Окислительное разложение жирных кислот происходит способом, который позволяет обогащать углеводородные цепи кислородом без прямого использования молекулы Ог (рис. 7-6). Суть его сводится к отнятию атомов водорода с присоединением молекулы воды по месту возникшей двойной связи и повторному отнятию водорода, которое превращает образовавшийся было спирт в кетон, чем сильно облегчается разрыв углеродной цепи в этом месте. Начальному дегидрогенированию подвергаются а- и Р-углеродные атомы, а кислород присоединяемой затем воды оказывается в Р-положении. Отсюда и произошло название этого способа, - в сущности, единственного для почти всех жирных кислот.
На путь р-окисления жирные кислоты вступают только в активированной форме, т.е.,
в виде ацил-КоА. Схема на рис. 7-6 показывает последовательность реакций, а также названия участвующих ферментов и образуемых метаболитов. В качестве примера здесь приведена пальмитиновая кислота (точнее, пальмитоил- КоА), но обозначение ее дано в общем виде (ацил-КоА), чтобы подчеркнуть универсальность процесса.
На последней стадии Р-окисления разрывается связь между карбонильным углеродом (в Р-положении) и соседним с ним а-углеродным атомом. При этом карбоксиконцевой фрагмент отделяется в виде ацетил-КоА, а оставшаяся часть жирной кислоты переносится на свободный Н8-КоА, образуя ацил-КоА с укороченной на 2 углерода цепью. По сути, эта реакция является трансферазной, хотя фермент предпочитают обозначать давним (и более коротким) названием - Р-кетотиолаза. Каждая из стадий Р-окисления обратима, а общая направленность процесса в сторону катаболизма (обозначенная стрелками на рис. 7-6) обеспечивается тем, что его дегидрогеназные стадии сопряжены с системами МтО.
Укороченный ацил-КоА вступает в новый раунд Р-окисления, а затем еще и еще. Так продолжается вплоть до полного распада жирной кислоты на соответствующее число молекул ацетил-КоА. При этом к конечному раунду остается четырехуглеродный фрагмент в составе буТИрИЛ-КоА, окисляемого ДО Р'ГИДрОКСнбу- тирил-КоА и Р-кетобутирил-КоА. Последний чаще обозначают как ацетоацетил-КоА, ибо при расщеплении Р-кетотиолазой он превращается в две молекулы ацетил-КоА. Следовательно, при распаде жирной кислоты с четным числом углеродных атомов, равным N. процедура Р-окисления должна повториться {(№2) — 1} раз, чтобы превратить ее в (№2) молекул ацетил- КоА. Например, 7-кратное р-окисление молекулы папьмитоил-КоА дает 8 молекул ацетил-КоА.
Изложенный механизм Р-окисления полностью применим только к насыщенным жирным кислотам с четным числом атомов углерода (каковые и преобладают у животных).
К числу необычных относятся жирные кислоты с нечетным числом углеродных атомов, содержащиеся в липидах многих растений и некоторых морских организмов. Поступая с пищей, они расщепляются в наших клетках тоже реакциями р-окисления. Но на последнем раунде возникают не две молекулы ацетил-КоА, а только одна. Вместо второй появляется трехуглеродная кислота в виде пропионил-КоА. Его утилизация начинается с карбоксил ирова- ния пропионильного фрагмента в реакции, которая аналогична пируваткарбоксилазной (показанной на рис. 5-28). Появившаяся О-форма метилмалонила (рис. 7-7) подвергается ферментативной изомеризации сначала в Ь-ва- риант, а затем - в свой сукцинильный аналог. Последнюю из этих реакций катализирует фермент, небелковой частью которого является производное витамина В12 — дезоксиаденозил- кобаламин. Образовавшийся в итоге сукци- нил-КоА используется в реакциях ЦТК.
Рис. 7-7. Ферментативная изомеризация Р-метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА (курсивом выделены атомы, присоединенные к пропионил-КоА под действием биотинового фермента пропионил-КоА-карбоксилазы).
Гораздо более частым отклонением от стандартной схемы является Р-окисление ненасыщенных жирных кислот, на долю которых приходится примерно половина от их общего количества в животном организме. Особенности здесь обусловлены «неудобным» расположением двойных связей: когда процесс Р-окисления приближается к такой связи, она оказывается не между а- и Р-, а между р~ и у-угле- родными атомами ацильного фрагмента. Такое положение делает ее недоступной для еноил- КоА-гидратазы (см. рис. 7-6). Кроме того, такая связь имеет уие-конфигурацию, тогда как при Р-окислении возникает транс-изомер. Для преодоления этих «нестыковок» существует специальная изомераза, которая в нужный момент перемещает двойную связь в позицию между а- и р-углеродами, а заодно и придает ей необходимую т/ш«с-конфигурацию. Затем процесс р-окисления продолжается, как обычно, — вплоть до сближения со следующей двойной связью (если она есть), которая тоже подвергается описанной перегруппировке.
В клетках нервной ткани, богатых жирными кислотами с более чем 20 атомами углерода, начальные шаги по их укорочению реализуются посредством а-окисления. На этом минорном пути в качестве субстрата используются свободные жирные кислоты (а не ацил- КоА). Тем не менее, череда реакций здесь такая же, как и при Р-окислении. С той лишь разницей, что кето-группа внедряется не в р~, а а-позицию. Возникшая а-кетокислота подвергается декарбоксилированию с образованием новой жирной кислоты, укороченной на один углеродный атом (удаленный в виде С02).
