитов, в то время как продукция IgG1, IgM и IgE остается неизменной [39]. Согласно другим данным, синтез IgA, IgM и IgG в 1е сутки посттравматического периода достоверно снижен. Но уже к 3м суткам уровень  IgA восстанавливается до нормальных значений, в течение 5–10х суток превышает контрольные показатели (от +118 до +300 %) и к 14–21м суткам снижается до нормальных величин. Снижение синтеза IgG имело место в течение 3х суток, затем содержание иммуноглобулина восстанавливалось и впоследствии превышало нормальные значения (от +45 до +139 %). Уровень IgM оставался низким в течение всего срока наблюдения  (21 день) [28]. Согласно результатам наблюдений K.  Buttenschoen et al. (2000), эндотоксемия, развивающаяся у пациентов с множественными повреждениями в течение первых 5 суток, приводит к синтезу антител классов  IgA и  IgM, достигающих максимальных значений в период между 5ми и 7ми сутками. Синтез IgG при этом не возрастает [20]. Цитокины Согласно одним данным, при травме не отмечается нарушения продукции мононуклеарными клетками IL1 [60]. По другим данным, синтез макрофагами  IL1 подавлен, по меньшей мере, в течение 10 суток [29]. При тяжелых травмах описано уменьшение секреции  IL1?, что объясняется нарушениями в системе протеинкиназ  [55]. При обследовании детей с травмами средней и тяжелой степени тяжести отмечена положительная корреляция уровня IL1 в сыворотке крови и индекса тяжести повреждений—Injury Severity Score (ISS) [70], однако эта связь подтверждается не всеми исследователями  [65]. Отмечено достоверное повышение уровня  IL1 перед клинической манифестацией сепсиса и полиорганной недостаточностью и снижение его с началом тяжелых инфекционных осложнений [50]. Как в экспериментах на животных, так и в клинических наблюдениях отмечено снижение продукции IL2 после травмы. Снижение синтеза  IL2 не было обусловлено недостатком  IL1 [60], а обогащение диеты иммуностимулирующими нутриентами (аргинин, глутамин, 3полиненасыщенные жирные кислоты) позволяло пре дотвратить дисфункцию Т клеток и связанное с ней нарушение продукции цитокина  [21]. Показано, что и CD4+ и CD8+лимфоциты у пострадавших с тяжелыми ранениями уже на первые сутки после травмы отвечают на стимуляцию бактериальным суперантигеном снижением экспрессии рецепторов к  IL2 с дальнейшим ее уменьшением в течение последующих 7 суток [53]. Связь между ISS и уровнем IL2 отсутствует [65]. Представляются интересными результаты эксперимента, согласно которым из всех цитокинов от возраста животных зависят изменения в посттравматическом периоде только продукции IL2 и IFN?. Предполагается, что это может быть следствием отсутствия адекватного количества Th1лимфоцитов  [58]. Согласно одним данным, при травме не происходит существенных изменений в синтезе IL4 [68]. По данным T. Murphy et al. (2003), к 7м суткам посттравматического периода снижается экспрессия интерлейкина CD4+лимфоцитами  [53], а в эксперименте на крысах установлено, что концентрация  IL4 в супернатанте спленоцитов спустя 3 дня после травмы находится ниже возможного для определения уровня  [49]. O’Sullivan et al. (1995) наблюдали увеличение продукции IL4 мононуклеарами периферической крови у пострадавших от термической травмы в течение 14 суток после ожога  [56]. Предполагается, что риск развития инфекционных осложнений у больных с ожоговой травмой возрастает в случае доминирования Тh2 фенотипа CD4+клеток, синтезирующих IL4 [73]. У всех пострадавших с травмой отмечается значительное увеличение в циркулирующей крови уровня  IL6  [60, 52, 57]. Максимальные значения отмечаются через 3 часа после травмы  [66]. В течение суток отмечается высокий уровень IL6 и затем его снижение. Однако у пострадавших с тяжелыми травмами высокий уровень  IL6 может сохраняться более 5 суток [34]. При этом одни исследователи не обнаруживают никаких зависимостей между уровнем данного цитокина и тяжестью повреждения и исходом травмы  [30], другие указывают на наличие положительной корреляции между уровнем IL6 в сыворотке крови и ISS [70], наиболее выраженной в течение первых 6 часов после травмы  [32, 65]. Вместе с тем показано, что в раннем посттравматическом периоде уровень IL6 положительно коррелирует с долговременным исходом травмы [64]. У пострадавших, течение посттравматического периода которых характеризовалось развитием полиорганной недостаточности, начальная концентрация  IL6 в плазме крови была выше, чем при неосложненном течении  [54], а за 1 день до смерти отмечалось статистически значимое увеличение его содержания по сравнению с выжившими пострадавшими. Отмечено, что ни один из пострадавших, имевших уровень данного цитокина в периферической крови выше 400 нг/л, не выжил  [38]. Исходя из этого, высокий уровень  IL6 предлагается рассматривать как индикатор развития инфекционных осложнений у пациентов с множественной травмой [48]. Динамика IL8 аналогична изменениям IL6. Отмечается быстрое  (в течение 12 часов) увеличение уровня  IL8 с достижением максимальных значений через 3 часа с момента травмы с последующим снижением при неосложненном течении посттравматического периода [34, 66]. Установлена зависимость уровня IL8 от тяжести травмы и развития осложнений [52, 54]. Показано, что полиморфноядерные нейтрофилы пациентов с травмой продуцируют достоверно больше  IL10, чем клетки здоровых доноров [40]. После тяжелой травмы отмечено значительное увеличение уровня IL10  [52]. Пока происходит снижение экспрессии IL2, IL4 и IFN? CD4+ и CD8+лимфоцитами, экспрессия  IL10 поддерживается на исходном уровне [53]. При этом уровень IL10 в плазме пострадавших с серьезными травмами ассоциирован с развитием септических осложнений (p < 0,05) [45, 62]. Наблюдается положительная корреляция между уровнем  IL10 в сыворотке крови и ISS [71]. Отмечается значительное увеличение уровня IL12. Наиболее высокая способность мононуклеаров периферической крови к синтезу  IL12 на блюдалась у пострадавших, посттравматический период которых протекал без развития септических осложнений. Снижение концентрации  IL12 свидетельствовало о высоком риске развития полиорганной недостаточности или сепсиса [41, 69]. Уровень IFN? существенно снижается в течение первых 2 суток. У пациентов с неосложненным течением травматической болезни продукция его начинает восстанавливаться после 7го дня и к концу 3й недели достигает нормальных значений [29, 44, 56]. Уже на первые сутки после травмы снижается внутриклеточная экспрессия IFN? CD4+ и CD8+ лимфоцитами. При этом со стороны CD8+лимфоцитов наблюдается изменение экспрессии только данного цитокина [53]. При неосложненном течении травматической болезни не наблюдается существенных изменений концентрации ТNF? [48]. Со 2х суток в крови пострадавших отмечается появление активности, ингибирующей синтез ТNF?, с чем связано некоторое снижение продукции цитокина [47]. При этом увеличивается экспрессия рецепторов к ТNF?, сохраняющаяся не менее 15 суток [22]. Противоречивы данные относительно взаимозависимости между уровнем TNF? и характером течения травматической болезни. Согласно результатам одних исследований, такая связь отсутствует, и определение ТNF? не имеет существенной ценности для принятия терапевтических решений и прогнозирования развития осложнений  [30]. По другим данным, повышение TNF? в ходе течения травматической болезни является плохим прогнозом  [65]. Установлено, что перед клинической манифестацией сепсиса и полиорганной недостаточности отмечается достоверное повышение уровня ТNF? в плазме  [50]. Высокий уровень ТNF? у пациентов с септическим шоком имеет положительную корреляцию с летальным исходом [48]. Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что развитие септических осложнений после тяжелых травм сопровождается снижением продукции Th1 цитокинов (IL2, IFN?) и усилением синтеза Th2 цитокинов (IL4, IL10). Механизм, ответственный за данный эффект остается неясным. Таким образом, в результате тяжелой травмы в иммунном статусе пострадавшего отмечается ряд выраженных изменений. Эти изменения происходят в большинстве случаев на фоне нормально функционирующей иммунной системы, в связи с чем иммунная недостаточность, возникающая при травме, должна рассматриваться по классификации К.А. Лебедева и И.Д. Понякиной  (2003) как транзиторная. Причинами ее возникновения обычно являются большое количество внедрившихся микроорганизмов, с которыми не может справиться даже полноценно функционирующая иммунная система, недостаточность или неэффективность проводимой антибактериальной терапии  [8], а также массивная деструкция тканей организма. Изменения, происходящие в иммунной системе в начальном периоде травматической болезни, носят адаптивный характер и направлены на ликвидацию последствий повреждения и стабилизацию состояния организма. Однако в случае воздействия экстремального по силе внешнего повреждающего фактора функциональные процессы, протекающие в организме, отклоняются от детерминированных алгоритмов, взаимодействие их становится случайным и плохо поддается прогнозированию [4]. В результате такого динамического рассогласования возникает хаос, многократно увеличивающий «цену», которую организм должен платить за достижение стабильности. Энергопластические затраты возрастают. В этих условиях особое значение приобретает состояние внутренних резервов, поскольку мобилизация приспособительных возможностей организма для обеспечения адекватности ответа и ликвидации последствий повреждающего фактора сопровождается гибелью клеток и потреблением биоактивных молекул как регуляторного, так и эффекторного звеньев иммунной системы. Это, в свою очередь, требует интенсивной работы систем восполнения, а, следовательно, достаточного энергетического и пластического обеспечения  [7]. «Когда же угрожающим жизни фактором становится избыточное напряжение всех функциональных систем, то прогрессирующее истощение резервов выводит битву за жизнь на уровень  глубинных молекулярных (биохимических) процессов, развивающихся в интересах целостного организма» (Ерюхин И.А., 1997).

Таким образом, непосредственными механизмами формирования вторичной иммунной недостаточности при травме могут являться:

1. Уменьшение количества клеток, необходимых для адекватного проявления реакций иммунной системы;

2. Функциональная несостоятельность клеточных компонентов систем иммунореактивности;

3. Количественный или качественный дисбаланс факторов и механизмов иммунореактивности;

4. Нарушение взаимосвязей и дисбаланс регуляторных интегративных систем: иммунной, нервной, эндокринной. Истощение адаптационных возможностей иммунной системы сопровождается выраженными метаболическими расстройствами и свидетельствует о переходе функционально структурной иммунной недостаточности в декомпенсированную фазу. Дальнейшее истощение резервных возможностей организма приводит к тотальной иммунной недостаточности, для которой характерна полная дезорганизация всей системы иммунореактивности и одновременная утрата функциональных возможностей органов кроветворения. Это свидетельствует об исчерпанности последних «стратегических» резервов. С этих позиций генерализацию воспаления можно рассматривать как срыв адаптивных возможностей иммунной системы  [7]. Вслед за активацией иммунной системы, для которой она мобилизует все свои резервные возможности, наступает анергия истощения, представляющая собой наиболее тяжелое проявление иммунной недостаточности  [8]. Механизмы формирования анергии изучены недостаточно. Однако следует отметить, что иммунодепрессия при травме возникает, несмотря на системную активацию иммунной системы, и может быть представлена патогенетически разнородными процессами  [6]. Учитывая сущность изменений, характеризующих посттравматический период, посттравматическая иммуносупрессия может рассматриваться как полезный компонент постагрессивной реакции, направленный на сохранение жизнеспособности поврежденных тканей, переживающих критическое состояние и частично обретающими в этой связи аутоантигенные свойства  [5]. Определенный интерес приобретают данные, свидетельствующие о значительном  (до 60 %) возрастании после термической травмы числа лимфоцитов, подверженных апоптозу. Подобные результаты показывают, что апоптоз лимфоцитов может играть одну из главных ролей в развитии посттравматической иммунодепрессии  [67]. Исследование иммунологии травмы является важным направлением в изучении травматической болезни. Углубление знаний в этой области позволит существенно повысить эффективность медицинской помощи пострадавшим, предоставив возможность более ранней коррекции на патогенетическом уровне.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баранова И.Н., Федоровский Н.М., Федотов П.А. Иммунодиагностика и принципы иммунокоррекции у больных с гнойносептическими заболеваниями органов брюшной полости  // Вестник интенсивной  терапии. — 2000. — № 3. — С. 29–32.

2. Беловолова Р.А. Посттравматические нарушения механизмов неспецифической резистентности, клеточных и гуморальных факторов иммунитета и их коррекция: Автореф. дис. дра мед. наук. — М., 1992. — 36 с.

3. Брискин Б., Савченко З. Иммунная недостаточность у больных с хирургической инфекцией // Врач. — 1994. — № 12. — С. 5–8.

4. Ерюхин И.А. Концепция «функциональных профилей» в методологии прогнозирования последействия экстремального состояния организма // Клинич. медицина и патофизиология. — 1995. — № 2. — С. 12–17.

5. Ерюхин И.А. Концепция цитокиновой  сети базисного метаболизма в обосновании принципа «диалога» при диагностике и лечении  тяжелой  сочетанной травмы // Клинич. медицина и патофизиология. — 1997. — № 1. — С. 7–12.

6. Кожевников В.С., Набиуллин Р.Р., Лозовой В.П. Причины развития и роль иммунодефицита при травме // Вестн. АН СССР. — 1991. — № 12. — С. 3–8.

7. Лебедев В.Ф., Козлов В.К., Гаврилин С.В., Степанов А.В., Добрынин В.М. Иммунотерапия рекомбинантным интерлейкином 2 тяжелых ранений и травм. — СПб.: Изд-во СПб. унта, 2001. — 72 с.

8. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение). — М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Издательство НГМА, 2003. — 443 с.

9. Ляшев Ю.Д. Влияние опиоидных пептидов на фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов крови при травме // Иммунология. — 2000. — № 6. — С. 22–24.

10. Мисютин В.А., Бородай Е.А. Особенности реакции селезенки на тяжелую механическую травму у людей // Сб. науч. тр. НИИСП. — СПб., 1992. — С. 110–115.

11.Новиков В.С., Смирнов В.С. Иммунофизиология  экстремальных  состояний. — СПб.: Наука, 1995. — 172 с.

12. Пивоварова Л.П. Функциональная активность лейкоцитов крови при травматической болезни: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — Л., 1988. — 20 с.

13. Смирнов В.С. Состояние иммунной системы при механической и термической травме // Иммунодефицитные состояния / Под ред В.С. Смирнова, И.С. Фрейдлин. — СПб.: Фолиант, 2000. — С. 369–392.

14. Усмонхонов О.А., Джалилов П.С., Ибрагимов У. Особенности иммунного статуса в реабилитационном периоде при сочетанной травме // Паллиатив. медицина и реабилитация. — 2000. — № 1–2. — С. 86.

15. Филев Л.В., Шелухин В.А. Особенности резерва грануломонопоэза при различных видах травм // Клиникоиммунологические аспекты травматической болезни. — Л., 1984. — С. 109–116.

16. Чеснокова И.Г. Изменения в иммунной системе при травматической болезни (клиникопатогенетическое, прогностическое значение и коррекция // Имму нология. — 2000. — № 6. — С. 39–42.

17. Шанин В.Ю., Захаров В.И., Шанин Ю.Н., Цыган В.Н., Немченко Н.С., Балихина В.И. Клинико патофизиологическая характеристика периода реабилитации боевых травм // Проблемы реабилитации. — 1999. — № 1. — С. 36–42.

18. Яковлев Г.М., Новиков В.С., Хавинсон В.Х. Резистентность, стресс, регуляция. — Л.: Наука, 1990. — 238 с.

19. Bauer A.R., McNeil C., Trentelman E. et al. The depression of Tlymphocytes after trauma // Amer. J. Surg. — 1978. — Vol. 136. — P. 674–680.

20. Buttenschoen K., Berger D., Strecker W. et al. Association of endotoxemia and production of antibodies against endotoxins after multiple injuries // J. Trauma. — 2000. — Vol. 48, № 5. — P. 918–923.

21. Choudhry M.A., Haque F., Khan M. et al. Enteral nutritional supplementation prevents mesenteric lymph node Tcell suppression in burn injury // Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 31, № 6. — P. 1764–1770.

22. Cinat M.E., Waxman K., Granger G.A. et al. Trauma causes sustained elevation of  soluble  tumor necrosis  factor  receptors // J. Am. Coll. Surg. — 1994. — Vol. 179, № 5. — P. 529–537.

23. Cocks R.A., Rainer T.H., Chan T.Y. et al. Increased plasma free cyclic AMP levels following major trauma and their relevance to the immune response // Resuscitation. — 2000. — Vol. 45, № 2. — P. 105–109.

24. Delire M.  Immune disorders after  severe  injury  //Ann. Biol. Clin.  (Paris) — 1988. — Vol. 46, № 4. — P. 272–275.

25. Ertel W., Faist E., Nestle C. et al. Dynamics of immunoglobulin synthesis after major  trauma. Influence of  recombinant  lymphokines // Arch. Surg. — 1989. — Vol. 124, № 12. — P. 1437–1441.

26. Ertel W., Keel M., Buergi U. et al. Granulocyte colony stimulating factor inhibits neutrophil apoptosis at the local site after severe head and thoracic injury // J. Trauma. — 1999. — Vol. 46, № 5. — P. 784–792.

27. Ertel W., Keel M., Infanger M. et al. Circulating mediators in serum of injured patients with  septic complications  inhibit neutrophil apoptosis  through up regulation of protein tyrosine phosphorylation // J. Trauma. — 1998. — Vol. 44, № 5. — P. 767–775.

28. Faist E., Ertel W., Baker C.C. et al. Terminal Bcell maturation and immunoglob ulin  (Ig)  synthesis  in  vitro  in patients with major  injury  //  J. Trauma. — 1989. — Vol. 29, № 1. — P. 2–9.

29. Faist E., Mewes A., Strasser T. et al. Alteration of monocyte function following major injury // Arch. Surg. — 1988. — Vol. 123, № 3. — P. 287–292.

30. Foex B.A., Lamb W.R., Roberts T.E. et al. Early cytokine  response to multiple injury // Injury. — 1993. — Vol. 24, № 6. — P. 373–376.

31.Fosse E.,  Trumpy  J.H., Skulberg A. Alterations  in Thelper and Tsuppressor  lymphocyte populations after multiple  injuries // Injury. — 1987. — Vol. 18, № 3. — P. 199–202.

32. Gebhard F., Pfetsch H., Steinbach G. et al. Is interleukin 6 an early marker of injury severity following major trauma in humans// Arch. Surg. — 2000. — Vol. 135, № 3. — P. 291–295.

33. Glinz W., Grob P.J., Fierz W. et al. Immunologic changes and  infection  in severely  injured patients  //  Schweiz. Med. Wochenschr. — 1989. — Bd. 119, № 11. — P. 354–360.

34. Hoch R.C., Rodriguez R., Manning T. et al. Effects of accidental  trauma on cytokine and endotoxin production // Crit. Care Med. — 1993. — Vol. 21, № 6. — P. 839–845.

35. Holch M., Grob P.J., Fierz W. et al. Immunosuppression caused by surgery and severe trauma // Helv. Chir. Acta. — 1989. — Vol. 56, № 1–2. — P. 121–124.

36. Holch M., Grob P.J., Glinz W. Simple references of the differential blood picture in assessing  the  immune  status of  immunologically  compromised  severely  in jured patients // Helv. Chir. Acta. — 1990. — Vol. 56, № 6. — P. 947–950.

37. Kabisch S., Gemar K., Krumholz W. et al.  Lymphocyte  subpopulations  in patients at  risk of  sepsis  in a  surgical  intensive  care unit  // Anaesthesist. — 1990. — Vol. 39, № 9. — P. 439–444.

38. Kantorova I., Svoboda P., Ochmann J. Cytokine  levels  in patients with multiple injuries // Cas. Lek. Cesk. — 1995. — Vol. 134, № 2. — P. 49–52.

39. Kelly J.L., O Suilleabhain C.B., Soberg C.C. et al. Severe injury triggers antigenspecific Thelper cell dysfunction // Shock. — 1999. — Vol. 12, № 1. — P. 39–45.

40. Koller M., Clasbrummel B., Kollig E. et al. Major injury induces increased production of  interleukin10  in human granulocyte  fractions  //  Langenbecks Arch. Surg. — 1998. — Vol. 383, № 6. — P. 460–465.

41. Koller M., David A., Hahn M.P. et al. Liberation of  interleukin 12 (IL12) after trauma and polytrauma  //  Langenbecks Arch. Chir. Suppl. Kongressbd. — 1998. — Vol. 115, Suppl. 1. — P. 453–456.

42. Koller M., Wick M., Muhr G. Decreased leukotriene release from neutrophils af ter severe trauma: role of immature cells // Inflammation. — 2001. — Vol. 25, № 1. — P. 53–59.

43. Levy E.M., Alharbi S.A., Grindlinger G. et al. Changes  in mitogen  responsiveness lymphocyte subsets after traumatic injury: relation to development of sepsis // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1984. — Vol. 32, № 2. — P. 224–233.

44. Livingston D.H., Appel S.H., Wellhausen S.R. et al. Depressed interferon gamma production and monocyte HLADR expression after severe  injury // Arch. Surg. — 1988. — Vol. 123, № 11. — P. 1309–1312.

45. Lyons A., Kelly  J.L., Rodrick M.L. et al. Major  injury  induces  increased production of  interleukin10 by cells of the  immune system with a negative  impact on resistance to infection // Ann. Surg. — 1997. — Vol. 226, № 4. — P. 450–458.

46. Mack V.E., McCarter M.D., Naama H.A. et al. Candida infection following severe trauma exacerbates Th2 cytokines and increases mortality // J. Surg. Res. — 1997. — Vol. 69, № 2. — P. 399–407.

47. Majetschak M., Flach R., Heukamp T. et al. Regulation of whole blood  tumor necrosis factor production upon endotoxin stimulation after severe blunt trau ma // J. Trauma. — 1997. — Vol. 43, № 6. — P. 880–887.

48. Martin C., Boisson C., Haccoun M. et al. Patterns of cytokine evolution (tumor necrosis factoralpha and interleukin6) after septic shock, hemorrhagic shock, and severe trauma // Crit. Care Med. — 1997. — Vol. 25, № 11. — P. 1813–1819.

49.Meert K.L., Ofenstein J.P., Sarnaik A.P. Altered T cell cytokine production following mechanical  trauma // Ann. Clin. Lab. Sci. — 1998. — Vol. 28, № 5. — P. 283–288.

50. Menges T., Engel J., Welters I. et al. Changes in blood lymphocyte populations after multiple  trauma: association with posttraumatic complications // Crit. Care Med. — 1999. — Vol. 27, № 4. — P. 733–740.

51. MillerGraziano C.L., Fink M., Wu J.Y. et al. Mechanisms of altered monocyte prostaglandin E2 production  in severely  injured patients // Arch. Surg. — 1988. — Vol. 123, № 3. — P. 293–299.

52.Muehlstedt S.G., Richardson C.J., Lyte M. Systemic and pulmonary effector cell  function after  injury // Crit. Care Med. — 2002. — Vol. 30, № 6. — P. 1322–1326.

53.Murphy T., Paterson H., Rogers S. et al. Use of intracellular cytokine stain ing and bacterial superantigen to document suppression of the adaptive immune  system  in  injured patients // Ann. Surg. — 2003. — Vol. 238, № 3. — P. 401–410.

54.  Nast Kolb D., Waydhas C., GippnerSteppert C. et al. Indicators of the posttraumatic inflammatory response correlate with organ failure in patients with mul tiple injuries // J. Trauma. — 1997. — Vol. 42, № 3. — P. 446–454.

55. Oberholzer A., Steckholzer U., Trentz O. et al. Severe trauma leads to damaged signal  transduction with  inhibited  secretion of  cytokines  //  Langenbecks Arch. Chir. Suppl. Kongressbd. — 1998. — Vol. 115, Suppl. 1. — P. 39–41.

56. O’Sullivan S.T., Lederer J.A., Horgan A.F. et al. Major injury leads to predominance of the T helper2 lymphocyte phenotype and diminished interleukin 12 production associated with decreased  resistance  to  infection  // Ann. Surg. — 1995. — Vol. 222, № 4. — P. 482–490.

57.Pallua N., von Heimburg D. Pathogenic role of interleukin6 in the development of sepsis. Part I: Study in a standardized contact burn murine model // Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 31, № 5. — P. 1490–1494.

58. Plackett T.P., Schilling E.M., Faunce D.E. et al. Aging enhances  lymphocyte cytokine defects after injury // FASEB J. — 2003. — Vol. 17, № 6. — P. 688–689.

59.Quattrocchi K.B., Frank E.H., Miller C.H. et al. Severe head injury: effect upon cellular  immune  function  // Neurol. Res. — 1991. — Vol. 13, № 1. — P. 13–20.

60. Rodrick M.L., Wood J.J., O’Mahony J.B. et al. Mechanisms of immunosuppres sion associated with severe nonthermal traumatic  injuries  in man: production of interleukin 1 and 2 // J. Clin. Immunol. — 1986. — Vol. 6, № 4. — P. 310–318.

61.Rose S., Illerhaus M., Wiercinski A. et al. Altered calcium regulation and function of human neutrophils during multiple  trauma  // Shock. — 2000. — Vol. 13, № 2. — P. 92–99.

62. Sherry R.M., Cue J.I., Goddard J.K. et al. Interleukin10 is associated with the development of sepsis in trauma patients // J. Trauma. — 1996. — Vol. 40, № 4. — P. 613–616.

63. Shih H.C., Su C.H., Lee C.H. Alternations of surface antigens on leukocytes after severe injury: correlation with infectious complications // Intensive Care Med. — 1998. — Vol. 24, № 2. — P. 152–156.

64. Strecker W., Gebhard F., Rager J. et al. Early biochemical сharacterization of softtissue  trauma and  fracture  trauma  //  J. Trauma. — 1999. — Vol. 47, № 2. — P. 358–364.

65. Svoboda P., Kantorova I., Ochmann J. Dynamics of interleukin 1, 2, and 6 and tumor necrosis factor alpha  in multiple trauma patients // J. Trauma. — 1994. — Vol. 36, № 3. — P. 336–340.

66. Tanaka H., Ishikawa K., Nishino M.et al. Changes in granulocyte colonystimulating factor concentration in patients with trauma and sepsis // J. Trauma. — 1996. — Vol. 40, № 5. — P. 718–725.

67. TeodorczykInjeyan J.A., Cembrzynska Nowak M., Lalani S. et al. Immune deficiency following thermal trauma is associated with apoptotic cell death // J. Clin. Immunol. — 1995. — Vol. 15, № 6. — P. 318–328.

68. Wick M., Kollig E., Muhr G. et al. The potential pattern of circulating lymphocytes TH1/TH2 is not altered after multiple injuries // Arch. Surg. — 2000. — Vol. 135, № 11. — P. 1309–1314.

69. Wick M., Kollig E., Walz M. et al. Does liberation of interleukin12 correlate with the clinical course of polytraumatized patients// Chirurg. — 2000. — Vol. 71, №. 9. — P. 1126–1131.

70. Yilmaz H.L., Dokur M., Cetiner S. et al. The levels of serum interleukins in the children with trauma // Ulus Travma Derg. — 2002. — Vol. 8, № 4. — P. 224–228.

71. Zahorec R. Ratio of neutrophil to lymphocyte counts—rapid and simple parameter of  systemic  inflammation and  stress  in critically  ill // Bratisl Lek. Listy. — 2001. — Vol. 102, № 1. — P. 5–14.

72. Zallen G., Moore E., Johnson J. et al. Circulating postinjury neutrophils are primed  for  release of proinflammatory cytocines // J. Trauma. — 1999. — Vol. 46. — P. 42–48.

73. Zedler S., Bone R.C., Baue A.E. et al. Tcell reactivity and its predictive role in immunosuppression after burns // Crit.Care Med. — 1999. — Vol. 27, № 1. — P. 66–72.

Trauma: inflammation and immunity N.M. Kalinina , A.E. Sosyukin2 , D.A. Vologzhanin2 , A.A. Kuzin, P.S. Knjazev 1  All Russian Center of Emergency and Radiation Medicine;  Military Medical Academy, St. Petersburg

Severe  trauma  causes  immuneinsufficiency, which  is  formed due  to  several  factors: decrease of  the number of  immune  competent  cells,  their  functional abnormalities,  imbalance of  immune  regulatory mechanisms. The review points out and discusses some facts about state of immune system after trauma. Information about PMN, monocytes, lymphocytes, humoral immunity, cytokines is presented. (Cytokines and Inflammation. 2005. Vol. 4, № 1. P. 28–35.)

Key words: trauma, immunity, neutrophils, monocytes, lymphocytes,  humoral immunity, cytokines.



загрузка...