Это единственные из кодируемых аминокислот, обладающие атомом серы. Метионин является незаменимой аминокислотой, а цис- теин становится незаменимым только при дефиците метионина (являющегося единственно возможным поставщиком серы для формирования цистеина из серина).
Метионин наиболее важен тем, что выполняет роль поставщика метельных групп во многих метаболических процессах. Таковым он оказывается в результате взаимодействия с АТФ, приводящего к образованию 8-аденозил- метионина (см. рис. 2-9). В этой активированной форме метионин становится субстратом для различных метилтрансфераз. Реализуемые ими реакции обеспечивают превращение но- радреналина в адреналин (см. рис. 5-49), осуществляют метилирование аминогруппы серина для создания холина и ацетилхолина (его формула показана на рис. 4-7), используются при метилировании азота этаноламина в ходе биогенеза холинфосфатидов (см. рис. 7-18), участвуют в биогенезе карнитина (см. рис. 7-5), креатина (см. ниже) и ряда других биологически важных веществ.
Небольшая доля 8-аденозилметионина не становится донором метальных групп, а подвергается декарбоксилированию (реакция 1 на рис. 9-5). Образовавшийся при этом продукт (8-аденозилметилтиопропиламин) остается высокоактивным метаболитом. Используется он, однако, в качестве источника не метильной, а аминопропильной группы. Как показано на рис. 9-5, перенос такой группы на один, а затем и на другой аминоазот путресцина приводит к появлению полиаминов, — спермидина и спермина соответственно.
Таким образом, активная форма метионина является генератором нейромедиаторов (адреналин, ацетилхолин), упомянутых полиаминов, трансмембранного переносчика жирных кислот (карнитин), макроэргического партнера АТФ (креатин) и полярной «головки» многих фосфолипидов биомембраны.
Отдавая метальную группу в реакциях трансметалирования, 8-аденозилметионин превращается в 8-аденозилгомоцистеин, который гидролитически распадается на аденозин и го-
Рис. 9-22. Строение витамина В^г (кобаламин).
[Коферментные формы витамина, содержащие 5'-дезоксиеденозильный фрегмент или метильную группу в качестве шестого лиганда при атоме кобальта, обозначаются как дезоксиаденозилкобаламин и метилкобаламин соответственно].
моцистеин (реакция 3 на рис. 2-9). Судьба последнего двояка.
С одной стороны, гомоцистеин — это последний рубеж, когда еще возможна регенерация метионина. Она осуществляется путем присоединения к гомоцистеину метальной группы, переносимой с 1Ч5-метил-ТГФ (который, в свою очередь, может получать ее из разных источников, как это было показано на рис. 9-19). В состав фермента, реализующего этот перенос, входит метилкобаламин — одна из ко- ферментных форм витамина В12 (кобаламина). Этот витамин имеет очень громоздкую структуру, показанную на рис. 9-22. Запоминать ее нет никакой необходимости. Можно лишь отметить, что центральная часть этой молекулы очень напоминает порфириновое кольцо гема (приведенное на рис. 1-26), хотя и не вполне идентична ему, а вместо железа содержит атом кобальта (это единственный витамин, содержащий атом металла). И еще: боковые цепочки порфириноподобного цикла очень сильно отличаются от таковых у гема. Из-за отмеченных структурных различий вит. В12 способны синтезировать только микроорганизмы, тогда как углеродный скелет гема легко формируют клетки и животных, и растений.
Другой метаболический путь гомоцистеи- на обусловлен его способностью «делегировать» свою серу для превращения серина в цистеин. При этом, как показано на рис. 9-23, сначала происходит взаимодействие гомоцис-
теина с серином. Продукт их конденсации (цистатионин) может расщепляться путем гидролиза по связи, соседней с только что возникшей, в результате чего образуются цистеин и гомосерин. Процесс этот вполне обратим. Неудивительно поэтому, что достаточное содержание цистеина в пище существенно снижает потребность организма в метионине.
Образующийся гомосерин оказывается тем промежуточным звеном, через которое проходит окончательная деградация углеродного скелета метионина. Реакцией дезаминирования гомосерин превращается в снкетобутират, который подвергается затем окислительному де- карбоксилированию аналогично тому, как это случается с молекулами пирувата и а-КГ (раздел 5.2.7). Судьба возникающего продукта - пропионил-КоА - была рассмотрена в разделе 7.3.2: биотин-зависимое карбоксилирование преобразует его в метилмалонил-КоА, последующая изомеризация которого протекает (см. рис. 7-7) под действием фермента, функционирующего с участием аденозилкобаламина (см. рис. 9-22). В итоге гомосерин превращается в сукцинил-КоА - один из субстратов ЦТК. В этом цикле и происходит окончательное расщепление сукцинильного фрагмента до СО2 и Н20.
Цистеин является тиоловым аналогом се- рина и, как уже отмечалось, может синтезироваться из него путем замены гидроксильной группы на группу -8Н гомоцистеина (см. рис. 9- 23), происходящего из метионина (см. рис. 2-9).
Именно наличием тиоловой группы обусловлена функциональная уникальность цистеина. Наиболее универсальна роль его в формировании высших структур белковой молекулы, ибо только присутствием цистеиновых радикалов создается возможность появления ди- сульфидных мостиков между определенными участками единой полипептидной цепи, а нередко - и между разными цепями. В составе глутатиона (см. рис. 5-56) он становится участником различных метаболических процессов, в том числе - направленных на поддержание окислительно-восстановительного баланса клеток. Нельзя, наконец, не отметить и то, что цистеин (декарбоксилированный до тиоэтано- ламина) выполняет своей тиоловой группой роль акцепторного звена в таком распространенном коферменте, как Ш-КоА (см. рис. 2-5).
Специфика метаболических превращений цистеина связана с судьбой его тиоловой группы. У млекопитающих окисление ее под действием цистеин-диоксигеназы приводит к возникновению 3-сульфиноаланина. Дальнейшие преобразования могут протекать в разной последовательности, но конечные итоги вполне однозначны. В виде лаконичной схемы они представлены на рис. 9-24. Можно видеть, что сера цистеина освобождается при этом в виде сульфата вО«2". Кроме того, возникает таурин, который необходим для образования таурохо- левой кислоты (см. рис. 5-43) и других парных желчных кислот, аналогичных ей.
В организме человека и многих животных цистеин является единственным источником неорганического сульфата. Лишь небольшая часть его выводится с мочой сразу. Главное же предназначение сульфата - внедрение в состав гликозаминогликанов (подробнее о них речь пойдет в разделе 10.3.2), а также в молекулы специальных белков, где сульфогруппы играют функционально важную роль.
Органификация сульфата — очень энергоемкий процесс, требующий предварительной активации, ради которой расходуется три мак- роэргических связи АТФ на каждую молекулу неорганического сульфата. Детально этот процесс показан на рис. 10-10, а пока достаточно отметить, что он завершается образованием
-фосфоаденозин-5 '-фосфосульфата (ФАФС), который и служит непосредственным донором сульфатных групп для переноса их на структурные полисахариды, некоторые белковые молекулы и ряд других веществ. К числу последних относятся различные ксенобиотики, включая такие продукты гнилостного разложения тирозина кишечной микрофлорой, как фенол и крезол, которые, попадая в печень, преобразуются в эфиры серной кислоты, гораздо более растворимые и легко удаляемые с мочой (продукты гниения триптофана - индол и скатол - сначала подвергаются микросомальному окислению до индоксила и скатоксила; только после этого могут превращаться в сульфоэфи- ры, выводимые почками).
ВАЛИН, ЛЕЙЦИН, ИЗОЛЕЙЦИН
Все три аминокислоты относятся к незаменимым, поскольку ни в углеводах, ни в липидах нет структур с разветвленной углеродной цепью, которая могла бы превратиться в а- кетоаналог валина, лейцина или изолейцина.
Начальные стадии катаболизма этих аминокислот протекают по единому сценарию, как это иллюстрирует схема на рис. 9-25. Реакция трансдезаминирования (1) превращает их в соответствующие а-кетокислоты, которые затем подвергаются окислительному декарбоксили- рованию (2) мультиферментным комплексом митохондрий, подобным таким же комплексам для пирувата и а-КГ (описанным в разделе 5.2.7). Потом флавиновая дегндрогеназа (3) окисляет образовавшиеся ацил-КоА-тиоэфиры до соответствующих сф-ненасыщениых кислот (остающихся в соединении с КоА). Эта реакция вполне аналогична первой стадии процесса р-окисления жирных кислот, показанного на рис. 7-6.
Дальнейшие пути катаболизма несколько расходятся в соответствии с особенностями строения углеродной цепи каждой из аминокислот. При этом еноил-производное валина постепенно превращается в метилмалонил- КоА, который (как было показано на рис. 7-7) изомеризуется в сукцинил-КоА, - один из метаболитов ЦТК. Ненасыщенный продукт изолейцина преобразуется в а-метилацетоацетил- КоА, разлагаемый на ацетил-КоА и пропионил- КоА (последний, как и образуемый при распаде метионина, превращается в метилмапонил-КоА и, далее, в сукиинил-КоА). Наконец, еноиль- ный метаболит лейцина: он подвергается био- тин-зависимому карбоксилированию с последующей трансформацией в ГМГ-КоА, который, как уже рассматривалось ранее (см. рис.
8), может распадаться на ацетил-КоА и ацетоацетат (непосредственный предшественник кетоновых тел, способный, к тому же, превращаться в 2 молекулы ацетил-КоА).
Таким образом, после дезаминирования одна из разветвленных аминокислот (валин) превращается в сукцинил-КоА, являющийся промежуточным метаболитом ЦТК; другая (лейцин) вступает в этот цикл в виде молекул ацетил-КоА; третья (изолейцин) частью своей молекулы образует сукцинил-КоА, а оставшейся частью — ацетил-КоА.
Из врожденных дефектов метаболизма аминокислот этой группы наиболее изучено нарушение их окислительного декарбоксили- рования. Это ведет к повышению содержания в крови и моче не только всех трех аминокислот, но и соответствующих им а-кетокислот
Скетонурия разветвленных кетокислот). Признаки заболевания обнаруживаются уже через неделю после рождения. Главные из них — нарушение рефлексов, гипертонус, судороги, коматозное состояние, характерный запах мочи и пота (отсюда название: болезнь «кленового сиропа»). Летальный исход наступает к годовалому возрасту. Лечебный эффект дают специальные питательные смеси с резко уменьшенным содержанием разветвленных аминокислот, позволяющие снизить концентрацию их в крови до нормального уровня.
