Влияние аллельных вариантов промоторных регионов генов цитокинов на темп прогрессирования ВИЧ.инфекции М.В. Смольникова, В.И. Коненков
ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирск Установлено, что иммуносупрессия при ВИЧинфекции может нарастать с различной скоростью. При этом темп перехода инфицированных лиц из стадии в стадию своего развития характеризуется нарушением баланса цитокиновой сети. При прогрессировании ВИЧинфекции происходит сдвиг в сторону преобладания противовоспалительных цитокинов, продуцируемых Th2клетками, над цитокинами, продуцируемыми Th1клетками, что приводит к депрессии иммунной системы. Известно, что генетический контроль иммунного ответа реализуется полигенно, путем последовательного включения продуктов многих генов, в том числе генов цитокинов. Аллельный полиморфизм показан для кодирующих и некодирующих регионов генов практически всех известных иммунорегуляторов. Однонуклеотидные замены в промоторных регионах генов цитокинов способны оказывать влияние на транскрипционную активность и экспрессию этих генов. Наличие того или иного аллельного варианта генов цитокинов может быть ассоциировано с изменением уровня продукции соответствующего генного продукта, что, в свою очередь, влияет на развитие определенного характера течения заболевания.
Нами обследовано 115 ВИЧинфицированных пациентов на разных стадиях заболевания с медленным и быстрым темпами прогрессирования заболевания и 52 относительно здоровых жителя России европеоидного происхождения (контроль). В качестве критериев скорости прогрессии ВИЧинфекции были взяты продолжительность стадии генерализованной лимфоаденопатии (не менее двух лет при медленной прогрессии) и уровень CD4 лимфоцитов (более 400 в мкл при медленной прогрессии).
Методом рестриктного анализа продуктов амплификации были проанализированы четыре полиморфных локуса G308A, T330G, C590T, C597A промоторных регионов генов TNFA, IL-2, IL-4 и IL-10 соответственно. Показано, что среди ВИЧинфицированных лиц повышена частота встречаемости генотипов G/A гена TNFA (26,0 к 7,7 % среди доноров; OR = 4,21; p = 0,0074), T/T гена IL2 (55,0 и 42,0 %; OR = 1,67; p = 0,136), T/T гена IL4 (6,3 и 1,9 %; OR = 3,43; p = 0,4508), C/A гена IL10 (33,1 и 26,6 %; OR = 1,34; p = 0,48) по сравнению с частотой встречаемости в контрольной группе. При исследовании распределения генотипов изучаемых нами цитокинов у лиц с различным темпом прогрессирования ВИЧинфекции было показано, что для пациентов с быстрой скоростью развития заболевания характерно преобладание генотипов G/A, T/G, T/T и A/A генов TNF?, IL-2, IL-4 и IL-10 соответственно — по сравнению с лицами, у которых установлена медленная прогрессия ВИЧинфекции. В литературе указывается на ассоциацию между аллелью А 308 гена TNF? и повышенной продукцией фактора некроза опухолей иммунокомпетентными клетками периферической крови. Установлено, что по мере прогрессирования ВИЧинфекции происходит нарастающее повышение уровня продукции TNF?, оказывающее влияние на усиление репликации ВИЧ. Также ранее установлено, что аллельный вариант Т590 гена IL?4 ассоциирован с повышенным уровнем продукции этого цитокина. Гиперпродукция IL-4, особенно на ранних стадиях заболевания, приводит к увеличению способности инфицированных клеток образовывать синцитии, результатом чего в итоге становится более быстрое прогрессирование инфекции. Таким образом, полученные нами результаты исследований аллельных вариантов генов цитокинов, продуцируемых Th1и Th2типами клеток, позволяют использовать их в клинической практике для прогноза предрасположенности инфицированного индивида к неблагоприятному быстрому темпу перехода ВИЧинфекции в терминальную стадию СПИДа, что представляется нам важным для выбора тактики лечения и поддерживающей терапии пациентов.