Содержание эпидермального фактора роста у больных псориазом и атопическим дерматитом С.Л. Кашутин, Ю.С. Дегтяр Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск
Представлены данные о содержании в крови больных эпидермального фактора роста (ЕСР) при обострении атопического дерматита и псориазе. Полученные результаты выявили более высокую концентрацию ЕСР при атопическом дерматите, чем при псориазе. Возможно, более выраженная активация клеточной цитотоксичности и апоптоза при псориазе имеет сдерживающий характер в отношении секреции ЕСР. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 2. С. 49-51.)
Изучение механизмов, направленных на сохранение клеточного гомеостаза, несомненно, представляет большой теоретический и практический интерес. Известно, что регуляция пролиферации и апоптоза происходит комплексно. Механизмы, участвующие в регуляции клеточного гомеостаза, находятся в состоянии динамического баланса: нарушение регуляции одного влечет за собой изменения регуляции другого [4]. Результатом дисбаланса процессов программированной клеточной гибели и клеточной пролиферации является формирование различных патологических состояний, одним из которых является псориаз [7]. В настоящее время псориатическая болезнь рассматривается как системное заболевание кожи, характеризующееся наличием аутоиммунного механизма повреждения при опосредованной Т-лимфоцитами повышенной пролиферации кератиноцитов, ассоциированное с генетическими и окружающими триггерными факторами [3, 8]. Морфологические изменения в очагах поражения характеризуются резко выраженным акантозом в сочетании с папилломатозом, пара- и гиперкератозом, высокой митотической активностью кератиноцитов [6]. В свою очередь, имеются сведения, что явления пролиферации кератиноцитов в очагах поражения, хотя и в несколько меньшей степени, наблюдаются при атопическом дерматите, в основе которого лежит IgE зависимое воспаление кожи и ее гиперреактивность, нарушение естественной реакции на внешние и внутренние раздражители [1,2, 5]. Известно, что в регуляции пролиферативной реакции кератиноцитов немаловажное значение имеет эпидермальный фактор роста (EGF). Данный ростовой фактор секретируется кератиноцитами кожи, а также активированными макрофагами, действует как сильный митоген, стимулируя пролиферацию самих же кератиноцитов и фибробластов дермы, играет важную роль в заживлении раневой поверхности и при определенных условиях может вызвать малигнизацию клеток [11, 12]. С этих позиций представляло интерес сравнительное изучение содержания эпидермального фактора роста отличных по патогенезу хронических дерматозов, таких как псориаз и атопический дерматит.
Материалы и методы
Проведено клинико-иммунологическое обследование 58 практически здоровых лиц (43 женщины и 15 мужчин), 60 человек с атопическим дерматитом в стадии обострения (32 женщины и 28 мужчин) и 80 человек с псориазом в прогрессивной и стационарной стадиях (34 женщины и 46 мужчин). Возраст обследуемых колебался от 20 до 60 лет. Длительность заболевания составила от 1 года до 10 лет. Диагноз основывался на комплексе анамнестических, клинических и лабораторных данных. Венозную кровь для исследования брали утром натощак. Субпопуляции Т-лимфоцитов определяли методом непрямой иммунопероксидазной реакции с использованием моноклональных антител на препаратах лимфоцитов типа «высушенной капли» производства Онкологического центра (г. Москва) и НПО «ДиагноТех» (г. Новгород). Определяли следующие фенотипы: CD5+, CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD10+,CD71+, CD25+, HLADR+, CD22+, CD95+. Содержание EGF, TNFa, IL-2, трансферрина в периферической крови определяли на фотометре «Мультискан» МСС 340. Полученные результаты обрабатывали с помощью компьютерных пакетов программ Statistica. Достоверность вычисляли по критерию Стьюдента. Данные сведены в таблице и представлены в виде M ± m.
Результаты и обсуждение
Содержание EGF (рис.) при изучаемых нозоло- гиях выше уровня, наблюдаемого у практически здоровых лиц, с той разницей, что при обострении атопического дерматита регистрируется более значительное увеличение EGF (407,92 ± 34,83 против 165,71 ± 31,18 пг/мл; p < 0,01), чем при псориазе, при котором имеется всего лишь тенденция к увеличению (206,34 ± 31,70 против 165,71 ± 31,18 пг/мл). Только в одном случае — у пациента с псориатической арт- ропатией (подобную клиническую форму наблюдали у трех пациентов) — содержание эпидермального фактора роста составило 3087 пг/мл. Полученные результаты стали несколько неожиданными, поскольку данный ростовой фактор секретируется кератиноцитами кожи. В патогенезе представленных дерматозов наибольшая пролиферативная активность кератиноцитов регистрируется при псориазе, поэтому значительно повышенный уровень эпидермального фактора роста должен был бы наблюдаться именно при псориазе, но не при атопическом дерматите. Следовательно, имеются условия, при которых уровень изучаемого цитокина, несмотря на высокую пролиферативную активность кератиноцитов, сравнительно низок. С этих позиций представляло интерес выявление отличий в содержании фенотипов лимфоцитов при данных нозоло- гиях. Содержание лимфоцитов с фенотипом CD5+при данных хронических дерматозах довольно высокое, особенно у больных с атопическим дерматитом (1,13 ± 0,09 х 109 против 0,61 ± 0,04 х 109 кл/л; p < 0,01). При этом же заболевании концентрация функционально активных Т-лимфоцитов также достоверно увеличена (с 0,61 ± 0,05 х 109 до 0,91 ± 0,08 х 109 кл/л; p < 0,01), а при псориазе наблюдается лишь тенденция к повышению (до 0,69 ± 0,08 х 109 кл/л). Превышение верхней границы физиологической нормы числа лимфоцитов с рецептором CD4 выявлено только при псориазе (0,93 ± 0,08 х 109 против 0,51 ± 0,02 х 109 кл/л; p < 0,01). Уровень цитотоксических Т-лимфоцитов практически одинаков и выше норматива при изучаемых нозологиях. Содержание естественных киллеров заметно снижено при атопическом дерматите (с 0,61 ± 0,06 х 109 до 0,31 ± 0,03 х 109 кл/л; p < 0,01). Наличие псориатических высыпных элементов на коже, наоборот, сопровождается тенденцией к увеличению лимфоцитов с фенотипом CD16 + (с 0,61 ± 0,06 х 109 до 0,68 ± 0,09 х 109 кл/л).
Таблица Удержание фенотипов лимфоцитов в периферической крови больных псориазом, больных атопическим дерматитом и практически здоровых лиц, M ± m
Примечание. Достоверность различий с практически здоровыми: * — p < 0,05, ** — p < 0,01.
Рисунок. Содержание эпидермального фактора роста у больных псориазом, больных атопическим дерматитом и практически здоровых лиц
Содержание клеток, экспрессирующих рецептор к интерлейкину 2, значительно снижено при данных хронических дерматозах, особенно при псориазе (с 0,66 ± 0,07 х 109 до 0,35 ± 0,02 х 109 кл/л; p < 0,01). Уровень клеток с рецепторами к трансферрину снижен при псориазе (с 0,63 ± 0,06 х 109 до 0,46 ± 0,02 х 109 кл/л; p < 0,01), а при атопическом дерматите, наоборот, увеличен (с 0,63 ± 0,06 х 109 до 0,85 ± 0,07 х 109 кл/л; p < 0,01). При псориазе заметно нарастает содержание клеток с антигенами главного комплекса гистосовместимос- ти класса II (с 0,51 ± 0,03 х 109 до 0,73 ± 0,05 х 109 кл/л; p < 0,01), тогда как при атопическом дерматите, наоборот, регистрируется снижение (с 0,51 ± 0,03 х 109 до 0,42 ± 0,02 х 109 кл/л; p < 0,05). Содержание CD10+-лим- фоцитов, способных к пролиферации, заметно увеличено только при псориазе (с 0,33 ± 0,05 х 109 до 0,74 ± 0,02 х 109 кл/л; p < 0,01). При атопическом дерматите концентрация указанных клеток сопоставима с уровнем практически здоровых людей. В отношении концентрации В-лимфоцитов существенных изменений не выявлено. При псориазе регистрируется наибольший уровень клеток, имеющих рецептор CD95 (1,21 ± 0,08 х 109 против 0,65 ± 0,06 х 109 кл/л; p < 0,01), тогда как при атопическом дерматите содержание лимфоцитов с данным фенотипом имеет тенденцию к снижению (0,56 ± 0,06 х 109 кл/л). Таким образом, высокий уровень содержания эпидермального фактора роста в крови больных атопическим дерматитом сопровождается увеличением концентрации функционально активных Т-лимфоцитов и активацией иммунокомпетентных клеток, реализуемой через трансферринзависимый механизм, а также снижением экспрессии рецепторов главного комплекса гистосовместимости класса II, уровня естественных киллеров и клеток с рецептором CD95. В отличие от атопического дерматита, при псориазе имеется увеличение концентрации естественных киллеров, Т-хелперов. Активация иммунокомпетентных клеток, в основном, опосредована через антигены главного комплекса гистосовместимости класса II и не связана с трансферринзависимым механизмом. Подавление экспрессии на лимфоцитах рецепторов к IL-2 при псориазе более значительно, чем при ато- пическом дерматите, а уровень клеток с рецептором CD95 чрезмерно высок. Кроме того, при псориазе нами выявлено статистически значимое увеличение в содержании как TNFa (0,93 ± 0,19 нг/мл; p < 0,05), так и IL-2 (3,31 ± 0,67 нг/мл; p < 0,05). Учитывая высокий уровень содержания у больных псориазом клеток с рецептором CD95, концентрации TNFa, а также количества цитотоксических Т-лимфоцитов, естественных киллеров, можно полагать, что сдерживающим механизмом высокой пролиферативной активности кератиноцитов является активация апоптоза [9, 13]. Возможно, именно этот механизм регуляции клеточного гомеостаза при псориазе является сдерживающим фактором для высокой секреции эпидермального фактора роста. Кроме того, вероятным механизмом регуляции активности пролиферативного процесса при псориазе, с одной стороны, может быть снижение в крови концентрации CD71 +-клеток. Известно, что трансферрин поддерживает клеточную пролиферацию, а блокада рецепторов к трансферрину в трансферринзави- симых клетках индуцирует апоптоз [10]. С другой стороны, увеличение содержания IL-2 влечет за собой снижение активности рецепторов к данному цитокину в результате регуляции по типу обратной связи, что также, вероятно, имеет сдерживающий характер в отношении активности пролиферации. Случаи взаимосвязанного увеличения содержания в крови (г = 0,68) концентраций IL-2 и клеток CD25+мы считаем неблагоприятными, что находит отражение в картине заболевания: клинические проявления более выражены и трудно поддаются лечению. Таким образом, в отличие от атопического дерматита при псориазе более выраженная активация клеточной цитотоксичности, апоптоза оказывает сдерживающий характер в отношении секреции эпидермального фактора роста.
ЛИТЕРАТУРА
Гребенников В.А., Коцарь А.Б., Межова И.Л., Потатуева В.Д. К вопросу об аллергических механизмах повреждениях кожи при экземе и нейродермите // Вест. дерматол. венерол. — 1986. — № 11. — С. 37-41.
Кормейн Р.Х., Асгар С.С. Иммунология и болезни кожи. — М.: Медицина, 1983. — 256 с.
Кунгуров Н.В., Филимонкова Н.Н., Тузанкина И.А. Ведущий механизм иммунопатологического процесса при псориатической болезни // Усп. соврем. естествозн. — 2002. — № 2. — С. 73-76.
Новиков В.С. Значение апоптоза в биологии и медицине. Проблемы и перспективы // Физиол. клин. пробл. апоптоза. — 1998. — С. 8-20.
Суворова К.Н., Антоньев А.А., Довжанский С.И., Писаренко М.Ф. Атопический дерматит. — Саратов: Изд-во Саратовского университета, 1989. — 168 с.
Терешин К.Я., Цыганков В.И., Флейшман М.Ю., Мельникова Н.П. Исследование пролиферативной активности и ядрышковых организаторов в эпидермисе у больных псориазом // Клин. лаб. диагн. — 2002. — № 1. — С. 39-40.
Цыган В.Н., Булавин Д.В., Марьянович А.Т., Пахомов Е.Ю. Роль апоптоза в патогенезе и лечении заболеваний // Программированная клеточная гибель / Под ред. проф. В.С. Новикова. — СПб.: Наука, 1996. — С. 120-135.
Gudjonsson J.E., Jonhnston A., Sigmundsdottir H., Valdimarsson H. Immunopathogenic mechanisms in psoriasis // Clin. Exp. Immunol. — 2004. — Vol. 135, № 1. — P. 1-8.
Kiyono H., Kitamura K., Kurita T., McGhee J.R. T-cell networks for regulation of the mucosal immune system. // Ann. Sclavo. Collana Monogr. — 1986. — Vol. 3, № 1-2. — P. 65-76.
Neckers L.M. Transferrin receptors regulate proliferation of normal and malignant B cells // Curr. Top. Microbiol. Immunol. — 1984. — Vol. 113. — P. 62-68.
Voitenok N.N., Varivotskaya N.V. T cell growth factor production and protein synthesis // Scand. J. Immunol. — 1984. — Vol. 19, № 4. — P. 353-358.
Witte O.N. Steel locus defines new multipotent growth factor // Cell. — 1990. — Vol. 63, № 1. — P. 5-6.
Warren H.S., Smyth M.J. NK cells apoptosis // Immunol. Cell Biol. — 1999. Vol. 77, № 1. — P. 64-75.
The levels of epidermal growth factor in patients with psoriatic disease and atopic dermatitis S.L. Kashutin, U.S. Degtyar Northern State Medical University, Arkhangelsk
The data on the blood levels of epidermal growth factor (EGF) in acute stage of atopic dermatitis and psoriasis are presented. Significantly higher concentrations of EGF were revealed in atopic dermatitis than in psoriasis. Low EGF secretion in psoriasis seems to be a result of elevated cell cytotoxicity and apoptosis. (Cytokines and Inflammation. 2008. Vol. 7, № 2. P. 49-51.) Key words: psoriasis, atopic dermatitis, epidermal growth factor.