Терапия Кагоцелом генитальной хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции

Терапия Кагоцелом генитальной хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции

Т.В. Тутушкина, А.Е. Шульженко, А.Н. Наровлянский, В.И. Павлов,

В.Э. Щербенко, М.В. Мезенцева, Ф.И. Ершов

ГНЦ - Институт иммунологии МЗ РФ;

ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва

Проведено клиническое (п = 45) и лабораторное (п = 20) обследование пациентов, страдающих генитальной формой хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции (ХРГВИ).

я группа (п = 30) получала терапию Кагоцелом; 2-я группа (п = 15) — терапию ацикловиром и антиоксидантами. Назначение пациентам Кагоцела привело к достоверному уменьшению частоты, длительности и тяжести течения рецидивов в ближайшем отдаленном периоде после лечения, а также к уменьшению местных и общих признаков воспаления во время рецидивов. У пациентов 2-й (контрольной) группы произошли лишь незначительные недостоверные изменения клинических показателей. Исследование показателей цитокинового профиля проведено у 10 пациентов 1-й и у 10 пациентов 2-й группы в динамике рецидива ХРГВИ. Изменения в цитокино- вом профиле обнаружены у всех пациентов, получавших Кагоцел, и у половины пациентов, получавших препараты базисной терапии. В начале рецидива до назначения терапии у пациентов преобладали цитокины, вырабатываемые ^2-лимфоцитами (И-4, И-б, И-8 и И-10), И-18 и ^а; в конце рецидива — начале ремиссии — цитокины, вырабатываемые 1Ъ1 (^N7 и И-2) и моноцитами-макрофагами (^-1р, И-12 и TNFа). Причем на фоне приема Кагоцела преимущественно развивался цитокиновый ответ ^1-типа, в то время как ^2-ответ подавлялся. У пациентов, получавших ацикловир и антиоксиданты, наблюдались недостоверные разнонаправленные изменения показателей цитокинового профиля, что указывало на активацию различных клеток-продуцентов цитокинов, участвующих в противовирусном иммунном ответе. (Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 2. С. 59-б5.)

Ключевые слова: Кагоцел, герпес-вирусная инфекция, цитокиновый профиль.

 

 

 

 

В настоящее время цитокиновый профиль при рецидивирующей герпес-вирусной инфекции остается недостаточно изученным. Вместе с тем имеющиеся данные позволяют говорить, что роль цитокинов при формировании противогерпети- ческого иммунитета неравнозначна [1].

При заболеваниях, вызванных вирусом простого герпеса (ВПГ), имеет место «парадокс» постоянной иммунной реакции против латентной инфекции [7]. Активация ВПГ всегда происходит на фоне нарушений в цитокиновом профиле. ВПГ- инфекция стимулирует секрецию целого ряда цитокинов различными клетками-продуцентами. При этом цитокины выполняют различную роль в возникновении и течении ВПГ-инфекции: цитокины №1-типа способствуют уменьшению репликации и ускорению клинического выздоровления, в то время как цитокины №2-типа обладают противоположным действием [12].

Действие №Ма и ^N0 (№М I типа) на иммунный ответ проявляется в усилении выработки некоторых цитокинов (в частности, ^-1 и ^-2), хотя в функциональном отношении часто выступают как их антагонисты. В достаточно высоких дозах №Ма и подавляют как гумораль

ный, так и клеточный иммунный ответ, однако в более умеренных концентрациях оказывают им- мунорегуляторное действие [6].

№N7 (№М II типа) вносит более существенный вклад в иммунорегуляцию, чем IFN I типа. №N7 вырабатывается активированными №1 CD4+ ^клетками, CD8+ ^клетками, а также NK-клетками. Важнейшей функцией №N7 является его участие в осуществлении взаимосвязей между лимфоцитами и макрофагами и в регуляции клеточного и гуморального иммунного ответов. Продукция №N7 и NK осуществляется благодаря стимуляции IFNy-индуцирующими цитокинами, такими как ^-12, ^-2 и TNFa. ^-18, являясь потенциальным индуктором синтеза №N7, выступает в роли си- нергиста ^-12, и оба этих цитокина запускают быструю активацию моноцит-макрофагальной системы посредством стимуляции выработки №N7 №N7 участвует в быстром подавлении репликации ВПГ, как только последний реактивируется. Антитела к №N7 блокируют или заметно снижают все эти реакции [8, 9, 13, 14].

Как известно, хроническая герпес-вирусная инфекция (ХРГВИ) относится к вирусным иммуно- дефицитным заболеваниям, при которых для коррекции иммунного ответа используют различные препараты:     его  индукторы, другие     иммуно

стимуляторы, активность которых опосредована цитокинами [2]. Одним из показателей функциональной активности иммунной системы является способность к синтезу цитокинов, в частности По показателям интерферонового статуса можно судить о состоянии иммунной системы человека. В литературе имеются данные, подтверждающие клиническую эффективность применения индукторов IFN в клинике для лечения пациентов с ХРГВИ [1, 2].

Кагоцел, являясь новым отечественным индуктором в настоящее время начал успешно использоваться в комплексной терапии пациентов с различными вирусными инфекциями, в том числе вызванными ВПГ [2]. Кагоцел, повышая выработку ГР^ обладает не только противовирусным, но и иммунотропным эффектом [2]. В связи с этим изучение влияния терапии Кагоцелом на течение ХРГВИ, а также изучение цитокинового профиля этих пациентов представляет как научный, так и практический интерес.

Материалы и методы

Исследование проводилось на базе отделения Общей аллергологии и иммунотерапии клиники ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ и НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН. В исследовании приняли участие 45 пациентов (мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет), страдающих генитальной формой ХРГВИ с частотой рецидивов не менее 6 раз в год. В исследование включали пациентов в фазе обострения процесса или в периоде продромы, но не более чем через 48 ч от момента появления высыпаний. У пациентов имелось поражение кожи или слизистой оболочки половых органов или экстрагенитальные поражения кожи в области промежности, бедер, поясницы, ягодиц. Для женщин необходимым условием включения являлась полноценная контрацепция, а также отсутствие беременности и лактации. Критериями исключения было: наличие на момент поступления инфекции, передаваемой половым путем (кроме герпетической); наличие хронических заболеваний печени и почек в стадии декомпенсации; беременность, а также отказ пациента участвовать в исследовании. Дизайн исследования — открытое исследование. Отбор пациентов производился методом случайной выборки при амбулаторном обращении. В процессе проведения исследования были сформированы 2 группы пациентов: 1-я группа (n = 30) получала монотерапию Кагоцелом, 2-я группа (n = 15) — стандартную базисную терапию.

Во время исследования применялась таблетированная форма препарата Кагоцел (ЗАО «Ниармедик плюс», Россия) — таблетки массой 0,1 г с содержанием активного вещества 0,012 г. Кагоцел назначали по 2 таблетки 3 раза в день (в 9:00, 14:00 и 20:00 ч) внутрь в течение 5 дней. Суммарная доза препарата на каждого пациента составляла 30 таблеток. В качестве базисной терапии использовался ацикловир в таблетках по 0,2 г по следующей схеме: ацикловир по 0,2 г — 5 раз в день — 5 дней. Вместе с ацикловиром пациенты получали антиоксиданты (аскорбиновую кислоту по 0,5 г — 2 раза в день и альфа-токоферол по 0,4 г — 1 раз в день — в течение 5 дней).

Клиническое обследование пациентов включало сбор анамнеза, выявление сопутствующей патологии, а также регулярный осмотр мест поражения. При осмотре выяснялись жалобы пациента (зуд, жжение, общее состояние, температура, миалгия и др.), оценивалось состояние кожных покровов и слизистых (наличие пузырьков, язвочек, корочек, гиперемии). После лечения клиническое наблюдение за пациентами осуществляли в течение 6 мес.

Цитокиновый профиль исследовали у 10 пациентов 1-й и 10 пациентов 2-й группы дважды в динамике (до приема препарата и на 7-й день). Определение мРНК 11 цитокинов в мо- нонуклеарах периферической крови проводили с использованием методов обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР). Выделение РНК проводили по методике P. Chomczynsky и N. Sacchi [3] методом кислой гуанидин тио- цианат — фенол—хлороформ экстракции. Обратная транскрипция и ПЦР-амплификация были выполнены в соответствии с методикой, предложенной Gelder [5]. В работе были использованы пары праймеров для следующих цитокинов: IFNa [5], IL-6, IL-8 [11], IL-1ß, IL-2, IL-4, IL-10, TNFa, IFNy [15], IL-18 [4], IL-12 [10]. В качестве положительного контроля использовали ß-актин [11]. Регистрацию результатов ПЦР осуществляли электрофоретически в 2,5%-ном агарозном геле, окрашенном бромистым этидием. Для идентификации нуклеотидных последовательностей использовали маркер для электрофореза фирмы «Promega» (G 1758).

Результаты и обсуждение

До начала лечения частота рецидивов у пациентов 1-й группы в среднем составляла 5,7, во 2-й группе — 6,0 раз в течение 6 мес. до участия в исследовании. После терапии у пациентов 1-й группы частота рецидивов снизилась с 5,7 до 2,9 раз; у пациентов 2-й группы — с 6,0 до 5,6 раз. Длительность рецидивов до лечения в среднем составила у пациентов 1-й группы 7,2 дня; у пациентов

й группы — 5,7 дня. Длительность рецидивов после лечения в среднем составила у пациентов

й группы — 3,5 дня (уменьшилась на 3,7 дня); у пациентов 2-й группы — 5,5 дня. Тяжесть течения рецидивов до лечения составляла 12,7 балла у пациентов 1-й группы и 10,9 у пациентов 2-й группы. После лечения у пациентов 1-й группы
тяжесть течения рецидивов в среднем уменьшилась до 9,2 баллов (на 3,5 балла); у пациентов 2-й группы — до 10,7 (на 0,2 балла). Ни у кого из пациентов в ближайшем отдаленном периоде после лечения (в течение 6 мес. с момента проведения терапии) не отмечалось ухудшения течения заболевания. Таким образом, у пациентов 1-й группы отмечалось достоверное уменьшение как частоты и длительности, так и тяжести течения рецидивов, в то время как все изменения клинических показателей у пациентов 2-й группы были недостоверными (см. табл. 1 и 2).

До лечения у пациентов обеих групп как местные, так и общие клинические признаки рецидива заболевания встречались практически с одинаковой частотой; после лечения наблюдалось уменьшение как местных, так и общих признаков воспаления у пациентов 1-й группы. У пациентов

й группы существенных изменений после лечения не произошло. У пациентов 1-й группы среди местных симптомов произошло заметное уменьшение гиперемии, отека и зуда/жжения в местах поражения (снизилось соответственно на 50; 43,4 и 40 %). У пациентов 2-й группы эти показатели также снизились, но незначительно (на 6,7; 6,7 и 0 %, соответственно).

Динамика частоты встречаемости общих клинических симптомов рецидива в ближайшем отдаленном периоде после лечения также имела тенденцию к снижению у всех пациентов. Среди пациентов 1-й группы количество лихорадящих во время рецидива уменьшилось на 26,7 % (на 8 человек), испытывающих слабость и миалгию — на 40 % (на 12 человек), головную боль — на 16,6 % (на

человек), боли по ходу нервных стволов — на

% (на 7 человек), парестезии и гиперчувствительность кожи — на 20 % (на 6 человек), раздражительность и плохое настроение — на 60 % (на 18 человек). У пациентов 2-й группы уменьшились жалобы на гипертермию во время рецидива на 6,7 % (1 человек), на слабость и миалгию — на

% (2 человека), на парестезии и гиперчувствительность кожи — на 6,7 % (1 человек), на раздражительность и плохое настроение — на

% (2 человека). Частота встречаемости жалоб на головную боль и боли по ходу нервных стволов осталась прежней.

У пациентов 1-й и 2-й группы (п = 20) до лечения определялись следующие показатели цито- кинового профиля (рис. 1): мРНК идентифицировалась у 5 пациентов 1-й группы и у 9 пациентов 2-й группы (всего у 14 человек— 70 %); мРНК №N7 — у 1 пациента 1-й группы и у 1 пациента 2-й группы (всего у 2 человек — 10 %); мРНК ^-1р — у 3 пациентов 1-й группы и у 9 пациентов 2-й группы (всего у 12 человек — 60 %); мРНК ^-2 — у 1 пациента 1-й группы и у 8 пациентов 2-й группы (всего у 9 человек — 45 %); мРНК ^-4 — у 4 пациентов 1-й группы и у 4 пациентов 2-й группы (всего у 8 человек — 40 %); мРНК ^-6 — у 8 пациентов 1-й группы и у 3 пациентов 2-й группы (всего у 11 человек — 55 %); мРНК П1-8 — у 4 пациентов 1-й группы и у 1 пациента 2-й группы (всего у 5 человек — 25 %);

мРНК ^-10 — у 3 пациентов 1-й Т а б и а 1 группы и у 1 пациента 2-й группы (все- Л Ц го у 4 человек — 20 %); мРНК ]Ъ-12 —

у 4 пациентов 1-й группы и у

пациентов 2-й группы (всего у

человек — 35 %); мРНК ^-18 идентифицировалась у 10 пациентов 1-й группы и у 10 пациентов 2-й группы (всего у 20 человек — 100 %); мРНК TNFа — у 1 пациента 1-й группы и у 5 пациентов 2-й группы (всего у 6 человек — 30 %).

У пациентов 1-й и 2-й группы (п = 20) после лечения определялись следующие показатели цитокиново- го профиля (рис. 1): мРНК IFNa идентифицировалась у 3 пациентов 1-й группы и у 10 пациентов 2-й группы (всего у 13 человек — 65 %); мРНК ^N7 — у 3 пациентов 1-й группы и у

пациентов 2-й группы (всего у 5 человек — 25 %); мРНК ]Ъ-1Р — у 4 пациентов 1-й группы и у 9 пациентов 2-й группы (всего у 13 человек — 65 %); мРНК ^-2 — у 3 пациентов 1-й группы и у 7 пациентов 2-й группы (все

го у 10 человек — 50 %); мРНК ^-4 — у 3 пациентов 1-й группы и у 3 пациентов 2-й группы (всего у

человек — 30 %); мРНК ^-6 — у 7 пациентов 1-й группы и у 3 пациентов 2-й группы (всего у 10 человек — 50 %); мРНК ^-8 — у 2 пациентов 1-й группы и у 2 пациентов 2-й группы (всего у 4 человек — 20 %); мРНК — у 2 пациентов 1-й группы и у

пациента 2-й группы (всего у 3 человек— 15 %); мРНК ^-12 — у 5 пациентов 1-й группы и у 6 пациентов 2-й группы (всего у 11 человек — 55%); мРНК ^-18 — у 9 пациентов 1-й группы и у 10 пациентов 2-й группы (всего у 19 человек — 95%); мРНК TNFa — у 3 пациентов 1-й группы и у 9 пациентов 2-й группы (всего у 12 человек — 60 %).

Таким образом, при сравнении показателей цитокинового профиля пациентов, страдающих

ХРГВИ, во время рецидива можно наблюдать следующую закономерность: в начале обострения превалируют ГРМа и ^-18, в меньшей степени повышена встречаемость ^-4, ^-6, ^-8 и ^-10 — что указывает на активацию №2-лимфоцитов; в конце рецидива — начале ремиссии преобладают ^-1р, ^-12 и TNFa, а также №N7 и ^-2 — что, в свою очередь, указывает на активацию моноцитарно-макрофагально- го звена, а также ТМ-лимфоцитов.

Поскольку цитокиновые профили пациентов 1-й и 2-й группы изначально существенно различались между собой, мы сочли более правильным провести сравнительный анализ изменений, произошедших после лечения внутри каждой группы.

Изменения в цитокиновом профиле произошли у 100 % пациентов 1-й группы и у 50 % пациентов 2-й группы (изменения в цитокиновом профиле учитывались в том случае, если изменялось два и более показателей).

У пациентов 1-й группы, получивших курс монотерапии Кагоцелом, наблюдалась следующая картина (табл. 3): у 4 пациентов стала идентифицироваться мРНК IFNa, у 3 пациентов — перестала; у 3 пациентов стала идентифицироваться мРНК №N7, у 1 пациента перестала; у 3 пациентов стала идентифицироваться мРНК ^-2, и ни у кого не исчезла; у 3 пациентов стала идентифицироваться мРНК ^-4, у 4 — перестала; у 3 пациентов стала идентифицироваться мРНК ^-8, у 5 — перестала; у 4 пациентов стала идентифицироваться мРНК ^-10, у 1 —перестала; у 3 пациентов стала идентифицироваться мРНК ^-12, у 1 — перестала; у 5 пациентов стала идентифицироваться мРНК TNFa, у 1 — перестала. Не изменился баланс ^-10 (у

пациентов появилась мРНК ^-1р и у 2 — исчезла), ^-6 (у 1 пациента появилась мРНК и у 1 исчезла), а также ^-18 (мРНК этого цитокина присутствовала у всех 10 человек как до лечения, так и после него).

У всех пациентов

й группы обострение ХРГВИ на фоне терапии Кагоцелом было купировано за период наблюдения (в течение

дней). У 1 пациентки на фоне лечения препаратом на 4-й день появи
лись свежие высыпания. Она же отмечала субъективное улучшение самочувствия на фоне приема препарата (отсутствие привычной слабости, мышечной и головной боли, познабливания, как правило, сопровождающих каждый рецидив). При анализе цитокинового профиля этой пациентки можно было обнаружить появление мРНК ^-4 и ^-10 (№2) и исчезновение мРНК №N7, что может указывать на активацию гуморального и подавление клеточного иммунного ответа. В результате этих процессов, по-видимому, произошло ослабление воспалительной реакции, что привело к уменьшению тяжести течения рецидива. У одной пациентки рецидив на фоне терапии протекал достаточно бурно (с субфебрильной температурой, мышечной слабостью, жжением в месте герпетического поражения), но купировался за короткое время (4 дня вместо обычных 7-8 дней). Наблюдалось быстрое образование корочек на месте пузырьков и их дальнейший регресс с полным очищением кожной поверхности. При анализе изменений в цитокиновом профиле этой пациентки обращает на себя внимание идентификация мРНК №N7 ^-2, ^-8, ^-12 и TNFa, что дает нам возможность предположить активацию на фоне терапии Кагоцелом ТЫ-лимфоцитов и моноцитов-макрофагов. У этой пациентки превалировал клеточный тип иммунного ответа на герпес-ви- русную инфекцию, что привело к быстрому и бурному течению рецидива. У 2 пациенток наблюдались иные изменения цитокинового профиля: выявлялись мРНК IFNa, ^-1р, ^-4, ^-10 и TNFa), что, возможно, указывает на активацию иммунного и ^2-ответа гуморального типа на герпес-вирусную инфекцию, а также на частичную активацию моноцитарно-макрофагального звена. Обе пациентки отметили достаточно легкое течение рецидива на фоне лечения Кагоцелом (отсутствовало жжение в месте поражения и общие признаки вирусной интоксикации — слабость, мышечные боли, температурная реакция).

Купирование рецидива у этих пациенток произошло в обычные сроки.

Остальные пациенты отмечали уменьшение тяжести течения рецидива и некоторое ускорение ремиссии на фоне терапии препаратом. У этих пациентов имеются разнонаправленные изменения в цитокиновом профиле, что, скорее всего, объясняется индивидуальной скоростью течения воспалительного процесса, для более подробной характеристики которого необходимо осуществление ежедневного мониторинга показателей.

Таким образом, суммируя общие изменения в цитокиновом профиле у пациентов 1-й группы, произошедшие после курса монотерапии кагоцелом, можно отметить следующие тенденции:

отмечается активация ТЫ (на что указывает положительный баланс №N7 и ^-2); положительный баланс ^-12 в конце рецидива также указывает на направление дифференцировки предшественников в ТЫ-клетки;

отмечается активация моноцитарно-макрофа- гального звена (положительный баланс ^-12 и TNFa); отрицательный баланс ^-8 и отсутствие изменений ^-ір указывает на угасание воспалительной реакции. Выработка TNFa моноцитами-макрофагами в конце рецидива, скорее всего, обусловлена стимулирующим влиянием №N7

отмечается подавление №2 (отрицательный баланс ^-4 и отсутствие изменений ^-6);

положительный баланс ^-10, скорее всего, связан с увеличением идентификации мРНК TNFa, а также активацией ТЫ.

Из 50 % пациентов (5 человек) 2-й группы у

человек показатели не изменились после курса терапии, а у 1 — перестала идентифицироваться мРНК ^-6, до этого присутствовавшая. У остальных 5 пациентов контрольной группы после терапии ацикловиром и антиоксидантами наблюдались следующие изменения (табл. 4): у 2 пациентов стала идентифицироваться мРНК №N7; у 4 пациентов — мРНК TNFa; у 3 пациентов — мРНК 1Ъ-10; у 3 пациентов — мРНК ^-12; у 2 пациентов — мРНК ^-8; у 1 пациента стала идентифицироваться мРНК ^-4, и у 2 пациентов — перестала; у 1 пациента стала идентифицироваться мРНК ^-1Р; у 1 пациента — перестала идентифицироваться мРНК ^-6. Не изменился баланс

IL-2, IL-18 и IFNa (мРНК этих цитокинов у всех пациентов присутствовали изначально и не исчезли после терапии).

У всех пациентов 2-й группы к концу периода наблюдения рецидив герпес-вирусной инфекции был купирован. У пациентов 2-й группы клиническая картина течения рецидива на фоне лечения ацикловиром и антиоксидантами практически не изменилась по сравнению с периодом до лечения. Две пациентки отметили более легкое течение рецидива; в цитокиновом профиле этих пациенток отмечается положительный баланс IL-12 и TNFa, что может указывать на активацию моноцитарно- макрофагальной системы. У других 2 пациентов отмечался положительный баланс IFNy, клинически эти пациенты отмечают некоторое ускорение наступления ремиссии по сравнению с периодом до лечения (в среднем на 1 день). У остальных пациентов 2-й группы рецидив герпесвирусной инфекции был купирован в обычные сроки.

Если учесть все изменения, произошедшие во

й группе после терапии, то можно предположить, что во время лечения произошла активация макрофагально-моноцитарного звена, на что указывает наличие IL-1 ß и IFNy, IL-8, IL-12 и TNFa. Кроме того, снижение выявляемости IL-4 и IL-6 указывает на угнетение гуморального иммунного ответа. Наличие положительного баланса IL-10, с одной стороны, может быть вызвано положительным балансом TNFa и IFNy, а с другой — происходит на завершающем этапе воспалительной реакции. Эти явления не противоречат друг другу, и, скорее всего, имеют место в данном случае (так как кровь для исследования брали у пациентов на 7-й день фазы рецидива, т. е. при наличии остаточных явлений и начале рекон- валесценции).

При статистическом анализе показателей ци- токинового профиля пациентов 1-й и 2-й групп получены следующие результаты.

При сравнении изменений показателей цито- кинового профиля в динамике, произошедших на фоне монотерапии Кагоцелом (1-я группа) и приема препаратов базисной терапии (ацикловира и антиоксидантов — 2-я группа), по критерию Мак-Нимара можно утверждать, что у пациентов 1-й группы цитокиновый профиль достоверно изменился.

При сравнении показателей цитокинового профиля по критерию х можно утверждать, что у пациентов 1-й группы в динамике ^N7, ^-10, ^-6, ^-10, ^-12 и TNFa изменялись недостоверно ^ > 0,05); выработка мРНК IFNa (X2 = 10,278; р = 0,036), ^-4 (х2 = 10,3; р = 0,021) и ^-8 (х2 = 14,1; р = 0,007) достоверно уменьшалась на 7-е сутки. У пациентов 2-й (контрольной) группы ни один показатель достоверно не изменился.

При сравнении показателей цитокинового профиля по критерию Манна — Уитни у пациентов 1-й и 2-й группы после лечения выявлены следующие достоверные изменения: снижение идентификации мРНК IFNa и повышение идентификации ^-10 у пациентов 1-й группы, повышение идентификации мРНК ^-10 и TNFa у пациентов 2-й группы (контрольной).

 

 

ЛИТЕРАТУРА

 

Harle P., Lauret E., Pitha P.M. et al. Expression of human and macaque type I IFN transgenes interferes with HSV-1 replication at the transcriptional and translational levels: IFN-beta is more potent than IFN-alpha 2 // Virology. —

— Vol. 290, № 2. — P. 237-248.

Harrison T.S., Levitz S.M. Role of IL-12 in peripheral blood mononuclear cell responses to fungi in persons with and without HIV infection // J. Immunol. — 1996. — Vol. 156, № 11. — P. 4492-4497.

Lin Y., Zhang M., Barnes P.F. Chemokine production by a human alveolar epithelial cell line in response to Mycobacterium tuberculosis// Infect. Immun. —

— Vol. 66, № 3. — P. 1121-1126.

Nakajima  H., Kobayashi M., Pollard R.B., Suzuki F. A pathogenic role of Th2 responses on the severity of encephalomyelitis induced in mice by herpes simplex virus type 2 infection // J. Neuroimmunol. — 2000. — Vol. 110, № 12. — P. 106-113.

Parr M.B., Parr E.L. Interferon-gamma up-regulates intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 and recruits lymphocytes into the vagina of immune mice challenged with herpes simplex virus-2 // Immunology. — 2000. — Vol. 99, № 4. — P. 540-545.

Schin E., Harandi A.M., Nordstrim I. et al. Dendritic cell vaccination protects mice against lethality caused by genital herpes simplex virus type 2 infection // J. Reprod. Immunol. — 2001. — Vol. 50, № 2. — P. 87-104.

Yamamura M., Uyemura K., Deans R.J. et al. Defining protective responses to pathogens: cytokine profiles in Leprosy lesions // Science. — 1991. — Vol. 254, № 11. — P. 277-279.