Построение углеводородной цепи жирных кислот осуществляется механизмом постепенного наращивания ацетильного участка молекулы ацетил-КоА новыми двухуглеродными фрагментами. Источником их является, однако, не ацетил-КоА, а трехуглеродный продукт его карбоксилирования — малонил-КоА. Наработку его проводит ацетж-КоА-карбоксжаза цитозоля. Как и ряд других карбоксилаз, этот фермент содержит биотин (см. рис. 5-27) в качестве про- стетической группы. Энергозависимое карбок-
Рис. 7-13. Образование малонил-КоА.
силирование биотина и составляет первую стадию ферментативной реакции (см. рис.5-28,1).
На второй стадии этого необратимого процесса возникшая карбоксильная группа переносится с карбоксибиотина на ацетил-КоА, превращая его в малонил-КоА (рис. 7-13).
Синтез малонил-КоА существенен не только созданием стандартных «заготовок» для построения жирнокислотных цепей. Не менее важно то, что он составляет начальную стадию, через которую удобно управлять всем процессом биогенеза жирных кислот. Действительно, именно ацетил-КоА-карбоксилаза выполняет в нем ключевую роль. Она чувствительна к угнетающему действию собственных продуктов — как непосредственного (малонил-КоА), так и конечного (пальмитоил-КоА). Кроме того, ее подавляет АМФ, активируя ту протеинкиназу, которая переводит ацетил-КоА-карбоксилазу в фосфорилированную форму (неактивную). Частичную активность эта форма проявляет в присутствии цитрата, который вызывает нековалентную агрегацию фосфорилированных субъединиц. В полном же объеме реактивацию фермента реализует протеинфосфатаза 2А, угнетаемая, однако, под влиянием цАМФ. Иными словами, накопление этого посредника гормональных сигналов удерживает ацетил-КоА— карбоксилазу в неактивном состоянии, возникающем в условиях такого дефицита АТФ, который приводит к появлению АМФ (нециклического!). Выработку цАМФ стимулируют глюкагон (см. раздел 6.9.2) и активация Рг-ад- ренорецепторов (см. раздел 6.9.3). Инсулин оказывает противоположное влияние: активируя протеинфосфатазу 2А, он усиливает дефос-
форилирование (реактивацию) ацетил-КоА- карбоксилазы и тем самым способствует синтезу жирных кислот.
Таким образом, соотношение глюка- гон/инсулин, варьирующее в соответствии с динамикой содержания глюкозы в крови, вносит корректировки в итоговый баланс противоположных процессов. Один из них - мобилизация жиров из жировых депо для утилизации их другими тканями (доминирует при дефиците глюкозы). Другой - синтез жирных кислот (и жиров) за счет избыточной глюкозы (и глюкогенных аминокислот).
Есть и еще один контрольный механизм. Он вступает в силу при неполной утилизации создаваемого малонил-КоА. Избыток этого продукта аллостерически угнетает цитоплазматическую карнитин-ацилтрансферазу. То есть, тормозит образование своего предшественника (ацетил-КоА) еще на «дальних подступах» — на стадии переноса жирных кислот в митохондрии, где они могли бы превращаться в изобилие молекул ацетил-КоА.
Целый спектр столь разноуровневых механизмов регуляции подтверждает воистину ключевую роль этапа выработки молекул ма- лонил-КоА в биогенезе жирных кислот.
