загрузка...
 
В.В. Агаджанян, И.М. Устьянцева, М.А. Скопинцев, О.В. Петухова Федеральное государственное лечебно профилактическое  учреждение «Научно клинический центр охраны здоровья шахтеров»,  г. Ленинск Кузнецкий Влияние факторов воспаления на течение внебольничной пневмонии
Повернутись до змісту

В.В. Агаджанян, И.М. Устьянцева, М.А. Скопинцев, О.В. Петухова Федеральное государственное лечебно профилактическое  учреждение «Научно клинический центр охраны здоровья шахтеров»,  г. Ленинск Кузнецкий Влияние факторов воспаления на течение внебольничной пневмонии

У 46 больных с внебольничной пневмонией на 1, 3, 10 и 17 е сутки лечения определяли концентрацию цитокинов (IL6, IL8, TNF? ) и ЛПС связывающего протеина (ЛПС!СП) в крови, биохимические показатели  (общий белок, альбумины, фибриноген, ЛДГ, общий холестерин, фракционный состав белков) и количество лейкоцитов в крови. Тяжелое течение пневмонии сопровождалось гиперпродукцией ЛПС СП,  IL6,  IL8,  TNF? , лейкоцитозом, увеличением  синтеза альфа 1, альфа 2, гамма глобулинов и ЛДГ и уменьшением концентрации альбумина и холестерина. Концентрация провоспалительных цитокинов у больных внебольничной пневмонией может быть использована для контроля динамики заболевания и эффективности проводимой терапии. (Цитокины и воспаление. 2006.  Т. 5, № 3. С. 16–20.)

Ключевые слова: пневмония, цитокины, синдром системного воспаления.

Несмотря на успехи в изучении патогенеза и терапии пневмоний, до настоящего времени не удалось достигнуть существенных изменений в уровнях заболеваемости и смертности  [5, 6, 7]. По современным представлениям, на неблагоприятное течение пневмонии указывает появление признаков синдрома системного воспалительного ответа [2, 3, 4].

Целью настоящего исследования явилось комплексное сравнительное изучение клинических, метаболических проявлений и содержания цитокинов у больных внебольничной пневмонией в зависимости от степени тяжести патологического процесса. Материалы и методы В исследование были включены 46 пациентов внебольничной пневмонией  (7 женщин, 39 мужчин,  средний возраст 41,3 ± 11,28 лет), находившихся на лечении в пульмонологическом отделении ФГЛПУ «Научно клинический центр охраны здоровья шахтеров»  г. Ленинска Кузнецкого  с января 2003  г. Диагноз пневмонии верифицировали на основании жалоб (кашель, характер мокроты, «плевральные» боли и одышка), лихорадки, данных физикального исследования  (аускультативно влажные мелкопузырчатые  хрипы или признаки  уплотнения легочной ткани) и рентгенографии легких в прямой и боковой проекциях (новые инфильтративные изменения). Пневмонию относили к  тяжелой, если она соответствовала хотя бы одному из ниже перечисленных критериев: частота дыхания (ЧД) > 30  в минуту;  систолическое  артериальное давление (САД) < 90 мм. рт.  ст.; диастолическое артериальное давление (ДАД) < 60 мм. рт.  ст.; билатеральное или многодолевое поражение; острая почечная недостаточность; нарушение сознания; лейкопения;  гемоглобин менее 100  г/л;  гематокрит менее 30 %  [8]. Разделение пациентов  в  зависимости от среднетяжелого (1 я группа) и тяжелого (2 я группа) течения внебольничной пневмонии представлено в табл. 1. Антибактериальную терапию проводили в соответствии с рекомендациями Европейского респираторного общества  (1998  г.). На 1, 3, 10, 17 е сутки лечения проводили рентгенографию органов  грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания методом петли «поток объем»: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1). В  эти же  сроки в периферической крови определяли  содержание общего белка, альбумина, общего холестерина (ОХС), лактатдегидрогеназы  (ЛДГ) на биохимическом анализаторе «Hitachi 912»  (Japan),  с использованием реагентов фирмы «Roche»  (Germany); фракционный  состав белков  сыворотки крови—электрофоретическим методом на оборудовании фирмы «Helena  Laboratory»  (USA); фибриногена—нефелометрическим методом на коагулографе ACL 100  (Instrumentation Laboratory, Italy). Концентрацию цитокинов (IL6, IL8, TNF?), а  также  липополисахаридсвязывающего протеина  (ЛПССП)

Таблица  1 Общая характеристика больных внебольничной пневмонией (n = 46)

 

Примечание. * —  достоверность  различий  показателей  между  группами (p < 0,05)  с использованием  t критерия Стьюдента.

оценивали на иммунохемилюминесцентной автоматической системе «Immulite One» с использованием реагентов фирмы «DPC»  (USA);  количество лейкоцитов,  гемоглобин,  гематокрит — на  гематологическом анализаторе Medonic СА 620 (Sweden). Контрольную  группу  составили 15 практически  здоровых лиц аналогичного возраста и пола. Данные, полученные в ходе исследования, обрабатывали  статистически  с использованием  tкритерия Стьюдента и T критерия Вилкоксона. Результаты и обсуждение При анализе клинических проявлений у пациентов с внебольничной пневмонией отмечали более выраженные изменения у больных с тяжелой пневмонией (табл. 2). Это проявлялось в увеличении тахикардии, дыхательной недостаточности и снижении значений САД и ДАД. Температура тела пациентов исследуемых  групп при поступлении была одинаково высокой. В дальнейшем достоверно более раннюю нормализацию температуры отмечали у пациентов 1 й группы на 3 й день, тогда как во 2 й группе значения температуры сохранялись повышенными до 17 го дня наблюдения, что могло свидетельствовать о сохраняющейся активности воспалительного процесса. У всех больных при рентгенологическом обследовании были выявлены инфильтративные изменения легочной ткани различной локализации. У пациентов 1 й группы выявлялась сегментарная и полисегментарная инфильтрация с поражением 2–3 сегментов в пределах одной или нескольких долей легких, тогда как у пациентов 2 й  группы определялись изменения лобарного поражения легких и полисегментарные изменения сливного характера. При поступлении в стационар у больных пневмонией 1 й и 2 й исследуемых  групп развитие воспалительной реакции в ответ на бактериальную агрессию подтверждалось увеличением содержания в крови ЛПССП соответственно в 6 и 9 раз (p < 0,05) относительно контрольного значения. В дальнейшем, к 10 м суткам наблюдения, отмечали значительное уменьшение  (в 3,8 раза  (p < 0,05) относительно исходного значения) уровня ЛПССП в крови пациентов 1 й группы, тогда как в  группе пациентов с тяжелым течением пневмонии этот показатель уменьшался только в 2 раза (p < 0,05) относительно исходного. Это могло свидетельствовать о продолжающейся стимуляции липополисахаридом  (ЛПС) бактерий клеток моноцитарно макрофагального звена и нейтрофилов [1]. Известно, что ЛПС клеточной стенки бактерий является одним из наиболее сильных индукторов синтеза цитокинов  [1]. Так, при поступлении в стационар в сыворотке крови больных пневмонией обеих  групп регистрировались высокие концентрации провоспалительных цитокинов  (IL6, TNF?) по сравнению с контрольными значениями  (табл. 3). В тоже время на момент поступления во 2 й группе концентрация IL6, IL8 в 13 и 18,4 раз (p < 0,05) соответственно превышала эти показатели в 1 й группе, что еще раз свидетельствует о высокой антигенной стимуляции клеток продуцентов цитокинов при тяжелой форме пневмонии. Содержание в крови TNF? на этот же период времени практически не отличалось между группами. Изучение цитокинового профиля в зависимости от клинического варианта течения внебольничной пневмонии показало, что для исследуемых провоспалительных цитокинов характерна различная динамика их накопления в крови. Так, результаты исследования на 3 и сутки наблюдения свидетельствовали о значительном повышении концентрации TNF? в сыворотке крови больных обеих групп. Наиболее существенное повышение концентрации TNF? в сыворотке крови больных тяжелой формой пневмонии (в 2,4 раза (p < 0,05) по отношению к показателю 1 й группы) непосредственно связано с активностью воспалительного процесса и, очевидно, вносит определенный вклад в развитие целого комплекса клинических симптомов, обусловливающих тяжесть состояния (психоастенический синдром, лихорадка, боли в мышцах). Гиперпродукция TNF? у больных 2 й  группы приводила к более выраженной плейотропной реакции, т. к. содержание лейкоцитов в периферической крови на 3–17 е сутки наблюдения превышало значения этого показателя у пациентов 1 й  группы в этот же период соответственно на 24–66 % (p < 0,05).

Таблица  2 Динамика клинических проявлений у пациентов со среднетяжелым (1 я группа) и тяжелым (2 я группа) течением внебольничной пневмонии

 

Таблица 3 Цитокиновый профиль у пациэнтов со среднетяжелым (1-я группа) и тяжелым (2-я группа ) течением внебольничной пневмонии

Примечание. * — p < 0,05 по  сравнению  со  здоровыми донорами; + — p < 0,05 по  сравнению  с исходным  значением;  — p < 0,05 по  сравнению между  группами  с использованием T критерия Вилкоксона.

 К 10 м суткам наблюдения концентрация в крови TNF? у больных обеих групп достигла контрольных значений, возможно это связано с антагонистическим действием возрастающей секреции IL6 [3,10]. Известно, что повышение концентрации TNF? потенцирует секрецию  IL6 «воспалительными» клетками, а динамика накопления в крови последнего совпадает с появлением первых клинических симптомов острого воспалительного процесса [1, 9, 10]. Максимально высокие показатели  IL6 регистрировались у больных пневмонией обеих  групп в 1 е сутки наблюдения. В последующем уровень IL6 постепенно снижался, и к 10 м суткам наблюдения при среднетяжелом течении пневмонии концентрация этого цитокина в крови достигла значения здоровых доноров, тогда как у больных с тяжелым течением пневмонии содержание IL6 оставалось выше контрольного показателя и превышало уровень в 1 й группе в 3,2 раза (p < 0,05). В отличие от динамики изменений IL6, концентрация  IL8 крови пациентов 1 й группы повышалась постепенно, оставаясь в пределах нормальных величин этого показателя, и только к 10 м суткам превысила контрольный  показатель в 3,7 раза (p < 0,05). В то же время уровень  IL8 в крови пациентов с тяжелым течением пневмонии уже при поступлении превышал контрольный показатель в 20 раз (p < 0,05). Таким образом, у больных тяжелой пневмонией уровни IL6 и IL8 в сыворотке крови достоверно превышали таковые у пациентов со среднетяжелым течением пневмонии соответственно на 1 е сутки в 13 и 18,4 раз и на 3 и сутки наблюдения—в 9,4 и 48,8 раз  (p < 0,05), что свидетельствовало о генерализованном проявлении воспалительной реакции. Так как  IL6, IL8 являются  важными патофизиологическими посредниками острого воспалительного ответа, высокие уровни их в крови совпадали с индукцией синтеза острофазовых белков. При поступлении на стационарное лечение в крови пациентов 1 й и 2 й исследуемых  групп наблюдали увеличение альфа 1 глобулинов, альфа 2 глобулинов и фибриногена в среднем на 96,5 %, 85 % и в 3,5 раза соответственно, относительно контрольных значений этих показателей  (p < 0,01). При этом более высокие уровни острофазовых белков регистрировались в крови больных с тяжелой пневмонией. Как видно из табл. 4, концентрация альфа 1 глобулинов в 1,3 раза, альфа 2 глобулинов в 1,2 раза  (p < 0,05) превышала эти показатели в 1 й  группе. О выраженной активности воспалительного процесса у больных тяжелой формой пневмонии свидетельствует и динамика  гамма глобулинов. Так, в крови пациентов 2 й группы на 10 е и 17 е сутки содержание фракции гамма глобулинов в среднем в 1,4 раза (p < 0,05) выше показателя 1 й  группы. Подавление цитокинами синтеза негативного реактанта острой фазы— альбумина, также наиболее значимо у больных 2 й  группы и находит выражение в снижении альбумин глобулинового коэффициента на протяжении всего периода наблюдения в среднем в 1,6 раза  (p < 0,05). Действие острофазовых белков направлено не только на укрепление барьерных функций очага воспаления, но и на предотвращение системных осложнений, связанных с действием флогогенных факторов во внутрисосудистой среде. Гиперпродукция цитокинов TNF? и  IL6 при тяжелой форме пневмонии, помимо индукции синтеза острофазовых белков печенью, вызывает также катаболические реакции организма, что проявляется в снижении уровня альбуминов на протяжении всего периода наблюдения и уровня холестерина крови по 10 е сутки, в среднем на 30 и 40 % (p < 0,05) соответственно, по сравнению с 1 й группой. О системном характере воспалительного процесса у больных пневмонией обеих  групп свидетельствовало и увеличение в крови активности ЛДГ на протяжении 10 суток. При этом в крови больных тяжелой пневмонией при поступлении в стационар концентрация ЛДГ в 1,5 раза  (p < 0,05) превышала таковую в  группе сравнения, что, по видимому, связано с интенсивностью деструктивных процессов в тканях в ответ на бактериальную инвазию и связанные с ней нарушения гомеостаза. В ходе корреляционного анализа была установлена обратная корреляция между уровнем IL6 и ОФВ1 (r = –0,13, p < 0,05), уровнем IL6 и ФЖЕЛ (r = –0,32, p < 0,01). Обратная корреляционная связь была также выявлена между уровнем TNF? и ОФВ1 (r = –0,33, p < 0,05), TNF? и ФЖЕЛ (r = –0,41, p < 0,05).

Выводы

При внебольничной пневмонии выявлена  гиперпродукция провоспалительных цитокинов, степень увеличения которой находится в тесной зависимости от выраженности вентиляционных нарушений и клинического варианта течения заболевания.

Таблица  4 Динамика биохимических показателей у пациентов со среднетяжелым (1 я группа) и тяжелым (2 я группа) течением внебольничной пневмонии

 

Примечание. * — p < 0,05 по  сравнению  со  здоровыми донорами; + — p < 0,05 по  сравнению  с исходным  значением; ++ — p < 0,01 по  сравнению  с исходным  значением; # — p < 0,05 по сравнению между  группами  с использованием  t критерия Стьюдента.

Повышение уровня TNF?,  IL6 и  IL8 при среднетяжелой и тяжелой пневмонии является диагностическим критерием активации острого воспаления. Концентрация провоспалительных цитокинов в периферической крови отражает динамику заболевания и эффективность проводимой терапии, что позволяет говорить о прогностическом значении определения цитокинов при заболеваниях бронхолегочной системы. При этом для цитокиновTNF?, IL6 и IL8 характерна различная динамика их накопления в крови. Дальнейшее уточнение роли провоспалительных цитокинов является перспективным направлением в исследовании механизмов формирования и прогрессирования воспаления при пневмонии. Соответственно, управление цитокиновым балансом можно рассматривать в качестве новой мишени терапевтических воздействий при лечении внебольничной пневмонии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Авдеев М.Г. Патогенетические механизмы инициации синдрома системного воспалительного ответа // Лаб. диагностика. — 2003. — № 6. — C. 3–9.

2. Гельцер Б.И., Маркелова Е.В. Система цитокинов при нозокомиальных пневмониях // Пульмонология. — 2003. — № 4. — C. 30–35.

3. Кузнецов В.П. Дисбаланс цитокинов как фактор патогенеза гнойно септических заболеваний и иммунокорригирующие эффекты лейкинферона // Мед. иммунол. — 2002. — № 1. — C. 11–20.

4. Кукес В.Г., Игонин А.А. Критерии синдрома системного воспалительного ответа у больных тяжелой пневмонией // Пульмонология. — 2003. — № 4. — C. 15–21.

5. Путов Н.В., Симбирцев С.А. Клинические и экспериментальные аспекты пульмонологии // Вестн. РАМН. — 1998. — № 1. — С. 34–38.

6. Чучалин А.Г. Пневмония — актуальная проблема медицины // Тер. арх. — 1995. — № 3. — C. 3–7.

7. Чучалин А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития // Пульмонология. — 1998. — № 4. — C. 6–22.

8. Яковлев С.В. Моксифлоксацин при тяжелой внебольничной пневмонии: первая возможность монотерапии // Пульмонология. — 2002. — № 3. — C. 123–128.

9. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. et al. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions  for  sepsis and multiple organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis // Chest. — 1992. — Vol. 101. — P. 1644–1655.

10. The cytokine handboo / Ed. by A. Thomson. — London: Acad. Press, 1992. — 615 p.

The influence of inflammation factors on the course of community!acquired pneumonia V.V. Agadzhanyan, I.M. Ustiantseva, M.A. Skopintsev, O.V. Petukhova Federal State Medical Prophylactic Institution «Clinical Scientific Center of Miners’ Health Protection», Leninsk Kuzneckij In 46 patients with  community acquired pneumonia,  serum  cytokine and LPS!binding protein  levels, biochemical values (total protein, albumin, fibrinogen,  lactate dehydrogenase, total cholesterol, pro! tein fractions) and leucocyte count were investigated on the 1st, 3rd, 10th and 17th day of treatment. Severe pneumonia was accompanied by high production of LPS binding protein,  IL6,  IL8 and  TNF? , the  increase  in  leucocyte  count, ? 1, ? 2,  ? globulins and  lactate dehydrogenase activity, while  lev els of albumin and total cholesterol decreased. These results suggest that the levels of proinflamma! tory cytokines in peripheral blood of patients with extra!hospital pneumonia can be used to control the disease’s development and therapy efficiency. (Cytokines and Inflammation. 2006. Vol. 5, № 3. P. 16–20.)

Key words: pneumonia, cytokines, systemic  inflammation syndrome.



загрузка...