Изменение концентраций IL-1?, IL-4 и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови беременных,и перинатальные исходы при терапии туберкулеза легких А.В. Якимова, А.Н. Трунов, А.П. Надеев, В.А. Шкурупий
Среди инфекционных заболеваний туберкулез занимает одно из ведущих мест как причина смерти [16]. Частота туберкулеза наиболее высока среди женщин и мужчин репродуктивного возраста [1, 2, 13]. Влияние туберкулезной инфекции на возникновение патологии беременности проявляется повышением частоты таких ее осложнений, как гестоз, невынашивание беременности; кроме того, выявлена взаимосвязь с внутриутробной гипоксией плода, мертворождением и врожденными пороками развития [3, 9].Иммунное реагирование при беременности, развивающейся на фоне активного туберкулезного воспаления, и полихимиотерапия могут определять патогенез ряда нарушений течения беременности, механизмы которых изучены еще не достаточно [6, 7, 9].
Целью исследования было изучение влияния этиотропной терапии туберкулеза легких на концентрации IL-1? и IL-4, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в сыворотке крови беременных и на перинатальные исходы.
Новосибирский государственный медицинский университет ФА по здравоохранению и социальному развитию РФ; ГУ НЦ клинической и экспериментальной медицины СО РАМН
Исследовали концентрации IL-1?, IL-4 и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сывороткекрови 71 беременной женщины с активным туберкулезом легких, составивших 2 группы: 1) получавших противотуберкулезное лечение и 2) не получавших такого лечения. Концентрация IL-1? была достоверно выше во 2-й группе. Более интенсивная воспалительная реакция, вероятно, была причиной нарушения основных плацентарных функций и повышения частоты преждевременных родов и пренатальной гипотрофии в группе 2. Уровни эндогенной интоксикации матерей и перинатальная смертность новорожденных были одинаковыми в обеих группах. (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 4. С. 29–32.)Ключевые слова: туберкулез, воспалительная реакция, беременность, цитокины.
Материалы и методы
Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование группы из 71 женщины в третьем триместре беременности с активным туберкулезом легких (А15 по МКБ-10, 1А группа диспансерного учета), структура заболеваемости была представлена инфильтративным и очаговым туберкулезом легких — 85,9% и 14,1% соответственно. При этом у пациенток с очаговым туберкулезом преобладала фаза инфильтрации и лишь у 20% отмечали резорбцию и уплотнение инфильтрата. У 61,9% беременных туберкулез был диагностирован до наступления беременности, у 38% — во время беременности. У последних преобладали инфильтративные формы с распадом и бактериовыделением — 27%. Средний возраст обследованных женщин составлял 25,1 ± 1,6 года.Все обследованные беременные женщины были разделены на 2 группы: первую составили 55 человек, получавших стандартную туберкулостатическую терапию во время беременности, вторую — 16 беременных женщин, не получавших такой терапии. В качестве нормативных величин изучаемых иммунобиохимических показателей в настоящем исследовании были использованы данные, полученные при обследовании женщин с физиологически протекающей беременностью в 3-м триместре, полученныев лаборатории иммунологии репродукции ГУ НЦ клинической и экспериментальной медицины СО РАМН совместно с сотрудниками кафедр акушерства и гинекологии НГМУ [11]. У новорожденных опрделяли следующие показатели: массоростовой коэффициент (отношение массы новорожденного в граммах к длине его тела в см), при этом патологическим считали коэффициент менее 60 (гипотрофия) и более 80 (паратрофия); оценку по Апгар при рождении, уровень перинатальной заболеваемости.Определение концентраций IL-1? и IL-4 в сыворотке крови выполняли с помощью тест-систем производства ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Определение содержания ЦИК в сыворотке крови проводили методом жидкостной преципитации в 4%-ном полиэтиленгликоле (ПЭГ-6000) [Гриневич Ю.А. и др., 1981].Полученные цифровые данные были подвергнуты математическому анализу и представлены в виде графиков. Вычисляли средние арифметические величины (М) и ошибки репрезентативности средних арифметических (m). В работе использовали методы непараметрической статистики. Вероятность достоверности различий вариационных рядов в связанных попарно выборках оценивали с помощью U-критерия Вилкоксона — Манна — Уитни. Статистически значимыми считали различия между сравниваемыми рядами с уровнем вероятности 95% (р < 0,05).
Результаты и обсуждение
У всех пациенток 1-й и 2-й групп беременность осложнилась гестозом. Наиболее часто встречался отечный вариант (83,2%), отечно-гипертензионный (8,4%), гипертензионный (5,6%), у 2,8% беременных — сочетанный, на фоне ранее существовавшей соматической патологии. Статистически значимой разницы между группами по формам гестоза не было. При исследовании уровня трансаминаз — АЛТ и АСТ у беременных, страдавших туберкулезом легких, лишь у 5,6% обследованных было диагностировано превышение верхней границы нормы, но не более, чем на 25%. В 1-й группе было 5,4% случаев повышения уровней АЛТ и АСТ, а во второй подгруппе — 6,2%. В 1-й группе беременных срочными родами закончилось 98% беременностей, преждевременными (в 35 недель гестации) — 2%. Во 2-й группе преждевременными родами закончились 12,5% беременностей. Всего от матерей, страдавших туберкулезом легких, родился живым 71 ребенок. Из них недоношенных было 4,2%.Плацентарная недостаточность в виде задержки внутриутробного развития плода (массо-ростовой коэффициент менее 60) была выявлена в 1-й группе у 41,8% беременных и у 75% 2-й группы. Различия между группами по данному критерию статистически значимы (p < 0,05). Всего у 71 беременной родились 5,4% новорожденных в асфиксии легкой степени, причем, во 2-й группе беременных женщин частота асфиксии новорожденного составила 11,7%, что статистически значимо выше, чем в 1-йгруппе. Практически у каждого ребенка, рожденного от матерей, больных туберкулезом органов дыхания, были осложнения в раннем неонатальном периоде, чаще других наблюдали: у 70,2% детей — перинатальную энцефалопатию 1–2 степени гипоксического генеза (у 78% новорожденных из 1-й группы и у 68% — из 2-й), у 9,5% — конъюгационную гипербилирубинемию (из них 9% новорожденных были из 1-й группы и 12,5% — из 2-й). Средняя величина концентраций провоспалительного цитокина IL-1? в сыворотке крови 2-й группы превышала (p < 0,01) среднюю величину этого показателя у женщин 1-й группы; то есть, в отсутствие соответствующей терапии выраженность воспалительного процесса туберкулезной этиологии у беременных была выше (рис. 1). Вероятно, более выражено происходила активация Тh1-опосредованного иммунного ответа, что могло иметь отрицательные последствия для течения гестационного процесса.Концентрация IL-4 в сыворотке крови женщин в обеих группах была выше нормативных значений, но статистически значимо не отличалась между группами. Активацию синтеза данного цитокина можно рассматривать как компенсаторную (увеличение продукции направлено на снижение провоспалительного потенциала), а также как естественную активацию иммунного ответа по Тh2-опосредованному пути в ответ на стимуляцию антигенами микобактерией туберкулеза [11]. Известно, что IL-4 опосредованно снижает спонтанную и индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-8, TNF? моноцитами и макрофагами, блокирует продукцию супероксидных радикалов, но стимулирует продукцию тромбоцит-активирующего фактора (PAF) [10].Выброс вторичными эффекторными клетками тромбоцит-активирующего фактора вызывает высвобождение тромбоцитарного фактора роста (PDGF) из тромбоцитов. После стимуляции PDGF происходит активация фосфолипазы А2 и образование арахидоновой кислоты, которая служит субстратом для синтеза многих биологически активных молекул, включая простагландины F2a и Е2 (основные модуляторы сократительной деятельности матки) [14]. Как показали исследованияГ.Б. Бапаевой и др. [1], при самопроизвольном досрочном прерывании беременности наблюдается рост уровня PDGF в крови. В этой связи высокий уровень IL-4, как фактор активации тромбоцитарного звена гемостаза и сократительной активности матки, может быть одной из составляющих в патогенезе плацентарной недостаточности и досрочного прерывания беременности у больных туберкулезом. Концентрация IL-4 в сыворотке крови беременных женщин с туберкулезом легких, получавших (1-я группа) и не получавших терапию противотуберкулезными препаратами (2-я группа), показана на рис. 2.Оценить степень выраженности воспалительных реакций позволяет определение коэффициентасоотношения IL-1?/IL-4. Величина коэффициента соотношения IL-1?/IL-4 в группе беременных пациенток 2-й группы была статистически значимо выше (p < 0,01) аналогичного показателя у беременных 1-й группы (рис. 3).ЦИК образуются при взаимодействии бактериальных и других антигенов с соответствующими антителами [10]. Способность комплексов антиген — антитело индуцировать местную воспалительную реакцию отмечена многими авторами при туберкулезе [11, 12]. Доказано, что важным механизмом повреждений плаценты является отложение ИК в плацентарной ткани. Фиксация ИК на мембранных образованиях плаценты снижает ее компенсаторно-приспособительные реакции [4, 8]. Высокую концентрацию ЦИК расценивают как один из маркеров синдрома эндогенной интоксикации (ЭИ) [5]. Характерные особенности развития воспалительно-де-структивного процесса у больных туберкулезом, как и у больных с другими тканевыми деструкциями, создают патогенетические предпосылки для возникновения синдрома ЭИ [15].Учитывая высокую патогенетическую значимость ИК в механизмах развития воспалительных процессов и их взаимосвязь с поддержанием иммунного гомеостаза, в описанных группах было проведено определение уровней ЦИК в сыворотке крови беременных женщин, больных туберкулезом.В результате проведенного исследования статистически значимых отличий по величине содер жания ЦИК в сыворотке крови беременных первой и второй групп выявлено не было (рис. 4), что свидетельствует либо об отсутствии снижения антигенной нагрузки у пациенток, среди которых преобладали больные инфильтративным туберкулезом без распада, либо об отсутствии адекватного анти телобразования.
1. Этиотропная химиотерапия беременных женщин, страдающих туберкулезом легких, снижает выраженность системного воспалительного ответа, но при этом сохраняются признаки эндогенной интоксикации.
2. У беременных женщин, получавших этиотропную химиотерапию по поводу туберкулеза легких, снижается частота задержки внутриутробного развития плода.
3. У беременных женщин, получавших этиотропную химиотерапию по поводу туберкулеза легких, снижается частота преждевременных родов.
4. Высокий уровень перинатальной заболеваемости, характерный для новорожденных от матерей, страдающих туберкулезом легких, на фоне адекватной терапии туберкулеза сохраняется.
Рис. 1. Концентрация в сыворотке кровибеременных женщин с туберкулезом легких
Рис. 2. КонцентрацияIL-4 в сыворотке кровибеременных женщин с туберкулезом легких
Рис. 3. Коэффициент соотношения IL-1?/IL-4в сыворотке крови беременных женщин
Рис. 4. Уровни ЦИК в сыворотке крови беременных женщин с туберкулезом легких
ЛИТЕРАТУРА
1. Бапаева Г.Б., Мамедалиева Н.М., Дзоз Л.С. Роль определения факторов роста в прогнозировании преждевременных родов // Пробл. репрод. — 2005. — № 6. — С. 7–12.
2. Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Дергачев А.В. и др. Заболеваемость туберкулезом в России: ее структура и динамика // Пробл. туберк. болезн. легк. — 2003. — № 7. — С. 4–11. 3. Какорина Е. П. Ситуация с туберкулезом в РФ и основные направления деятельности в целях успешной реализации противотуберкулезных мероприятий// Главврач. — 2006. — № 4. — С. 21–23.
4. Ковганко П.А. Течение беременности, родов и перинатальные исходы у женщин с внелегочным туберкулезом // Пробл. туберк. болезн. легк. — 2004. — № 2. — С. 38–41.
5. Корякина Е.В., Белова С.В. Особенности патогенетических механизмов эндогенной интоксикации у больных ревматоидным артритом // Научно-практ. ревматол. — 2001. — № 1. — С. 5–10.
6. Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Кан Н.Е. и др. Содержание цитокинов в амниотической жидкости, пуповинной крови и сыворотке крови женщин с внутриутробной инфекцией // Акуш. гин. — 2005. — № 5. — С. 14–17.
7. Павлов О.В., Сельков С.А. Иммунология репродукции: старые догмы и представления // Журн. акуш. жен. болезн. — 2004. — Т. 53, № 1. — С. 89–97.
8. Пюрбеева Е.Н., Зайнулина М.С., Зубжицкая Л.Б. К вопросу о механизмах тромбофилии при плацентарной недостаточности // Вестн. РГМУ. — 2007. — № 2 (55). — С. 358.
9. Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Крошкина Н.В. и др. Продукция цитокинов децидуальными макрофагами при физиологической беременности и синдроме задержки внутриутробного развития плода // Цитокины и воспаление. — 2006. — Т. 5, № 1. — С. 16–20.
10. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей. — СПб., 1998. — 112 с.
11. Якимова А.В., Трунов А.Н., Шваюк А.П. и др. Туберкулез легких у беременных: особенности иммунного реагирования и перинатальные исходы // Цитокины и воспаление. — 2007. — Т. 6, № 1. — С. 9–14.
13. Kothari A., Mahadevan N., Girling J. Tuberculosis and pregnancy. Results of a study in a high prevalence area in London // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2006. — Vol. 126, № 1. — P. 48–55.
14. Nakatsuka M., Yoshida N., Kudo T. Platelet activating factor in culture media as an indicator of human embryonic development after in vitro fertilization // Hum. Reprod. — 1992. — Vol. 7, № 10. — P. 1435–1439.
15. Somer T., Wallace D.J., Fan P.T. Immune complex mediated rheumatic disease // Ann. Clin. Res. — 1980. — Vol. 12, № 2. — P. 77–86.
16. Starke J.R. Tuberculosis. An old disease but a new threat to the mother, fetus, and neonate // Clin. Perinatol. — 1997. — Vol. 24, № 1. — P. 107–127.
Changes in circulating immune complexes, IL-1? and IL-4 concentrations in pregnant women’s sera and perinatal outcomes connected with pulmonary tuberculosis therapy A.V. Yakimova1, А.N. Тrunov2, А.P. Nadeev1, V.А. Shkurupiy2
Novosibirsk State Medical University;
State Scientific Center of Clinical and Experimential Medicine, Siberian Branch RAMS, NovosibirskBlood serum concentrations of IL-1?, IL-4 and circulating immune complexes (CIC) were assessed in 71 pregnant women with active lung tuberculosis divided into 2 groups: 1) women who were treated for tuberculosis during current pregnancy, and 2) those that hadn’t been. Serum concentrations of IL-1? were significantly higher in the second group. More intensive inflammatory reaction could initiate an impairment of main placental functions and lead to preterm delivery and prenatal hypotrophy. Frequency of preterm delivery and intrauterine growth retardation was higher in the second group. In both groups the severity of endogenous intoxication syndrome and perinatal morbidity of neonates were equal. (Cytokines and Inflammation. 2007. Vol. 6, № 4. P. 29–32.)
