Обозначения: 1 — цитратсинтетаза: 2 — изоцитратдегидрогеназа; 3 - пируватдегидрогеназный комплекс, I - пируваткарбоксипаза. Примечание: отмеченные на схеме аллостерические влияния АМФ и АТФ на гликоген- фосфорилаэу имеют место в мышцах, но не в печени.
Все клетки животного организма нуждаются в непрерывном снабжении глюкозой, хотя поступление ее с пищей происходит периодически (у человека - 3-4 раза в сутки). Для нервной ткани, эритроцитов, ряда других клеток глюкоза вообще является практически единственным энергетическим ресурсом. Например, мозг взрослого человека потребляет более 120 г глюкозы в сутки (20-30% суточного рациона углеводов), причем, скорость утилизации ее довольно постоянна, а запасами гликогена нервные клетки не обладают. В скелетной мышце, напротив, скорость распада углеводов сильно зависит от функционального состояния и при очень интенсивной работе может возрастать во многие десятки раз.
Все это требует тщательной урегулированное™ углеводного метаболизма. Быстрее всего (практически сразу) на изменения условий реагируют механизмы автономной саморегуляции. Они не только контролируют скорость потребления глюкозы на энергетические нужды, но и согласуют ее с утилизацией других источников энергии, - прежде всего, нейтральных жиров.
Реализуется автономная саморегуляция через ключевые ферменты. Генетически запрограммированы как специфические свойства каждого из них, так и количественное содержание в клетке (которое и определяет величину Утах в клетках данного типа).
Ведущие ключевые звенья и их свойства перечислены при изложении основных путей метаболизма глюкозы; в виде обобщенной схемы они представлены на рис. 6-33. Это, прежде всего, ГК (раздел 6.3), которая лимитирует совокупную скорость утилизации глюкозы всеми путями и заодно поддерживает определенный уровень ГлбФ в клетке (обеспечивая, в частности, потребности минорных путей метаболизма углеводов).
Дегидрогеназы ГлбФ и 6-фосфоглюконата (раздел 6.6.1) контролируют уровень «оттока» ГлбФ на ГМФ-путь. Как отмечено в разделе 6.5.3, скорость синтеза гликогена зависит от гликогенсинтетазы, активируемой избытком ГлбФ, а обратный процесс — распад гликогена до ГлбФ — регулируется фосфорилазой, которую стимулируют низкие значения ЭЗК (появление АМФ) и подавляет увеличение этого показателя (накопление АТФ).
В регуляцию ГБФ-пути - главного направления метаболизма углеводов - решающий вклад вносит фосфофруктокиназа (ФФК), играющая роль пункта вторичного контроля (раздел 6.7.2). Точнее, она управляет цитоплазматическим этапом, завершающимся реакцией образования ПВК. Необратимость этой реакции не играет регуляторной роли, но она очень важна в качестве барьера на обратном пути (раздел 6.7.5), ведущем к синтезу глюкозы из ПВК или лактата. Начинает этот обратный путь пируваткарбоксилаза митохондрий (фермент 4 в схеме на рис. 6-33). Она является ключевым звеном как всего гликонеогенеза, так и процесса обращения гликолиза. Как уже упоминалось (раздел 5.3.6), этот фермент обычно очень малоактивен, но его эффективность резко возрастает даже при небольшом повышении содержания ацетил-КоА, который, по существу, и является главным стимулятором синтеза глюкозы (и гликогена) из пирувата или лактата.
Второй этап ГБФ-пути, хотя и является необратимым, лимитирующей роли обычно не играет. Биологический смысл этого очевиден: окислительное декарбоксил ирование ПВК до ацетил-КоА востребовано не только в качестве данного этапа распада глюкозы, но и для утилизации тех молекул ПВК, которые возникают при катаболизме многих аминокислот (см. рис.
26). Такое отсутствие ограничений служит едва ли не «приглашением» пирувату любого происхождения направляться в ЦТК (через этап превращения в ацетил-КоА), а не на синтез глюкозы. Однако избыток ацетил-КоА (в случае недостаточного вовлечения его в реакции ЦТК) приводит к аплостерическому угнетению пируватдегидрогеназы (фермент 3 на рис. 6-33). Следствием становится замедление процесса декарбоксилирования ПВК, что способствует «переключению» невостребованного пирувата на путь синтеза углеводов.
Заключительный этап ГБФ-пути - цикл трикарбоновых кислот — обладает собственными регуляторными ферментами. Подробно они охарактеризованы в разделе 5.3.5. Здесь важно отметить лишь два момента. С одной стороны, аллостерическая регуляция ключевых звеньев ЦТК (ферменты 1 и 2 в схеме на рис. 6-33) дублирует эффекты ЭЗК в отношении фосфо- рилазы и ФФК (и даже дополняет их влиянием цитрата на ФФК). С другой стороны, чувствительность цитратсинтетазы к аллостерическим эффектам ацетил-КоА и сукцинил-КоА вносит весомый вклад в координацию процессов использования молекул ацетил-КоА различного происхождения (углеводного, жирового или белкового).
Конкретные проявления автономной саморегуляции углеводного обмена удобнее всего рассмотреть на примере разных функциональных состояний скелетной мышцы, а также организма в целом.
