загрузка...
 
Лечебный эффект системной антицитокиновой терапии ингибитором ядерной гистондеацетилазы SAHA на модели ишемической-реперфузионной острой почечной недостаточности у мышей А.Г. Соловьев, V. Melnikov, L.L. Reznikov, П.Г. Назаров, C.A. Dinarello Учреждение ГУЗ Городская Больница № 12 — Центр Гемокоррекции, Санкт-Петербург, Россия; North-Eastern Ohio University college of Medicine, Kent, USA; University of Colorado, School of Medicine, Denver, Colorado, USA; Институт экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург, Россия
Повернутись до змісту

Лечебный эффект системной антицитокиновой терапии ингибитором ядерной гистондеацетилазы SAHA на модели ишемической-реперфузионной острой почечной недостаточности у мышей А.Г. Соловьев, V. Melnikov, L.L. Reznikov, П.Г. Назаров, C.A. Dinarello Учреждение ГУЗ Городская Больница № 12 — Центр Гемокоррекции, Санкт-Петербург, Россия; North-Eastern Ohio University college of Medicine, Kent, USA; University of Colorado, School of Medicine, Denver, Colorado, USA; Институт экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург, Россия

На ишимечески-реперфузионной модели острой почечной недостаточности (ОПН) у мышей разработана схема предупреждения ОПН с помощью введения препарата SAHA (ингибитора гистондеацетилазы субероиланилидгидроксамовой кислоты), надежно обеспечивающая хороший ренопротективный эффект. Эффект SAHA, вероятнее всего, обусловлен подавлением продукции провоспалительных цитокинов (TNFa, IL-1?, IL-18 и др.). Перспективным для разработки терапевтических антицитокиновых фармакологических схем кажется сочетание SAHA с ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента (например, каптоприлом), блокаторами iNO-синтазы (пентоксифиллином, L-NAME) и др.

Результаты исследования могут быть полезны при разработке стратегий лечения больных в сердечнососудистой хирургии, медицине катастроф (геморрагические, токсические шоки с гипотензией), неотложной токсикологии и инфекционно-токсических шоках, практике лечения синдрома полиорганной недостаточности в отделениях ОАРИТ. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 2. С. 38-44.)

Ключевые слова: острая почечная недостаточность, цитокины, лечение,субероиланилидгидроксамовая кислота.

Острая почечная недостаточность (ОПН) была и остается одним из грозных осложнений в практике врачей различных специальностей и в значитель­ной степени влияет на общий исход основного патологического процесса и смертность. Особую значимость это осложнение приобретает в практи­ке врачей отделений интенсивной терапии. По дан­ным медицинского страхования США (Medicare), на ОПН приходится 23,8 случаев на каждую 1000 всех поступлений в клиники США [30], смертность в течение 90 дней после выписки из стационара при этом остается высокой — 34,5 % при изолированной ОПН и 48,6 % при вторичной ОПН — как результат основного заболевания [18, 30]. Также установле­но, что при ОПН, возникшей вследствие сепсиса, смертность значительно выше (74,5 % [(21]), чем при ОПН, возникшей как осложнение других состоя­ний (45,2 % [21]). ОПН при критических состояниях возникает как компонент синдрома полиорганнои недостаточности, но на данный момент также име­ются доказательства того, что тяжесть подобных состояний не может быть обLяснена исключитель­но исходными патологическими факторами. Т. е. ОПН — это состояние, которое, возникнув, может самостоятельно приводить к дальнейшим непо­чечным осложнениями, значительно снижающим выживаемость, и должно рассматриваться не как курабельное осложнение основного заболевания [16], а как самостоятельный синдром. Важную роль играет также предотвращение ОПН при сердеч­но-сосудистых операциях [10], трансплантациях почек, тяжелых эндотоксикозах.

В мировой медицинской литературе широко осве­щаются различные факторы, воздействие которых приводит к острому и хроническому повреждению почечной паренхимы (гломерулосклерозу, тубуло- интерстициальным повреждениям, аккумулирова­нию экстрацеллюлярного матрикса и др.) [6, 14, 28].

Оригинальные статьи

Публикации последних лет ясно показывают, что развитие прогрессирующих почечных заболеваний более связано с патологическими событиями в тубулоинтерстициальном компартменте независимо от того, какой индуцирующий фактор имел место, а развитие этих процессов не может быть объяснено исключительно ишемическими, склеротическими или токсическими влияниями. Возрастает уве­ренность в том, что прогрессирование почечных заболеваний в значительной степени связано с клеточными и/или воспалительными механизмами и, следовательно, более глубокое понимание этих механизмов может указать пути для повышения эффективности терапевтических вмешательств и, возможно, будет способствовать разработке новых подходов к лечению патологии почек.

По данным R. Schrier, W. Wang [24], главными повреждающими событиями в почечной паренхиме при сепсисе являются следующие.

Гипотензия " активация симпатической нервной системы и нейроэндокринного ответа ЦНС (аргинин-вазопрессин или АДГ) " выброс катехоламинов и активация ренин-ангиотензинальдостероновой системы, эндотелин 1 [1] " вазо- констрикция сосудов почек " ишемия.

Активация iNOS-синтазы, повышение синтеза эндотелиальной и внутриклеточной NO " систем­ная артериальная вазодилатация и снижение арте­риального давления " снижение фильтрационного давления в почках и ишемия " активация NFkB и связанного с ним провоспалительного цитокинового каскада.

LPS индуцирует синтез TNFa и радикалов кислорода, которые, кроме того, что обладают собственным повреждающим действием, способны еще реагировать с NO с образованием токсичного пероксинитрида " повреждение канальцев, сни­жение уровня фильтрации в клубочках.

Цитокины, хемокины, адгезионные молеку­лы: при ангиоспазме в ранней стадии активиру­ются каспазы " индукция синтеза IL-1P, IL-18 " увеличение выработки адгезионных молекул, нейтрофильная инфильтрация и дальнейшая экс­прессия цито- и хемокинов в рамках запущенного воспалительного процесса.

LPS и C-реактивный белок активируют систему комплемента и повышение содержания компонента комплемента C5a, обладающего прокоагулянтными свойствами, что приводит к микротромбозам и даль­нейшему ишемическому повреждению.

Гиперкатехоламинемия " гипергликемия " нарушение функций лейкоцитов и макрофагов " воспаление.

Развитие ДВС синдрома (Disseminated Intra­vascular Coagulation Syndrome) " тромбоз сосудов микроциркуляции " ишемия.

Данные литературы широко освещают цитокиновые провоспалительные каскады, которые запускаются в результате названных процессов. Так, прессорный гормон ренин-ангиотензиновой системы ангиотензин 2 инициирует выработку IL-ip, TNFa, IL-8 [25], эндотоксины (LPS) также индуцируют еще и IL-12 [7] в клетках крови че­ловека in vitro. LPS вызывает синтез IL-6, TNFa, эндотелина 1 [1], окиси азота (NO) эндотелиальной и активируемой NO-синтазами (e-NOS и i-NOS, со­ответственно) клетками почечного эпителия крыс in vitro [20]. Эндотелин 1 сам по себе способен ак­тивировать провоспалительную цитокиновую це­почку транскрипционного фактора NFkB, а также усиливать выработку свободных радикалов кисло­рода (ET-ROS) под влиянием эндотелина [11].

Многие авторы указывают на значительную пов­реждающую роль IL-18 [18, 22], IL-1P и NO [13] (как одного из индукторов синтеза TNFa и IL-1P [13]) при использовании ишемически-реперфузионной моде­ли ОПН. Доказано, что LPS, TNFa и IL-1P вызвают апоптоз клеток почечных канальцев человека in vitro

Предлагается использовать оценку содержания IL-18 в моче человека в качестве диагностического критерия острого канальцевого некроза [22].

В то же время специфическая антицитокиновая терапия, направленная на снижение воспаления по тому или иному пути, демонстрирует неплохой эф­фект. Так, защита почек была достигнута примене­нием IL-10 при ишемическом и токсическом (цис- платин) повреждении почек у мышей [8], блокадой рецептора эндотелина 1 c помощью антагониста CPU0213 [4, 11] на модели острого повреждения толстой кишки (сепсис) у крыс, блокадой TNFa, IL-18, IL-1p. Ренопротективный эффект был также достигнут блокадой iNO-синтазы и ICAM-1 пенто- ксифиллином [29], что привело к депрессии синтеза TNFa и IL-1P у мышей. Красноречивые результаты по лечению ОПН у мышей были получены после упреждающего ишемическое повреждение приме­нения растворимого рецептора TNFa (TNFsRp55)

или анти-IL-" сыворотки [18]. Дефицитные по каспазе-1 [18] или лишенные нейтрофилов нор­мальные [19] мыши были в значительной степени устойчивы к ишемическому повреждению без вся­кого лечения. Заслуживают также внимания опыты по блокированию провоспалительного действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы in vivo и in vitro. В частности, каптоприл блокирует TNFa-индуцированный синтез IL-1P моноцитами человека [2, 25], а сочетание препаратов лизино- прила (ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента (ACEi)) и L-аргинина снижало уровень эндотелина 1 и имело клинический эффект при пассивном нефрите Хейманна [31].

Поскольку большинство патологических событий в паренхиме почек при эндотоксикозе (LPS-модель), токсическом воздействии (HgCl2 или цисплатин) и ишемии так или иначе связано с активацией провоспалительных цитокиновых каскадов, мы предположили, что рациональная неспецифичес­кая антицитокиновая терапия должна эффективно предупреждать развитие ОПН. В качестве модели повреждения почек была выбрана ишемически- реперфузионная модель ОПН у мышей, поскольку ишемия является компонентом повреждающего воз­действия при сепсисе, а также может встречаться изолированно. Другими словами, ишемия — более «универсальный» повреждающий фактор. Анти- цитокиновым агентом был выбран препарат SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid).

SAHA и его свойства. Процессы регуляции экс­прессии генов в ядре регулируются парой групп ферментов: гистонацетилтрансферазой (HACs) и гистондеацетилазой (HDACs) [17], которые от­вечают за состояние ядерных белков гистонов, т. е. за доступность генетической информации к считыванию в РНК. Ингибирование тех или иных HDACs приводит к нарушению транскрипции небольшого количества генов и, как следствие, к остановке роста, дифференциации и/или апоп- тозу опухолевых клеток различной природы [17]. В 2001 г. в Мемориальном центре исследований рака Слоан-Кеттеринга в Нью-Йорке была син­тезирована целая группа сложных гибридных полярных молекул с активностью как индукторов дифференциации опухолевых клеток, так и их апоптоза [5]. Все эти соединения обладали мощным свойством ингибировать HDACs. SAHA — один из новых препаратов этого класса, и сейчас идет его широкое тестирование в качестве противоопухо­левого препарата [5, 23] в экспериментальных и клинических условиях.

Учитывая механизм его фармакологического действия, следует ожидать от SAHA множества разных эффектов, помимо цитостатического дей­ствия. В частности, многими отмечается его неспе­цифический антицитокиновый эффект in vivo и in vitro. Так, SAHA блокирует LPS-индуцированный синтез TNFa, IL-1?, IL-6 и IFNy у мышей [15]; в зависимости от дозировки, снижает синтез NO в культуре макрофагов мышей, стимулирован­ных сочетанным воздействием TNFa и IFNy [15]; LPS-стимулированная культура периферических мононуклеаров крови человека также отвечала значительным снижением синтеза всего каскада провоспалительных интерлейкинов TNFa, IL-1?, IL-12, IFNy, IL-18 в присутствии SAHA в дозе 100-200 нМ.

Материалы и методы

Определение содержания интерлейкинов производили методом жидкостной электрохемилюминесценции (ЭХЛ) [9]. Очищенные моноклональные мышиные антитела против изме­ряемого цитокина метили биотином (Igen Inc., USA). Другие мышиные антитела к тому же цитокину (R&D Systems, USA),

реагирующие с другим эпитопом, метили хелатом рутения (II) по методике производителя измерительного прибора Origen Analyzer (Igen Ine USA). 25 мкл биотинилированного антитела (1 мг/мл в ЭХЛ-буфере [9] инкубировали 30 мин при комнатной температуре с 25 мкл суспензии покрытых стрептавидином па­рамагнитных бус (1 мг/мл, Dynal, USA). Затем к смеси добавляли 25 мкл супернатанта, исследуемого на содержание цитокина, или стандартных концентраций рекомбинантного цитокина. Нако­нец, добавляли 25 мкл рутенилированных антител (1 мкг/мл в ЭХЛ-буфере), пробирки встряхивали в течение 2 ч или ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением 200 мкл фосфатного буфера и измеряли на приборе Origen Analyzer (Igen Inc., USA).

Протокол ишемии-реперфузии почек. Данный протокол принят и одобрен комитетом по этике и гуманному отношению и использованию лабораторных животных Health Science Centre University of Colorado, USA. Самцы мышей линии C57BL/6 массой 20-25 г получали общую анестезию и наркоз внутрибрюшинным введением препарата Авертин (Avertin, 2,2,2-tribromoethanol; Sigma-Aldrich, USA). Выполняли срединный разрез, выделяли почечную сосудистую ножку и клампировали симметрично с двух сторон на 22 мин микрососудистым зажимом. Время для ишемии выбирали с целью вызвать обратимую ОПН и избежать смерти животных. Затем зажимы снимали, почки оценивали на предмет восстановления кровотока — реперфузии, брюшную стенку глухо ушивали двухслойным швом, внутрибрюшинно вводили антибиотик пенициллин в дозе согласно массе тела. Контрольной группе операцию проводили так же, но сосудистые ножки не пережимали (группа ложнооперированных животных). Экспериментальной группе вводили SAHA в/б и peros в разных дозах в пределах от 10 до 100 мг/кг. Время и путь введения под­бирали предварительно. В течение 24 ч реперфузионного пери­ода животные находились в инкубаторе при температуре 29 °С. Образцы крови получали трансторакальным пунктированием сердца через 24 ч после операции. Креатинин и азот мочевины крови (BUN) определяли на автоматическом анализаторе Astra Autoanalyzer (Beckman Instruments Inc., USA) в соответствии с инструкцией производителя.

Гистологическое исследование. Фиксированные 4 % параформ- альдегидом и импрегнированные парафином, образцы почек нарезали микротомом толщиной 4 мкм, прокрашивали гематок­силином и эозином, а также по Шиффу, используя стандартные методики. Гистологические изменения, соответствующие острому канальцевому некрозу, количественно оценивали исходя из сле­дующих критериев: подсчет процента канальцев, демонстрирую­щих канальцевый некроз (потеря щетинистой каемки, отслойка, расширение канальца: 0 = нет,1 = < 10 %, 2 = 11-25 %, 3 = 26-45 %, 4=46-75 %, 5 = > 76 %). При увеличении х 200 на каждом стекле оценивали 5-10 полей. Полученный показатель в баллах (ATN- score, или индекс острого некроза канальцев) отражает степень анатомического повреждения почечной паренхимы.

Иммуногистохимия. Иммуногистохимическое исследование проводили на фиксированных параформальдегидом и импрегни- рованных парафином срезах почек. Препараты обрабатывали в соответствии с протоколом авидин-биотинового иммунопе- роксидазного метода. Парафиновые срезы депарафинировали, регидратировали, активность эндогенной пероксидазы инги- бировали, препараты инкубировали с 3 % сывороткой крови осла в забуференном фосфатами физиологическом растворе (ЗФР) в течение 1 ч. Затем препараты инкубировали с козьими поликлональными анти-К-18 антителами (разведение 1:50). После инкубирования с вторичными биотинилированными антителами препараты обрабатывали авидин-биотин-перокси- дазным комплексом (все реагенты от Santa Cruz Biotechnology Inc.). Связанную с антителами пероксидазу визуализировали с помощью хромогена 3,3'-диаминобензидина. Снимки делали с помощью оптического микроскопа высокого разрешения и цифровой камеры Nikon (Nikon Instruments Inc., USA).

Статистический анализ. Ненормально распределенные дан­ные анализировали непараметрическим тестом Манна — Уитни, сравнение между группами производили тестом ANOVA c поп­равкой Newman-Keuls. Программное обеспечение StatviewTM 512 + (BrainPower, Inc. Calabasas, CA) для Apple Mac.

Модель развития ОПН у мышей после ишемииреперфузии почек и характер описана и охарактеризована в работе [18]. На рис. 1 показана схема эксперимента по мышей (рис. 1а) и результаты измерения содержания креатинина сыворотки крови у оперированных животных (рис. 1б).

Пик нарушения функции почек приходится на первые 24-48 ч после реперфузии и является обратимым в течение 7 суток. Это помогло определиться со временем для констатации ОПН: забор материала осуществляли через 24 ч. Нами была проведена оптимизация эксперимента по времени и по пути введения препарата БАИА. Лечебная схема в виде введения препарата БАИА в момент клампирования почечных сосудов или через 30 мин после клампирования результатов не дала. Эффект от БАНА наблюдался только при заблаговременном введении препарата за 30 мин до планируемой ишемии. Сравнение разных путей введения дало следующие результаты. Внутривенный путь не рассматривался как технически трудно осуществимый у мышей в условиях данной операции. Использовали внутрибрюшинный (г.р.) и пероральный пути введения (р.о.). БАИА вводили в дозах 10, 30, 100 мг/кг. Расчетную дозу препарата разводили в 250 мкл стерильного ЗФР. Ренопротективный эффект БАИА зависел от дозы и пути введения. Более эффективным следует признать пероральный путь введения препарата,который обеспечил значимое снижение содержания креатинина при меньшей дозе. Эффективной дозой, статистически значимо защищающей почки от ишемии,была уже доза 10 мг/кг (р.о.), в то время как внутрибрюшинный путь введения достигал цели только при дозе 100 мг/кг. Предпо­ложительно, обLяснением может служить наличие реактивного перитонита у оперированных мышей и, следовательно, нарушение проницаемости брюшины.

 

Рис. 1. Модель эксперимента по ишемии-реперфузии почек у мышей

а)    Характеристика групп: 1 — ложнооперированные (контроль, ишемии нет); 2 — клампирование сосудов почек (ишемия без лечения); 3 — клампирование сосудов + SAHA в дозах от 10 до 100 мг/кг (peros и i. p.).

б)    Динамика уровня креатинина крови у мышей, подвергшихся клампированию сосудов почек. По оси абсцисс — время в часах, по оси ординат — содержание креатинина плазмы крови в мг/дл.

 

Рис. 2. Эффект SAHA на интенсивность острой почечной недостаточности у мышей, вызванной ишемией почек

По оси абсцисс — группы животных: 1, 2 — контрольные группы (см. рис. 1а), далее — животные группы 3, получившие SAHA i. p. в дозах 10 и 100 мг/кг, и p.o. в дозах 10, 30 и 100 мг/кг. По оси ординат — уровень креатинина сыворотки крови, мг/дл.

Однако вопрос о причинах меньшей эффективности внутрибрюшинного пути введения SAHA по сравнению с пероральным требует дальнейших исследований.Результаты гистологического исследования почек мышей с ОПН в виде индекса острого канальцевого некроза (Acute Tubular Necrosis, или ATN-score) представлены на рис. 3.Как видно из рис. 3, несмотря на то что функцию почек удалось защитить введением SAHA (индекс канальцевого некроза достоверно снижался под влиянием SAHA по сравнению с нелеченным контролем), анатомические признаки частичного некроза почечных канальцев все же оставались, поскольку индекс некроза не падал до уровня ложнооперированных животных. С чем связан защитный эффект SAHA в наших экспериментах? По результатам работ V. Melnikov, T.Ecder et al. (2001), ведущую роль в ишемическом повреждении паренхимы почек играет IL-18. Это было доказано в опытах нейтрализации IL-18 антисывортокой [18]. В нашей работе мы попытались установить присутствие 1L-18 в области поражения паренхимы почек как традиционным измерением концентрации интер- лейкина в почечных экстрактах методом ЭХЛ, так и путем визуализации 1L-18 в ткани почек имму- ногистохимическими методами.

Как видно из рис. 4, у мышей с ишемическим поражением почек, не получавших лечения (группа 2), ткань почек содержит значительно больше IL-18, чем у ложнооперированных мышей.

 

Рис. 3. Степень гистологического повреж­дения почек у мышей с острой почечной недостаточностью, получавших SAHA

По оси абсцисс: I — ложнооперированные, II — ишемия почек + физ. раствор, III — ишемия почек + SAHA. По оси ординат — гистологический индекс острого канальцевого некроза (Acute Tubular Necrosis, или ATN-score).

 

Рис. 4. Содержание -18 в экстрактах ткани почек у мышей с поражением почек, получавших и не получавших препарат SAHA

По оси абсцисс — группы мышей: 1 — ложноопе­рированные; 2 — мыши с поражением почек, по­лучившие растворитель; 3 — мыши с поражением почек, получившие БАНА в дозе 100 мг/кг і.р. По оси ординат — содержание И-18 в ткани, нг/мг.

 

Рис. 5. Гистохимическая окраска -18 на гистологических среза паренхимы почек мышей с ишемической острой почечной недостаточностью

а — ОПН без лечения (позитивный контроль). Синим светится И-18. Заметно что И-18 собирается в просветах канальцев. б — ОПН + БАИА 100 мг/кг і. р. Явное снижение синего окрашивания, характерного для И-18.

У мышей, предварительно получивших SAHA (группа 3), содержание IL-18 достоверно ниже, чем в предыдущей группе. Наши данные свидетель­ствуют о том, что SAHA статистически значимо снижает продукцию IL-18, с чем, по-видимому, и связан ренопротективный эффект препарата. Рис. 5 показывает характер гистохимической ок­раски IL-18 на гистологических среза паренхимы почек у мышей с ОПН без лечения и после введения SAHA. Можно видеть, что IL-18 накапливается в эпителии и просвете канальцев. У мышей, получив­ших SAHA, интенсивность люминесценции IL-18 существенно ниже.

Представленные данные свидетельствуют о том, что ишемическое поражение почек in vivo у мышей связано с участием IL-18. Разработанная нами не­специфическая антицитокиновая терапия ОПН с помощью введения SAHA (были отработаны путь, доза и время введения по отношению к моменту нанесения ишемического повреждения — превентивность введения) надежно обеспечивает хоро­ший ренопротективный эффект. Разумеется, это не значит, что повреждение мы связываем только с IL-18. Исходя из данных литературы, SAHA неспецифически блокирует синтез большинства провоспалительных цитокинов, в том числе TNFa и IL-10. Вероятнее всего, показанный нами ренопротективный эффект SAHA обусловлен комплексным подавлением продукции множества цитокинов.

Дальнейшие исследования помогут уточнить, какие еще механизмы повреждения устраняет SAHA при ишемическом повреждении почек. К интересным наблюдениям может привести исследование свойств SAHA на других моделях ОПН — септической (индуцированной LPS), токсической (вызванной глицерином, цисплатином). Перспективным для разработки терапевтических антицитокиновых фармакологических схем представляется сочетание SAHA и таких препаратов как каптоприла (ингиби­тор ангиотензин-конвертирующего фермента) [25], блокаторов iNO-синтазы — пентоксифиллина [27], L-NAME [26], факторов транскрипции (NFkB), эндо­телина 1 или его рецепторов [3]. Результаты нашего исследования могут быть полезны при разработке стратегий лечения больных в сердечно-сосудистой хирургии, медицине катастроф (геморрагические, токсические шоки с гипотензией), неотложной токсикологии и инфекционно-токсических шоках, практике лечения синдрома полиорганной недоста­точности в отделениях ОАРИТ.

Авторы выражают благодарность участникам данного проек­та. Исследование проводилось при непосредственном научном и финансовом участии профессора Dr. Charles A. Dinarello. Неоценимую практическую помощь также оказали Dr. Wei Wang, Dr. Giamila Fantuzzi, Danica Ljubanovic, Tania Azam, Joseph Sen- nello, Ariel Werman. Работа выполнена при поддержке исследо­вательского гранта ISN (международного общества нефрологов) и гранта РФФИ 06-04-49629.

ЛИТЕРАТУРА

1.    Agapitov A.V., Haynes W.G. Role of endothelin in cardiovascular disease // J. Renin

Angiotensin Aldosterone Syst 3. — 2002. — P. 1-15.

2.    Andersson P., Cederholm T., Johansson A.S., Palmblad J. Captopril-impaired production of tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin-lbeta in human monocytes is associated with altered intracellular distribution of nuclear factor- kappaB // J. Lab. Clin. Med. — 2002. — Vol. 140. — P. 103-109.

3.    Benigni A., Corna D., Maffi R. et al. Renoprotective effect of contemporary blocking of angiotensin II and endothelin-1 in rats with membranous nephropathy// Kidney Int. — 1998. — Vol. 54. — P. 353-359.

4.    Benigni A, Zoja C, Zatelli C. et al. Vasopeptidase inhibitor restores the balance of vasoactive hormones in progressive nephropathy // Kidney Int. — 2004. — Vol. 66. — P. 1959-1965.

5.    Butler L.M., Webb Y., Agus D.B. et al. Inhibition of transformed cell growth and induction of cellular differentiation by pyroxamide, an inhibitor of histone deacetylase // Clin. Cancer. Res. — 2001. — Vol. 7. — P. 962-970.

6.    Campos F.G., Waitzberg D.L., Habr-Gama A. et al. Impact of parenteral n-3 fatty ac­ids on experimental acute colitis // Br. J. Nutr. — 2002, Suppl. 1. — S83-88.

7.    Constantinescu C.S., Goodman D.B., Ventura E.S. Captopril and lisinopril sup­press production of interleukin-12 by human peripheral blood mononuclear cells // Immunol Lett. — 1998. — Vol. 62. — P. 25-31.

8.    Deng J., Kohda Y., Chiao H. et al. Interleukin-10 inhibits ischemic and cisplatin-in- duced acute renal injury // Kidney Int. — 2001. — Vol. 60. — P. 2118-2128.

9.    Fantuzzi G., Reed D.A., Dinarello C.A. 1999. IL-12-induced IFN-gamma is depend­ent on caspase-1 processing of the IL-18 precursor // J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 104. — P. 761-767.

10.  Garwood S. Renal insufficiency after cardiac surgery // Semin Cardiothorac

Vasc. — 2004, Anesth 8. — P. 227-241.

11.  He H.B., Dai D.Z., Dai Y. CPU0213, a novel endothelin receptor antagonist, amelio­rates septic renal lesion by suppressing ET system and NF-kappaB in rats // Acta Pharmacol Sin. — 2006. — Vol. 27. — P. 1213-1221.

12.  Jo S.K., Cha D.R., Cho W.Y. et al. Inflammatory cytokines and lipopolysaccharide induce Fas-mediated apoptosis in renal tubular cells // Nephron. — 2002. — Vol. 91. — P. 406-415.

Knotek M., Rogachev B., Wang W. et al. Endotoxemic renal failure in mice: Role of tumor necrosis factor independent of inducible nitric oxide synthase // Kidney Int. — 2001. — Vol. 59. — P. 2243-2249.

Kribben A., Edelstein C.L., Schrier R.W. Pathophysiology of acute renal failure // J. Nephrol. — 1999. — Vol. 12, Suppl. 2. — S142-151.

Leoni F., Zaliani A., Bertolini G. et al. The antitumor histone deacetylase inhibi­tor suberoylanilide hydroxamic acid exhibits antiinflammatory properties via suppression of cytokines // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2002. — Vol. 99. — P. 2995-3000.

Levy E.M., Viscoli C.M., Horwitz R.I. The effect of acute renal failure on mortality. A cohort analysis // Jama. — 1996. — Vol. 275. — P. 1489-1494.

Marks P.A., Rifkind R.A., Richon V.M., Breslow R. Inhibitors of histone deacety­lase are potentially effective anticancer agents // Clin Cancer Res. — 2001. — Vol. 7. — P. 759-760.

Melnikov V.Y., Ecder T., Fantuzzi G. et al. Impaired IL-18 processing protects caspase-1-deficient mice from ischemic acute renal failure // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 107. — P. 1145-1152.

Melnikov V.Y., Faubel S., Siegmund B. et al. Neutrophil-independent mechanisms of caspase-1- and IL-18-mediated ischemic acute tubular necrosis in mice // J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 110. — P. 1083-1091.

Nakamura A., Johns E.J., Imaizumi A. et al. Role of angiotensin II-induced cAMP in mesangial TNF-alpha production // Cytokine. — 2002. — Vol. 19. — P. 47-51.

Neveu H., Kleinknecht D., Brivet F. et al. Prognostic factors in acute renal failure due to sepsis. Results of a prospective multicentre study. The French Study Group on Acute Renal Failure // Nephrol. Dial Transplant. — 1996. — Vol. 11. — P. 293-299.

Parikh C.R., Jani A., Melnikov V.Y. et al. Urinary interleukin-18 is a marker of human acute tubular necrosis // Am. J. Kidney Dis. — 2004. — Vol. 43. — P. 405-414.

Richon V.M., Zhou X., Rifkind R.A., Marks P.A. Histone deacetylase inhibitors: development of suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) for the treatment of cancers // Blood Cells Mol Dis. — 2001. — Vol. 27. — P. 260-264.

ОПН: лечебный эффект антицитокиновой терапии

Schrier R.W., Wang W. Acute renal failure and sepsis // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 351. — P. 159-169.

Soloviev A.G., Reznikov L.L., Nazarov P.G., Dinarello C.A. Pro-inflammatory cytokine-induring properties of human angiotensin II and mechanism of anti- cytokine properties of ACE inhibitor captopril. — Cytokines & Inflammation. — 2006. — Vol. 5, № 3. — P. 40-45.

Vieira J.M.Jr., Rodrigues L.T., Mantovani E. et al. Statin monotherapy attenuates renal injury in a salt-sensitive hypertension model of renal disease // Nephron. Physiol. — 2005. — Vol. 101. — P. 82-91.

Wang W., Zolty E., Falk S. et al. Pentoxifylline protects against endotoxin-in- duced acute renal failure in mice // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. — 2006. — Vol. 291. — F1090-1095.

Wolf G., Butzmann U., Wenzel U.O. The renin-angiotensin system and progression of renal disease: from hemodynamics to cell biology // Nephron. Physiol. — 2003. — Vol. 93. — P. 3-13.

Wu X., Richards N.T., Johns E.J. et al. Influence of ETR-p1/f1 antisense peptide on endothelin-induced constriction in rat renal arcuate arteries // Br. J. Phar­macol. — 1997. — Vol. 122. — P. 316-320.

Xue J.L., Daniels F., Star R.A. et al. Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneficiaries, 1992 to 2001 // J. Am. Soc. Nephrol. — 2006. — Vol. 17. — P. 1135-1142.

Zoja C., Benigni A., Camozzi D. et al. Combining lisinopril and l-arginine slows disease progression and reduces endothelin-1 in passive Heymann nephritis // Kidney Int. — 2003. — Vol. 64. — P. 857-863.

The therapeutic effect of systemic anti-cytokine therapy with histone deacetylase SAHA in the ischemia - reperfusion model of acute renal failure in mice

A.G. Soloviev1, V. Melnikov2, L.L. Reznikov3, P.G. Nazarov4, C.A. Dinarello3

1 State Hospital No. 12 - City Centre for Haemocorrection, St. Petersburg, Russia;2 North-Eastern Ohio University College of Medicine, Kent, USA;3 University of Colorado, School of Medicine, Denver, Colorado, USA;4 Institute of Experimental Medicine RAMS, St. Petersburg, Russia

A scheme for preventing acute renal failure was developed in ischemia-reperfusion acute renal failure in mice by administration of SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid), characterized by prominent renoprotective effect. Effect of SAHA is likely to be due to proinflammatory cytokines (TNFa, IL-1a, IL-18 and others) production inhibition. The authors believe that combinations of SAHA with angiotensin converting enzyme inhibitors (e.g. captopril) or with iNO synthase blockers (pentoxyphylline, L-NAME) may be promising in development of novel schemes of systemic anti-cytokine therapy. The results of the study may be used in development of the treatment strategies in cardiovascular surgery, emergency medicine (hemorrhagic shock, toxic shock with hypotension), urgent toxicology, in multi-organ failure syndrome treatment. (Cytokines and Inflammation. 2008. Vol. 7, № 2. P. 38-44.)

Key words: acute renal failure, cytokines, treatment, suberoylanilide hydroxamic acid.



загрузка...