Инсулин является единственным гормоном, снижающим уровень глюкозы в крови. Все остальные гормоны повышают его. Наиболее стабильный вклад вносит глюкагон. Этот небольшой белок (менее 4 кДа) вырабатывается по соседству с инсулином - в а-клетках панкреатических островков. Синтезируется он в виде препроглюкагона, который в ходе процессинга превращается в готовый гормон, депонируемый в специальных гранулах. Его секреция в кровь происходит в ответ на снижение содержания глюкозы в крови и тормозится при гипергликемии (механизмы этого контроля еще требуют уточнения).
Главные эффекты реализуются через специфические глюкагоновые рецепторы, которыми обладают гепатоциты и адипоциты. Связывание с ними активирует аденилатциклаз- ную систему (см. раздел 2.2.3), нарабатывающую молекулы цАМФ, под действием которых протеинкиназа А переходит в активную форму. Ее мишенью в жировых клетках является упоминавшаяся выше гормон-чувствительная тригл ицеридлипаза. Протеинкиназное фосфорили- рование этого ключевого фермента усиливает мобилизацию жиров и тем самым благоприятствует утилизиции освобождаемых жирных кислот и глицерола другими тканями (что способствует уменьшению распада углеводов в них).
Липолитическое действие глюкагона является минорным. Гораздо значительнее печеночные эффекты. Гепатоциты содержат совсем другие субстраты для протеинкиназы А. Здесь ими оказываются ключевые ферменты синтеза и распада гликогена. Протеинкиназное фосфо- рилирование гликогенсинтетазы угиетает ее, а также снижает ее чувствительность к глюкозо
б-фосфату. Противоположное действие оказывает протеинкиназа А на активность фосфори- лазы гликогена. Но делает это не сама, а через еще одну ступеньку усилительного каскада сигнальной трансдукции, - киназу фосфорила- зы. Будучи фосфорилирован протеинкиназой А, этот фермент становится активным и катализирует превращение неактивной фосфорилазы Ь в активную фосфорилазу а, как это показано на рис. 6-34.
Вызываемые глюкагоном торможение гликогенсинтетазы и активация фосфорилазы ведут к преобладанию распада печеночного гликогена над его синтезом. Образующийся при этом глюкозо-1-фосфат легко изомеризу- ется в ГлбФ, который в печени, как уже известно читателю, может не только утилизироваться разными путями, но и гидролизоваться до свободной глюкозы под действием имеющейся здесь глюкозо-6-фосфатазой. Поступая в кровь, она вызывает гипергликемию, тем самым содействуя утилизации сахара другими тканями.
Рис. 6-34. Активация гликогенфосфорилазы протеинкиназой А аденилатциклазной системы Неактивная форма гликогенфосфорилазы (фосфорилаза Ь) состоит из двух субъединиц, каждая из которых содержит по радикалу серина, способному присоединять фосфатную группу под действием киназы фосфорилазы Ь. Такое фос- форилирование приводит к образованию активного тетрамера (фосфорилаза а), катализирующего постепенную деградацию гликогена до глюкозо-1-фосфата. По прекращении гормонального стимула дефосфорилирование активных форм фосфорилазы и ее киназы проводят фосфатазы этих белков.
