Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции у лиц с рецидивирующими вирусными инфекциями: клинико-иммунологические черты и особенности серотонинергической регуляции

Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции у лиц с рецидивирующими вирусными инфекциями: клинико-иммунологические черты и особенности серотонинергической регуляции

И.В. Нестерова, И.П. Балмасова, В.А. Козлов, Е.С. Малова, Р.И. Сепиашвили

Институт иммунофизиологии, Москва;

ГУ Институт клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск

В обзоре литературы приводится анализ клинико-патогенетических особенностей постинфекци- онного синдрома хронической усталости (СХУ), развивающегося на фоне вирусных инфекций и иммунных дисфункций. Данные литературы и собственный клинический опыт авторов показывают целесообразность учета вирусного возбудителя и характера иммунологических нарушений при оценке клиники и патогенеза этого патологического состояния с целью проведения рациональной терапии. Впервые проводится параллель между нарушениями реакций естественной противовирусной защиты, сопровождающими развитие СХУ на фоне вирусных инфекций, и дефектами серотонинергической регуляции, описанными в литературе как один из патогенетических механизмов названного синдрома. (Цитокины и воспаление. 2006. Т. 5, № 2. С. 3-14.)

Ключевые слова: синдром хронической усталости, противовирусный иммунитет, естественные киллеры, ЕКТ, интерферон, серотонин.

 

Авторами данного обзора на протяжении более чем 20 лет разрабатываются алгоритмы адекватной диагностики, в том числе иммунодиагностики и рациональной иммунотерапии, для пациентов, страдающих вторичными иммунодефицитными состояниями с инфекционным синдромом [3, 6, 7, 8]. Под наблюдением с позитивным клинико-иммунологическим эффектом находились сотни больных, многие из которых нуждались и нуждаются в длительном диспансерном наблюдении клинического иммунолога, проведении индивидуально подобранной поддерживающей иммунотерапии и иммунопрофилактики острых хронических инфекционно-воспалительных заболеваний (а также их обострений) на фоне мониторирования иммунного статуса. Анализируя особенности клинической картины этих пациентов, мы обратили внимание на то, что более трети из них имели жалобы, укладывающиеся в клиническую картину синдрома хронической усталости (СХУ), при этом практически все пациенты имели лабораторно подтвержденные дефекты функционирования иммунной системы и интерферонового статуса [4, 7, 8, 43].

По мнению Н.Г. Арцимович [1], СХУ является постинфекционным (ОРВИ) хроническим заболеванием, основное проявление которого — немотивированная выраженная общая слабость, на длительное время выводящая человека из активной повседневной жизни. Ранее это заболевание определялось как миалгический энцефаломиелит, хроническая вирусная инфекция Эпштейна — Барр и др., а еще ранее как «неврастения» и «нейроциркуляторная астения». В последние годы установлено, что СХУ может развиваться на фоне вирусных инфекций [89], других инфекционных заболеваний (преимущественно риккетсиозной и спиро- хетозной природы) [31], стрессиндуцированных состояний [37, 57]; сопровождать токсикозы [62], лекарственную терапию, нарушения питания [61, 65], аллергические реакции [17, 27, 42]; сопутствовать гормональным сдвигам, в том числе аутоиммунного генеза [79], значительным физическим нагрузкам [72] и др. Определены патогенетические, клинические, психосоциальные и прогностические различия между постинфекци- онным и неинфекционным СХУ [26, 49].

В настоящее время во всем мире ведутся широкомасштабные научные исследования, посвященные решению вопросов патофизиологии, диагностики и лечения этой патологии. Суммируя эти данные, можно сказать, что СХУ — это комплекс определенных симптомов, развивающийся на фоне ряда заболеваний и сопровождающийся нарушениями иммунных, эндокринных и нервно-психических функций. Целью данного обзора является анализ клинико-патогенетических особенностей по- стинфекционного СХУ, развивающегося на фоне вирусных инфекций и иммунных дисфункций.

Особенности клинических проявлений СХУ на фоне вирусных инфекций и иммунных дисфункций

В работах И.В. Нестеровой [7, 8, 43] детально изучались клинические признаки СХУ у иммуно- компрометированных пациентов, страдающих частыми (от 6 до 24 и более в год) простудными заболеваниями в виде острых респираторных вирусных заболеваний и/или частых обострений хронического тонзиллита и хронического фарингита бактериальной природы. Более половины этих пациентов имели одновременно частые обострения герпесвирусных (HSV1 и HSV2) инфекций (от 5 до 24 и более в год). В слюне этих людей в 68 % случаев методом ПЦР определяли наличие вируса Эпштейна—Барр (EBV) и вируса человеческого герпеса 6 типа (HHV6). Все пациенты имели лабораторно подтвержденные нарушения в иммунной системе, чаще в форме комбинированных повреждений: дефекты Т-клеточного и/или гуморального иммунитета, дефицит естественных киллеров, дисфункции нейтрофильных грануло- цитов, нарушения интерферонового статуса, в частности снижение продукции индуцированных in vitro IFNa и IFNy. По мнению автора, дефекты функционирования иммунной системы в виде расстройств основных механизмов противовирусной защиты как раз и приводят к возникновению клинических проявлений вирусного инфекционного синдрома в виде повторных упорно рецидивирующих респираторных и герпесвирусных инфекций, а уже на фоне последних впервые возникают, формируются и поддерживаются клинические проявления СХУ.

В связи с этим, кроме клинических признаков, присущих простудным заболеваниям и герпесвирусным инфекциям, а также иммунодефицитным состояниям, у этой группы больных имели место те или иные симптомы и/или их различные сочетания, характерные для СХУ (таблица). Как правило, имели место различные сочетания клинических диагностических критериев: хроническая усталость сопровождалась обычно 6-11 «малыми диагностическими клиническими критериями» в различных сочетаниях. Указанные клинические характеристики и их оценка примерно соответствуют приведенным в таблице большим и малым диагностическим критериям СХУ, разработанным ведущими зарубежными учеными, работающими над этой проблемой.

Таким образом, клинические наблюдения показывают, что развитию СХУ сопутствует определенный набор клинических признаков, спектр которых может быть значительно расширен, если синдром сопровождается иммунными дефектами и вирусными инфекциями. Возникает проблема, от решения которой зависит оценка патогенеза СХУ, его клинических проявлений и, как следствие, выбор подходов и методов лечения патологии. Суть этой проблемы заключается в следующем: целесообразно ли с клинико-патогенетических позиций выделять в отдельную нозологическую группу СХУ на фоне вирусных инфекций, а также следует ли дифференцировать СХУ, сочетающийся с иммунными дисфункциями и протекающий без этих проявлений, и какие еще патогенетически значимые механизмы заслуживают внимания, когда решается вопрос о постановке клинического диагноза и выборе методов лечения СХУ.

Вирусные инфекции и СХУ

Еще на этапе возникновения серьезного внимания к проблемам СХУ предполагалось, что вирусные инфекции являются ведущим предполагающим фактором развития данного заболевания, в частности речь шла о патогенетической роли HHV6 [18]. Позднее эти предположения стали подвергаться сомнению [38, 50, 52], однако, по мере совершенствования способов культивирования и методов индикации вирусов, позиции исследователей по этому вопросу постепенно изменялись, и в настоящее время причастность вирусных инфекций к факторам риска развития СХУ сомнений не вызывает.

Индукторами постинфекционного СХУ чаще других вирусных возбудителей служат герпесви- русы HHV6, EBV, а также ретровирусы HTLV-II, новый агент JHK и др. [89]. Помимо этого, развитие СХУ нередко наблюдается на фоне инфекционных процессов, вызванных цитомегаловируса- ми, HHV-7 и -8, энтеровирусами, арбовирусами, вирусами Борна. При этом каждый вид вирусного возбудителя накладывает свой отпечаток на эпидемиологию СХУ. Так, например, если представители семейства герпесвирусов как предрасполагающего фактора СХУ дают повсеместное распространение этого заболевания, то вирусы Коксаки, относящиеся к семейству энтеровирусов, способствуют эндемичности процесса, а их сочетание с этим заболеванием отмечено пока только в определенном районе Великобритании [31].

Таблица

Большие и малые диагностические критерии синдрома хронической усталости

 

Условия, при которых    •    наличие 1 или 2 больших критериев, а также дополнительных критериев: 6 или больше

устанавливается диагноз СХУ  из 11 симптоматических и 2 или больше из 3 физикальных критериев;

8 или больше из 11 симптоматических критериев;

заболеванию подвержены люди любого возраста, однако замечено, что женщины в возрасте 25-49 лет болеют чаще, чем мужчины;

иногда заболевание развивается спустя 2 года после первой атаки

По данным Fukuda К., Straus S.E., ШсШе I. et а1. [28]

 

 

Что касается роли отдельных наиболее часто встречающихся вирусов в этом процессе, то можно отметить следующее.

Установлено существенное значение HHV6 в развитии СХУ: при этом заболевании с высокой частотой обнаруживаются антитела к HHV6, вирусная ДНК, а также характерная для данной вирусной инфекции депрессия клеточного иммунного ответа [12]. У данного вируса зарегистрированы два варианта: ННУ6А и HHV6В, однако причастность к патологии человека и способность к комменсальному присутствию в мозговой ткани пока доказаны только для вируса HHV6В [16]. Тем не менее, вирус HHV6А постоянно обнаруживают в организме человека, в том числе и при СХУ [64], и нет оснований игнорировать его патогенетическое значение.

Доказана возможность развития СХУ после перенесенного инфекционного мононуклеоза [92]. Определен во многом патогенез участия вируса Эпштейна — Барр в иммунологических нарушениях при СХУ. Ведущая роль при этом принадлежит неструктурному белку этого вируса — дез- оксиуридин-3-фосфат-нуклеотидгидролазе которая повышает продукцию в мононуклеарах крови TNFa, ^-1Р, ^-6, ^-8, ^-10, причастных к патогенезу СХУ, а также усиливает способность естественных киллеров ^К) к лизису мишеней [33], что менее характерно для данного заболевания.

Не вызывает сомнения и патогенетическое значение различных ретровирусов. Особенно часто при СХУ регистрируют маркер латентных эндогенных ретровирусов — р15Е [30]. Причастен к развитию СХУ и агент JHK из семей
ства ретровирусов, который поражает В-лим- фобластоидные клетки в ассоциации с вирусом Эпштейна—Барр [35].

Сочетание сразу нескольких фоновых позиций в развитии СХУ, например, вирусных инфекций и стрессиндуцированного состояния, в настоящее время подвергается сомнению. Так, W.C. Reeves et al. [64] не установили различий в частоте встречаемости активной или латентной вирусной инфекции, вызванной HHV-6A, HHV-6B, HHV-7, при СХУ и в его отсутствие у ветеранов войны в Персидском заливе. Этот факт лишний раз подтверждает целесообразность выделения в отдельную группу случаев СХУ на фоне вирусных инфекций.

Иммунные дисфункции и синдром хронической усталости на фоне вирусных инфекций

Исследования иммунного статуса при СХУ дают противоречивые результаты. Так, например, масштабное использование широкого спектра иммунодиагностического тестирования у больных этой группы, включающего детальное изучение фенотипа лимфоцитов методом проточной цитофлюорометрии, способности Т-клеток к активации под действием антигенов и других стимулов, их способность вырабатывать IL-1a, IL-1?, IL-2, IL-4, IL-6, TNFa, TNF?, TGF?, наличие в сыворотке крови растворимых рецепторов Т-кле- ток sCD4, sCD8, sIL-2R, количественное представительство и функциональную активность NK крови, уровни антител к различным аллергенам, реакции гиперчувствительности замедленного типа по кожным тестам не выявили по данным A.C. Mawle et al. [51], достоверных различий с контролем. В то же время такие различия были установлены, когда исследователи попытались классифицировать данные по наличию тех или иных иммунологических сдвигов, а также по клиническому течению СХУ. Эти сведения позволяют предполагать гетерогенность иммунных дисфункций при СХУ и их зависимость от характера течения заболевания, а также свидетельствуют в пользу целесообразности особого выделения «синдрома хронической усталости с иммунной дисфункцией» (СХУИД) [88].

В 2004 г. в докладах на симпозиуме ведущих американских организаций по изучению СХУ был сформулирован характер наиболее типичных изменений иммунного статуса при данном заболевании, нашедших отражение в основных документах симпозиума [31]. К ним относятся: падение NK-активности; рост процентного содержания в крови Т-лимфоцитов, экспрессирующих активационные маркеры; падение пролиферативной способности лимфоцитов в ответ на антигенные и митогенные стимулы; рост продукции определенных провоспалительных цитоки- нов; гипергаммаглобулинемия; подъем в организме общего содержания антител и иммунных комплексов [31, 61, 90].

Многие из описанных изменений характерны не только для СХУ, они встречаются и при других заболеваниях, затрагивающих функции центральной нервной системы (ЦНС) и имеющих сходную симптоматику. Наличие в этих случаях общего характера иммунологических сдвигов или, наоборот, особенностей иммунного ответа дает дополнительную информацию для размышления. В связи с этим было проведено сравнение иммунологических данных у больных, страдающих СХУ, глубокой депрессией и рассеянным склерозом [66]. Различия в содержании лимфоцитов, принадлежащих к категориям Т, В и NK, были выявлены только на субпопуляционном уровне: при глубокой депрессии было больше чем в других группах покоящихся Т-лимфоцитов (CD3+CD25-) и В1-лимфоцитов (CD20+CD5+), причастных к выработке аутоантител; при СХУ было несколько больше CD16+CD3-NK, чем при рассеянном склерозе. Эти данные, во-первых, позволяют связать характер иммунологических сдвигов при СХУ с изменениями в ЦНС, а во-вторых, нацеливают исследователей на глубокий анализ изменений в иммунной системе и перенос акцента поиска особенностей иммунного ответа при СХУ на уровень многообразных функций отдельных лимфоидных субпопуляций.

Есть еще одно важное обстоятельство методологического характера при оценке иммунного статуса в случаях развития СХУ. Учитывая гетерогенность иммунологических сдвигов при СХУ, их сочетание может быть весьма разнообразным. Так, например, при попытке классифицировать характер иммунодепрессивных состояний при данном заболевании на основании только двух тестов ^К-активности и ответа лимфоцитов на митогены) были выделены 4 группы пациентов: (1) оба показателя в референтных пределах; (2) NK-активность без отклонений от контроля, а ответ лимфоцитов на митогены снижен; (3) NK-активность снижена при нормальном уровне ответа на митогены; (4) оба показателя снижены [70].

Поиск механизмов развития всех этих явлений и роли каждого отдельного фактора в иммунопатогенезе СХУ составляет важнейшую задачу исследователей, работающих в этой области.

Изменения со стороны Т-лимфоцитов довольно типичны для СХУ. Частым иммунодиагности- ческим признаком СХУ является снижение имму- норегуляторного индекса — CD4CD8 [62], что свидетельствует о дисбалансе в соотношении ведущих Т-клеточных субпопуляций и отчасти может быть объяснено фактом падения экспрессии молекул МНС II класса при СХУ [78].
Среди CD4+Т-хелперных лимфоцитов регистрируются сдвиги в продукции цитокинов, влияющие на соотношение ТМ/№2. CD4 клетки продуцируют при СХУ меньше №N7 и больше ^-4

, что изменяет соотношение Т-хелперов в пользу №2 [73]. По мнению R. Patarca [61], преобладание №2 развивается независимо от того, какой предрасполагающий фактор сопутствует СХУ, но в случае вирусной природы заболевания рост этого показателя сопровождает активацию латентной вирусной инфекции. Что касается ТМ-кле- ток, то с нарастанием их активности связывают наблюдаемый при СХУ рост частоты (до 50 %) реакций гиперчувствительности замедленного типа [17]. В целом же среди Т-клеток CD4+-субпопу- ляции при СХУ преобладают наивные Т-хелпе- ры с фенотипом CD4+CD45RA+ [95]. Остается пока неясной роль лимфоцитов, фенотипически принадлежащих к Т-хелперам, но проявляющих супрессорную активность, хотя известно, что уровень ведущего цитокина этих клеток TGFP, как правило, повышен при СХУ [95].

Исходя из факта снижения иммунорегулятор- ного индекса, численное представительство в крови CD8+-субпопуляции Т-клеток выражено в большей степени, чем CD4+. С функциональной точки зрения среди этих лимфоцитов преобладают CD8+CD11b-цитотоксические Т-клетки, число которых достоверно увеличено при СХУ, в то время как количество CD8+CD11b+Т-клеток с супрессорной активностью снижено [44]. В составе данной субпопуляции установлен подъем числа клеток памяти CD8+CD45RO [81], в то время как экспрессия маркеров ранней активации этих клеток (CD3+CD8+) — CD69 положительно коррелировала со снижением уровня дегидроэпиан- дростерона, что было очень специфично для данного заболевания [46]. Столь же специфичным признаком было падение уровня перфорина в ци- тотоксических Т-клетках [47].

Особо следует отметить рост на фоне СХУ числа CD56+CD3+CD8+- и CD56+CD3+CD8-клеток [80]. Как известно, эти клетки принадлежат к категории NKT с их выраженной способностью отвечать на антигенный стимул цитокиновым «взрывом», который в соответствии с набором продуцируемых цитокинов регулирует соотношение ТЫ/№2 [9, 10, 34]. Учитывая изменения этих параметров при СХУ, изучение регуляторной роли NKT в этом процессе было бы весьма перспективным.

Преобладание №2-типа иммунного ответа при СХУ сказывается на часто регистрируемом росте численности В-лимфоцитов [90] и гиперглобу- линемии [31]. Однако последнее состояние не является обязательным, поскольку продукция отдельных классов/подклассов иммуноглобулинов по-разному проявляется при данном патологическом процессе. Так, при СХУ, как правило, избирательно снижен уровень в крови IgG1 и IgG3, что наблюдается иногда даже в отсутствие других иммунологических сдвигов [54, 61]. В то же время данному заболеванию часто сопутствует рост общего и аллергенспецифического ^Е, что способствует ассоциации между СХУ и атопией [27, 42].

Другой аспект антителопродукции при СХУ связан с синтезом аутоантител. При данном заболевании обнаруживают в значительных титрах и с достоверно большей частотой, чем в контрольных исследованиях, аутоантитела к миелину, скелетной и гладкой мускулатуре [90], протеину-2, ассоциированному с микротубулами (МАР2), и ДНК [86].

Исследованиями И.В. Нестеровой и др. [8, 43], посвященными изучению особенностей функционирования основных механизмов противовирусного иммунитета при вторичных ИДС с вирусным синдромом и СХУ, показано наличие комбинированных дефектов иммунной системы: нарушение индуцированной продукции IFNa и №N7 более чем в 90 % случаев; нарушения Т-клеточ- ного иммунитета в виде разнообразных количественных или функциональных дефектов на фоне преобладания субпопуляции CD4+CD25+, несущей супрессорный потенциал; снижение числа активированных CD8+HLA-DR+-лимфоцитов; количественный дефицит NКТ — CD3+CD56+; недостаточность NK — CD3-CD16 + CD56+ и CD3-CD16-CD56+. Кроме того, в ряде случаев прослеживались нарушения в системе нейтро- фильных гранулоцитов, дефекты гуморального иммунитета, признаки поликлональной активации В-лимфоцитов.

Таким образом, развитие СХУ сопровождают значительные изменения функций клеток иммунной системы, выраженность которых характеризуется гетерогенностью. Попытка оценить природу этих явлений привела исследователей к необходимости изучения возможности их развития на генетическом уровне. Были обнаружены статистические закономерности, позволяющие утверждать связь между развитием СХУ и принадлежностью лейкоцитов к аллели HLA-DQA1*01, в меньшей степени это касалось аллели HLA- DQB1*06 [74].

Важная информация была получена при изучении экспрессии отдельных генов в мононукле- арных клетках крови [40]. Были обнаружены изменения в экспрессии 16 генов. В 15 случаях наблюдался рост экспрессии, который свидетельствовал в пользу Т-клеточной активации, нарушения восприятия нейрональных сигналов и митохондриальных функций; подавление экспрессии касалось только одного гена, отвечающего за синтез рецептора к ^-10 (IL-10R). Последний факт возможно служит объяснением тому обстоя
тельству, что уровень этого цитокина при СХУ значительно повышен вопреки отмеченному выше преобладанию №2-типа цитокинового ответа [95]. С ростом уровня ^-10 можно ассоциировать отчасти и характерное для депрессии ТМ- ответа при СХУ падение уровня №N7 [25], синтез которого супрессируется этим цитокином [58].

В тесте с физической нагрузкой при СХУ установлены сдвиги в экспрессии генов, связанных с функцией хроматина, нуклеосом, цитоплазматических везикул, мембранного транспорта, рецепторов, содержащих в своем составе G-белки [91]. Отмечены различия с контролем в ионном транспорте, активности ионных каналов.

Иными словами, современный уровень погружения в проблему позволяет констатировать, что в основе функциональных сдвигов со стороны лимфоцитов при СХУ лежат нарушения на уровне ядра, митохондрий, мембранного и секреторного аппарата клеток. В последнем случае речь идет, в первую очередь, об описанных выше нарушениях продукции цитокинов лимфоцитами и другими клетками, участвующими в иммунном ответе.

Говоря о закономерностях формирования иммунного ответа при СХУ, ассоциированном с вирусными инфекциями, следует подчеркнуть, что, как и в случае других предрасполагающих факторов, основной фокус иммунологических сдвигов приходится на синтез цитокинов, изменение Т-лимфоцитарных функций, но ведущее влияние на прогноз, формирование клинических признаков и выбор способа лечения оказывает состояние факторов естественной защиты при данном заболевании, в частности падение NK-активности [32, 48, 93].

Реакции естественной защиты и синдром хронической усталости на фоне вирусных инфекций

Нарушения в системе естественной цитотоксичности, связанные с функцией №К, относятся, по общему признанию, к числу наиболее патогномо- ничных признаков дефекта в реакциях естественной и иммунной защиты при СХУ. Эти нарушения касаются популяционной численности названных лимфоидных клеток, имеющих структуру больших гранулярных лимфоцитов, и основных проявлений их функциональной активности: секреции цитокинов, NK-цитотоксичности, антителозависимой цитотоксичности.

Оценка патогенетического и диагностического значения такого показателя, как относительное содержание NK в крови при СХУ в настоящее время вызывает дискуссию. Развитие СХУ действительно довольно часто, но далеко не во всех случаях, сопровождается падением числа СD56+- клеток [62, 80], и механизм этого явления пока неясен. Считают, что, вероятнее всего, этот признак является отражением снижения двигательной активности у пациентов, страдающих СХУ, поскольку в тесте с физической нагрузкой численный состав NK у этой категории больных относительно легко поддается восстановлению [95].

Если падение общего числа NK непостоянно, то снижение NK-цитотоксичности как диагностически значимого признака СХУ признается практически всеми исследователями [31, 48, 93], особенно при постинфекционном синдроме вирусной природы [32].

Механизмы падения NK-активности при СХУ весьма разнообразны. Одни авторы связали это явление со значительным снижением уровня пер- форина в NK [47, 78]; другие показали при СХУ нарушения в системе NO — NO-синтаза как один из механизмов цитотоксического повреждения клеток-мишеней с участием NK [59]; третьи [56] считают, что причиной снижения уровня NK-активности при развитии СХУ является рост активности в системе 2-5А-синтетазы/РНКазы L, а причиной этого явления нередко служат вирусные агенты [89] и нарушение экспрессии гена, кодирующего синтез ингибитора этих ферментов

. По всей вероятности не следует игнорировать и падение уровня продукции IFNy при СХУ [25] как основного регулятора функций NK и, кстати, его ведущего секреторного продукта [2, 85]. Могут быть важны и значительные модуляции в содержании в крови такого цитокина, как TGFP, оказывающего прямые и опосредованные негативные регуляторные воздействия на NK [41, 84, 95].

Если нарушения NK-цитотоксичности при СХУ довольно подробно обсуждаются в современной литературе, то такое проявление функциональной активности NK, как антителозависимая цитотоксичность, пока остается без внимания. Тем не менее, факт селективного снижения уровня IgG1 и IgG3 при данном заболевании [54, 61] — именно тех подклассов антител, которые принимают участие в развитии антителозависимой цитотоксичности [29], позволяет предполагать дефицит и со стороны этой функции NK. К числу малоизученных проблем относится детальная характеристика секреторной активности этих клеток при СХУ.

Помимо NK существенные изменения при СХУ претерпевает еще одна категория клеток с гранулярной структурой и принадлежностью к факторам естественной защиты — нейтрофильные гранулоциты. Эти изменения довольно подробно охарактеризованы в работе G. Kennedy et al. [41]. Оценивая состояние функциональной активности этих клеток при данном заболевании, авторы особое внимание обращают на усиление секреции нейтрофильными гранулоцитами такого противовоспалительного медиатора, как TGFpi, ограничивающего адгезию лимфоцитов и самих нейтро- филов, а также их миграцию через эндотелий [75]. Взаимодействие нейтрофилов с активированным эндотелием обычно приводит к утрате ими способности экспрессировать рецептор к TNF [71]. В то же время при СХУ отмечено значительное усиление экспрессии TNFR1 и, как следствие, апоптоз нейтрофильных гранулоцитов, что, по мнению G. Kennedy et al. [41], является результатом прямого взаимодействия этих клеток с предрасполагающим фактором СХУ, в том числе и вирусным агентом.

Изменения в системе естественной защиты затрагивают функции макрофагов, прежде всего, их секреторную активность. В частности, отмечен избирательный рост уровня белка С4а комплемента при СХУ [76].

При данном заболевании, по многочисленным данным, резко усиливается синтез лейкоцитами различных категорий провоспалительных цитокинов, в том числе IL-6, IL-1?, TNFa [18, 31, 36, 61]. Эти цитокины заслуживают серьезного внимания не только потому, что их уровень в крови резко возрастает на фоне СХУ, но и по той причине, что могут синтезироваться не только клетками крови, но и в ЦНС, особенно в гипоталамусе [25]. Отмечена способность клеток передней доли гипофиза к синтезу и высвобождению ^-6, резко усиливающегося под влиянием ^-ір и некоторых пептидов тимуса [77]. При СХУ увеличивается уровень провоспалительных цитокинов в ЦНС и падает уровень №N7, что обеспечивает развитие таких симптомов заболевания, как анорексия, пирогенные, сомногенные и поведенческие эффекты [25].

Особого внимания в контексте участия в патогенезе СХУ на фоне вирусных инфекций заслуживает IFNa. Отчасти это связано с общеизвестными противовирусными и иммуномодулирующими эффектами данного цитокина, но есть и другая сторона проблемы. Ассоциация СХУ с хроническими вирусными инфекциями нередко требует для лечения использования препаратов рекомбинантного IFNa. Действительно, на фоне применения этих препаратов удавалось добиться индукции продукции ^-15 и восстановления иммунологической реактивности в пользу ТЫ [77, 94], увеличивался уровень неоптерина как маркера активации иммунной системы [20]. Препараты rIFNa были высоко эффективными в восстановлении NK-функций [70]. Не обладая способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, они повышали нарушенный уровень АКТГ и кортизола, восстанавливали гипоталамо-гипофизар- но-надпочечниковые функции, страдающие при СХУ, но не влияли на продукцию Пі-6 [21]. Однако оказалось, что длительное лечебное применение этих препаратов может усугублять некоторые клинические проявления СХУ.

Впервые с этой проблемой столкнулись при лечении хронического гепатита С с использованием комбинации rIFNa и рибовирина. На этом фоне стали получать осложнения в виде развития депрессии и некоторых субклинических поведенческих реакций, интерпретированных впоследствии как СХУ-подобные состояния и связанных, как оказалось, исключительно с побочным действием интерферонотерапии [21, 63]. Следует заметить, что развитие СХУ-подобных состояний не является обязательным спутником применения препаратов IFNa. Так, полученные нами данные, наоборот, свидетельствуют о регрессии клинических признаков СХУ у пациентов со вторичными ИДС с синдромом респираторных и герпесвирусных инфекций, получавших ректально отечественный рекомбинантный IFNa2b — Виферон в дозах от 3 до 6 млн МЕ в комплексе с антиоксидантами. Курсовое лечение длилось от 3,5 до 4,5 и более месяцев. Клинические проявления хронической усталости могли регрессировать как в короткие сроки — в первые 7-14 дней от начала лечения, так и в течение первых 1-1,5 месяцев. Параллельно наблюдалось наступление регрессии повторных респираторных и герпесвирусных инфекций, выход в длительную ремиссию. Побочных эффектов, подобно получаемым при парентеральном введении при длительном ректальном введении

рекомбинантного IFNa2b — Виферона в дозах от

до 6 млн МЕ в комплексе с антиоксидантами не наблюдалось [4, 5, 7, 8, 43, 55].

Механизм всех этих явлений позднее был расшифрован и довольно детально изложен в работе Р.И. Сепиашвили и И.П. Балмасовой [20]. Оказалось, что IFNa индуцирует метаболизм триптофана — предшественника серотонина, что приводит к падению уровня этого нейротрансмиттера с последующим развитием депрессии, но не нейровегетативных симптомов (усталость, замедление психомоторных реакций), характерных для СХУ и провоцируемых высоким содержанием в организме провоспали- тельных цитокинов. Нарушения серотонинерги- ческой нейромедиаторной функции при терапии rIFNa могут иметь не только центральный характер, но и распространяться на периферическую нервную систему [67], поскольку этот цитокин снижает экспрессию рецепторов к серотонину — 5-HTR1A [19]. Эти данные позволили разработать приемы лечения депрессии и прочих неврологических сдвигов на фоне интер- феронотерапии, изменить условия введения препарата (как в нашем случае), а также привлекли внимание исследователей к еще одному патогенетическому механизму развития СХУ — нарушениям нейромедиаторного обеспечения в системе нейроэндокринно-иммунных взаимодействий с участием серотонина.

Серотонин и синдром хронической усталости на фоне вирусных инфекций и иммунных дисфункций

Нарушения в серотонинергической регуляции имеют отношение как к психоневрологической симптоматике при СХУ, так и к развитию иммунологических дисфункций.

Для СХУ оказалось характерным повышение уровня триптофана и серотонина как в сыворотке крови, так и в ЦНС [14, 24], но при этом в ЦНС была значительно снижена экспрессия рецепторов к этому нейромедиатору — 5-HTR1A [24].

Что касается механизмов развития психоневрологических и иммунных нарушений при СХУ с участием серотонина, то они заключаются в следующем.

Развитию ряда психотропных эффектов, сопровождающих СХУ, способствует усиление нейротрансмиттерных функций серотонина в префронтальных отделах коры и амигдале [39]. Особенности в поведении больных СХУ связывают с действием серотонина на СА1 пирамидальные нейроны гиппокампа через 5-НТ1А рецепторы [82]. Обнаружено нарушение взаимодействий между гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковым нейроэндокринным обеспечением функций организма при СХУ и серото- нинергическим регуляторным воздействием на эти процессы [53]. Установлено, что природа таких нейровегетативных сдвигов, как усталость, боль, нарушения сна, связана с действием серотонина в ЦНС через 5-НТ3 рецепторы [83]. Считают, что люди с нарушениями серо- тонинергических функций составляют группу риска по развитию СХУ [23].

Серотонин при СХУ не только причастен к развитию нейропсихических и нейрогормональных сдвигов, но и тесно вплетен в систему регуляции иммунных процессов и, в первую очередь, факторов естественной защиты организма. Внеклеточный серотонин оказывает на иммунную систему ингибиторный эффект, который, в первую очередь, проявляется снижением продукции №N7 и провоспалительных цитокинов при отсутствии влияния на секрецию 1Ъ-10 и противовоспалительных белков [45].

В свою очередь, интерфероны являются мощным регулятором серотонинергической системы. IFNa, как уже указывалось, снижает уровень триптофана как предшественника серотонина и нарушает экспрессию 5-НТ1А рецепторов, ослабляя таким образом периферические и центральные нейро-

 

 

 

 

трансмиттерные, а также иммуномодулирующие функции серотонина [19, 67]; в то время как №N7, наоборот, индуцирует метаболизм триптофана и способствует синтезу серотонина [68].

Воздействуя на нейтрофильные гранулоциты, серотонин проявляет выраженные антиоксида- тивные свойства и нарушает бактерицидные качества этих клеток [69].

Действует серотонин и на NK, вызывая дозозависимое подавление NK-цитотоксичности. В основе этого воздействия лежит способность серотонина вызывать деполяризацию клеточных мембран, которая, как выяснилось, эффективно восстанавливается IFNa [60].    могут и сами провоцировать

усиление серотонинергических влияний, поскольку несут на своей поверхности особые молекулы из группы сиаловых кислот, которые способствуют высвобождению серотонина из клеток-мишеней, находящихся в контакте с NK [13].

Последнее обстоятельство позволяет обсудить еще одно явление, связанное уже не с внеклеточным, а с внутриклеточным серотонином. В последние годы установлена способность самих лимфоцитов к синтезу серотонина: в их цитоплазме обнаружен специфический белок-транспортер этого нейромедиатора, при этом уровень внутриклеточного серотонина эффективно модулировался митогенами [15, 22]. Внутриклеточный серотонин необходим для оптимального синтеза ^-6 и TNFa, а экзогенный серотонин в физиологических концентрациях усиливает их продукцию, в высоких — подавляет [43].

Этот феномен хорошо согласуется с описанным в свое время соавторами этой работы фактом обнаружения серотонина, как и других биогенных аминов, в гранулах NK и зависимостью его внутриклеточного содержания от функционального состояния этих клеток [9, 11]. С этих позиций характеристика иммуномодулирующих эффектов серотонина при СХУ дала бы, на наш взгляд, много дополнительной информации об особенностях патогенеза этого заболевания.

Заключение

СХУ, сопутствующий многим заболеваниям с разнообразной этиологией, значительно нарушает качество жизни пациентов и в связи с этим порождает множество проблем не только медицинского, но и социального значения. Сложность борьбы с этим патологическим состоянием определяется его полиэтиологичностью и недостаточной изученностью патогенеза. Довольно часто СХУ сопровождает вирусные инфекции и протекает на фоне иммунных дисфункций. Анализ современной научной литературы показывает, что клиниколабораторные признаки СХУ в последнем случае приобретают определенное своеобразие, которое не может не влиять на принципы терапии данной патологии и по этой причине требует особого подхода к оценке ее патогенетических звеньев.

Одной из особенностей данного обзора, по мнению авторов, является попытка связать наблюдаемое своеобразие проявлений СХУ и иммунных дисфункций на фоне вирусных инфекций с нарушениями серотонинергической регуляции в организме, при этом впервые при данном заболевании делается попытка интерпретировать негативные сдвиги в реакциях естественной противовирусной защиты, наблюдаемые при этом варианте развития СХУ, с дефектами обмена серотонина. Что касается суммарной интерпретации всех клинико-иммунологических и серотонинергических механизмов при СХУ, описанных в данной работе и являющихся отражением представлений авторов о патогенезе этого заболевания, то они представлены в обобщенном виде на схеме (рисунок) и служат попыткой участия в дискуссии по сложной проблеме развития СХУ и иммунных дисфункций на фоне вирусных инфекций.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

 

Арцимович Н.Г., Галушина Т.С. Синдром хронической усталости. — М.: Научный мир, 2002. — 220 с.

Лыков А.П., Козлов В.А. Натуральные киллеры и гемопоэз // Иммунология. —

— № 1. — С. 10-14.

Нестерова И.В. Алгоритмы обследования пациентов со вторичными имму- нодефицитными состояниями, сопровождающимися ведущим синдромом вирусно-бактериальной инфекции // Int. J. Immunorehabil. — 1999. — № 2. — С. 81-86.

Нестерова И.В. (Nesterova I.V.) Modern Immunotherapy in Clinical Medicine: Present and Future // Russ. J. Immunol. — 1999. — Vol. 4. — С. 322-326.

Нестерова И.В. Низко-, средне- и высокодозовая терапия рекомбинантным интерфероном-альфа2Ь (Вифероном) при вторичных иммунодефицитных состояниях, сопровождающихся синдромом упорно-рецидивирующей вирусной инфекции // Аллергол. иммунол. — 2000. — Т. 1. — С. 70-79.

Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., Светличная М.А. Комплексное трехуровневое исследование системы нейтрофильных гранулоцитов с возможной диагностикой иммунодефицитных состояний при различной патологии // Методические рекомендации МЗ МП № 96/11. — Краснодар,

— 23 с.

Нестерова И.В., Сепиашвили Р.И. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине // Аллергол. иммунол. — 2000. — Т. 1 — С. 18-28.

Нестерова И.В., Малиновская В.В., Тараканов В.А., Ковалева С.В. Интерферо- но- и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых. — USA-UK-Moscow: Capricorn Publishing, Inc., 2004. — 160 с.

Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П. Физиология естественных киллеров. — М.: Медицина-Здоровье, 2005. — 456 с.

Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П. Физиологические основы функционирования новой субпопуляции лимфоцитов — ЕКТ // Аллергол. иммунол. — 2005. — Т. 6. — С. 14-22.

Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П. Естественные киллеры и биогенные амины: паракринная регуляция в иммунной системе // Росс. физиол. ж. им. И.М. Сеченова. — 2005. — Т. 91. — С. 927-941.

Ablashi D.V., Eastman H.B., Owen C.B. et al. Frequent HHV-6 reactivation in multiple sclerosis (MS) and chronic fatigue syndrome (CFS) patients // J. Clin. Virol. — 2000. — Vol. 16. — P. 179-191.

Avril T., Floyd H., Lopez F. et al. The membrane-proximal immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif is critical for the inhibitory signaling mediated by Siglecs-7 and -9, CD33-related Siglecs expressed on human monocytes and NK cells // J. Immunol. — 2004. — Vol. 173. — P. 6841-6849.

Badawy A.A., Morgan C.J., Llewelyn M.B. et al. Heterogeneity of serum tryptophan concentration and availability to the brain in patients with the chronic fatigue syndrome // J. Psychopharmacol. — 2005. — Vol. 19. — P. 385-391.

Barkan T., Gurwitz D., Levy G. et al. Biochemical and pharmacological characterization of the serotonin transporter in human peripheral blood lymphocytes // Eur. Neuropsychopharmacol. — 2004. — Vol. 14. — P. 237-243.

Braun D.K., Dominguez G., Pellett P.E. Human herpesvirus 6 // Clin. Microbi

ol.  Rev. — 1997. — Vol. 10. — P. 521-567.

Brunet J.L., Liaudet A.P., Later R. et al. Delayed-type hypersensitivity and chronic fatigue syndrome: the usefulness of assessing T-cell activation by flow cytometry — preliminary study // Allerg. Immunol. (Paris). — 2001. — Vol. 33. — P. 166-172.

Buchwald D., Cheney P., Peterson D.L. et al. A chronic illness characterized by fatigue, neurologic and immunologic disorders and and active human herpesvirus type 6 infection // Ann. Int. Med. — 1992. — Vol. 116. — P. 103-113.

Cai W., Khaoustov V.I., Xie Q. et al. Interferon-alpha-induced modulation of glucocorticoid and serotonin receptors as a mechanism of depression // J. Hepatol. — 2005. — Vol. 42. — P. 880-887.

Capuron L., Neurauter G., Musselman D.L. et al. Interferon-alpha-induced changes in tryptophan metabolism: relationship to depression and paroxetine treatment // Biol. Psychiatry. — 2003. — Vol. 54. — P. 906-914.

Capuron L., Raison C.L., Musselman D.L. et al. Association of exaggerated HPA axis response to the initial injection of interferon-alpha with development of depression during interferon-alpha therapy // Am. J. Psychiatry. — 2003. — Vol. 160. — P. 1342-1345.

2 2.Cedeno N., Urbina M., Obregon F., Lima L. Characterization of serotonin transporter in blood lymphocytes of rats. Modulation by in vivo administration of mitogens // J. Neuroimmunol. — 2005. — Vol. 159. — P. 31-40.

Cleare A.J. The neuroendocrinology of chronic fatigue syndrome // Endocr. Rev. — 2003. — Vol. 24. — P. 236-252.

Cleare    A.J., Messa C., Rabiner E.A., Grasby P.M. Brain 5-HT1A receptor binding in chronic fatigue syndrome measured using positron emission tomography and [11C]WAY-100635 // Biol. Psychiatry. — 2005. — Vol. 57. — P. 239-246.

5. Covelli V., Passeri M.E., Leogrande D. et al. Drug targets in stress-related dis

orders // Curr. Med. Chem. — 2005. — Vol. 12. — P. 1801-1809.

Evengard B., Jonzon E., Sandberg A. et al. Differences between patients with chronic fatigue syndrome and with chronic fatigue at an infectious disease clinic in Stockholm, Sweden // Psychiatry Clin. Neurosci. — 2003. — Vol. 57. — P. 361-368.

Ferre Y.L., Cardona D.V., Cadahia G.A. et al. [Prevalence of atopy in chronic fatigue syndrome] // Allergol. Immunopathol. (Madr). — 2005. — Vol. 33. — P. 42-47.

Fukuda K., Straus S.E., Hickie I. et al. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study // Ann. Intern. Med. — 1994. — Vol. 121. — P. 953-959.

Galandrini R., Tassi I., Mattia G. et al. SH2-containing inositol phosphatase (SHIP-1) transiently translocates to raft domains and modulates CD16-mediat- ed cytotoxicity in human NK cells // Blood. — 2002. — Vol. 100. — P. 45814589.

Gelman I.H., Unger E.R., Mawle A.C. et al. Chronic fatigue syndrome is not associated with expression of endogenous retroviral p15E // Mol. Diag. — 2000.

Vol. 5. — P. 155-156.

Gerrity T.R., Papanicolaou D.A., Amsterdam J.D. et al. CFIDS Association of America. Immunologic aspects of chronic fatigue syndrome. Report on a Research Symposium convened by The CFIDS Association of America and co-sponsored by the US Centers for Disease Control and Prevention and the National Institutes of Health // Neuroimmunomodulation. — 2004. — Vol. 11. — P. 351-357.

Glaser R., Kiecolt-Glaser J.K. Stress-associated immune modulation: relevance to viral infections and chronic fatigue syndrome // Am. J. Med. — 1998. — Vol. 105. — P. 35-42.

Glaser R., Padgett D.A., Litsky M.L. et al. Stress-associated changes in the steady-state expression of latent Epstein-Barr virus: implications for chronic fatigue syndrome and cancer // Brain Behav. Immun. — 2005. — Vol. 19. — P. 91-103.

Godfrey D.I., MacDonald H.R., Kronenberg M. et al. NKT cells: what's in a name? // Nat. Immunol. — 2004. — Vol. 4. — P. 231-237.

5. Grossberg S.E., Kushnaryov V.M., Cashdollar L.W. et al. A human B-lymphoblas-

toid cell line constitutively producing Epstein-Barr herpesvirus and JHK retrovirus // Res. Virol. — 1997. — Vol. 148. — P. 191-206.

Gupta S., Aggarwal S., See D., Starr A. Cytokine production by adherent and non-adherent mononuclear cells in chronic fatigue syndrome // J. Psychiatr. Res. — 1997. — Vol. 31. — P. 149-156.

Heim C., Bierl C., Nisenbaum R. et al. Regional prevalence of fatiguing illness in the United States before and after the terrorist attacks of September 11, 2001 // Psychosom. Med. — 2004. — Vol. 66. — P. 672-678.

Heneine W., Woods T.C., Sinha S.D. et al. Lack of evidence for infection with known human and animal retroviruses in patients with chronic fatigue syndrome // Clin. Infect. Dis. — 1994. — Vol. 18. — P. 121-125.

Inoue T., Izumi T., Li X.B. et al. [Biological basis of anxiety disorders and serotonergic anxiolytics] // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. — 2004. — Vol. 24. — P. 125-31.

Kaushik N., Fear D., Richards S.C. et al. Gene expression in peripheral blood mononuclear cells from patients with chronic fatigue syndrome // J. Clin. Pathol. — 2005. — Vol. 58. — P. 826-832.

Kennedy G., Spence V., Underwood C., Belch J.J.F. Increased neutrophil apo- ptosis in chronic fatigue syndrome // J. Clin. Pathol. — 2004. — Vol. 57. — P. 891-893.

Kowal K., Schacterele R.S., Schur P.H. et al. Prevalence of allergen-specific IgE among patients with chronic fatigue syndrome // Allergy Asthma Proc. — 2002. — Vol. 23. — P. 35-39.

Kubera M., Maes M., Kenis G. et al. Effects of serotonin and serotonergic agonists and antagonists on the production of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 // Psychiatry Res. — 2005. — Vol. 134, № 3. — P. 251-258.

Landay A.L., Jessop C., Lennette E.T., Levy J.A. Chronic fatigue syndrome: clinical condition associated with immune activation // Lancet. — 1991. — Vol. 338, № 8769. — P. 707-712.

Maes M., Kenis G., Kubera M. In humans, corticotropin releasing hormone antagonizes some of the negative immunoregulatory effects of serotonin // Neu- roendocrinol. Lett. — 2003. — Vol. 24, № 6. — P. 420-424.

Maes M., Mihaylova I., De Ruyter M. Decreased dehydroepiandrosterone sulfate but normal insulin-like growth factor in Chronic Fatigue Syndrome (CFS): Relevance for the inflammatory response in CFS // Neuroendocrinol. Lett. — 2005. — Vol. 26, № 5. P. 487-492.

Maher K.J., Klimas N.G., Fletcher M.A. Chronic fatigue syndrome is associated with diminished intracellular perforin // Clin. Exp. Immunol. — 2005. — Vol. 142, № 3. — P. 505-511.

Masuda A., Munemoto T., Yamanaka T. et al. Psychosocial characteristics and immunological functions in patients with postinfectious chronic fatigue syndrome and noninfectious chronic fatigue syndrome // J. Behav. Med. —

— Vol. 25, № 5. — P. 477-485.

Masuda A., Nakayama T., Yamanaka T. et al. The prognosis after multidisciplinary treatment for patients with postinfectious chronic fatigue syndrome and noninfectious chronic fatigue syndrome // J. Behav. Med. — 2002. — Vol. 25, № 5. — P. 487-497.

Mawle A.C., Nisenbaum R., Dobbins J.G. et al. The seroepidemiology of chronic fatigue syndrome: a case-control study // Clin. Infect. Dis. — 1995. — Vol. 21, № 6. — P. 1386-1389.

Mawle A.C., Nisenbaum R., Dobbins J.G. et al. Immune responses associated with chronic fatigue syndrome: a case-control study // J. Infect. Dis. —

— Vol. 175, № 1. — P. 136-141.

Mawle A.C., Reyes M., Schmid D.S. Is Chronic Fatigue Syndrome an infectious disease? // Infect. Agents Dis. — 1994. — Vol. 2, № 5. — P. 333-341.

Narita M., Nishigami N., Narita N. et al. Association between serotonin transporter gene polymorphism and chronic fatigue syndrome // Biochem. Bio- phys. Res. Commun. — 2003. — Vol. 311, № 2. — P. 264-266.

Natelson B.H., LaManca J.J., Denny T.N. et al. Immunologic parameters in chronic fatigue syndrome, major depression, and multiple sclerosis // Am. J. Med. — 1998. — Vol. 105. — P. 43-49.

Nesterova I.V. Therapy of secondary IFN deficiencies with recombinant alpha- IFN — viferon // Scand. J. Immunol. — 2001. — Vol. 54. — P. 108.

Nijs J., De Meirleir K. Impairments of the 2-5A synthetase/RNase L pathway in chronic fatigue syndrome // In Vivo. — 2005. — Vol. 19. — P. 1013-1021.

Nisenbaum R., Barrett D.H., Reyes M., Reeves W.C. Deployment stressors and a chronic multisymptom illness among Gulf War veterans // J. Nerv. Ment. Dis. —

— Vol. 188. — P. 259-266.

O'Garra A. Cytokines induce the development of functionally heterogeneous T helper cell subsets // Immunity. — 1998. — Vol. 8. — P. 275-283.

Ogawa M., Nishiura T., Yoshimura M. et al. Decreased nitric oxide-mediated natural killer cell activation in chronic fatigue syndrome // Eur. J. Clin. Invest. —

— Vol. 28. — P. 937-943.

Olah T., Ocsovszki I., Mandi Y. et al. Opposite effects of serotonin and interferon-alpha on the membrane potential and function of human natural killer cells // In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. — 2005. — Vol. 41. — P. 165-170.

Patarca R. Cytokines and chronic fatigue syndrome // Ann. N. Y. Acad. Sci. —

— Vol. 933. — P. 185-200.

Racciatti D., Vecchiet J., Ceccomancini A. et al. Chronic fatigue syndrome following a toxic exposure // Sci. Total Environ. — 2001. — Vol. 270. — P. 27-31.

Raison C.L., Borisov A.S., Broadwell S.D. et al. Depression during pegylated IFN-alpha plus ribavirin therapy: prevalence and prediction // J. Clin. Psychiatry. — 2005. — Vol. 66. — P. 41-48.

Reeves W.C., Stamey F.R., Black J.B. et al. Human herpesviruses 6 and 7 in chronic fatigue syndrome: a case-control study // Clin. Infect. Dis. — 2000. — Vol. 31. — P. 48-52.

Reyes M., Dobbins J.G., Mawle A.C. et al. Risk factors for CFS: a case control study // J. Chronic Fatigue Syndr. — 1996. — Vol.2. — P. 17-33.

Robertson M.J., Schacterle R.S., Mackin G.A. et al. Lymphocyte subset differences in patients with chronic fatigue syndrome, multiple sclerosis and major depression // Clin. Exp Immunol. — 2005. — Vol. 141. — P. 326-32.

Russo S., Kema I.P., Haagsma E.B. et al. Irritability rather than depression during interferon treatment is linked to increased tryptophan catabolism // Psy- chosom. Med. — 2005. — Vol. 67. — P. 773-777.

Schroecksnadel K., Winkler C., Duftner C. et al. Tryptophan degradation increases with stage in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Rheumatol. — 2005. — Vol. 1. — P. 1-4.

Schuff-Werner P., Splettstoesser W. Antioxidative properties of serotonin and the bactericidal function of polymorphonuclear phagocytes // Adv. Exp. Med. Biol. — 1999. — Vol. 467. — P. 321-325.

See D.M., Tilles J.G. Alpha-interferon treatment of patients with chronic fatigue syndrome // Immunol Invest. — 1996. — Vol. 25. — P. 153-164.

Seely A.J., Swartz D.E., Giannias B., Christou N.V. Reduction in neutrophil cell surface expression of tumor necrosis factor receptors but not Fas after transmigration // Arch. Surg. — 1998. — Vol. 133. — P. 1305-1310.

Shephard R.J. Chronic fatigue syndrome. A brief review of functional disturbances and potential therapy // J. Sports Med. Phys. Fitness. — 2005. — Vol. 45. — P. 381-392.

73.Skowera A., Cleare A., Blair D. et al. High levels of type 2 cytokine-producing cells in chronic fatigue syndrome // Clin. Exp. Immunol. — 2004. — Vol. 135. — P. 294-302.

74.Smith J., Fritz E.L., Kerr J.R. et al. Association of chronic fatigue syndrome with human leukocyte antigen class II alleles // J. Clin. Pathol. — 2005. — Vol. 58. — P. 860-863.

Smith W.B., Noack L., Khew-Goodall Y. et al. Transforming growth factor-beta 1 inhibits the production of IL-8 and the transmigration of neutrophils through activated endothelium // J. Immunol. — 1996. — Vol. 157. — P. 360-368.

Sorensen B., Streib J.E., Strand M. et al. Complement activation in a model of chronic fatigue syndrome // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — Vol. 112. — P. 397-403.

77.Spangelo B.L., Farrimond D.D., Pompilius M., Bowman K.L. Interleukin-1 beta and thymic peptide regulation of pituitary and glial cell cytokine expression and cellular proliferation // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2000. — Vol. 917. — P. 597-607.

Steinau M., Unger E.R., Vernon S.D. et al. Differential-display PCR of peripheral blood for biomarker discovery in chronic fatigue syndrome // J. Mol. Med.

2004. — Vol. 82. — P. 750-755.

Sterzl I., Fucikova T., Hrda P. et al. [The fatigue syndrome in autoimmune thyroiditis with polyglandular activation of autoimmunity] // Vnitr. Lek. — 1998. — Vol. 44. — P. 456-460.

80.Stewart C.C., Cookfair D.L., Hovey K.M. et al. Predictive immunophenotypes: disease-related profile in chronic fatigue syndrome // Cytometry B Clin. Cy- tom. — 2003. — Vol. 53. — P. 26-33.

Straus S.E., Fritz S., Dale J.K. et al. Lymphocyte phenotype and function in the chronic fatigue syndrome // J. Clin. Immunol. — 1993. — Vol. 13. — P. 30-40.

Tada K., Kasamo K., Suzuki T. et al. Endogenous 5-HT inhibits firing activity of hippocampal CA1 pyramidal neurons during conditioned fear stress-induced freezing behavior through stimulating 5-HT1A receptors // Hippocampus. — 2004. — Vol. 14. — P. 143-147.

The G.K., Prins J., Bleijenberg G., van der Meer J.W. The effect of granisetron, a 5-HT3 receptor antagonist, in the treatment of chronic fatigue syndrome patients — a pilot study // Neth. J. Med. — 2003. — Vol. 61. — P. 285-289.

Tomoda    A., Joudoi T., Rabab el-M. et al. Cytokine production and modulation: comparison of patients with chronic fatigue syndrome and normal controls // Psychiatry Res. — 2005. — Vol. 134. — P. 101-104.

Varma     T.K., Lin C.Y., Toliver-Kinsky T.E., Sherwood E.R. Endotoxin-induced gamma interferon production: contributing cell types and key regulatory factors // Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 2002. — Vol. 9. — P. 530-543.

Vernon S.D., Reeves W.C. Evaluation of autoantibodies to common and neuronal cell antigens in chronic fatigue syndrome // J. Autoimmune Dis. — 2005. — Vol. 2. — P. 5.

Visser J., Blauw B., Hinloopen B. et al. CD4 T lymphocytes from patients with chronic fatigue syndrome have decreased interferon-gamma production and increased sensitivity to dexamethasone // J. Infect. Dis. — 1998. — Vol. 177. — P. 451-454.

Vojdani A., Choppa P.C., Lapp C.W. Downregulation of RNase L inhibitor correlates with upregulation of interferon-induced proteins (2-5A synthetase and RNase L) in patients with chronic fatigue immune dysfunction syndrome // J. Clin. Lab. Immunol. — 1998. — Vol. 50. — P. 1-16.

Vojdani A, Lapp C.W. Interferon-induced proteins are elevated in blood samples of patients with chemically or virally induced chronic fatigue syndrome // Immunopharmacol. Immunotoxicol. — 1999. — Vol. 21. — P. 175-202.

Vojdani   A., Thrasher J.D. Cellular and humoral immune abnormalities in Gulf War veterans // Environ Health Perspect. — 2004. — Vol. 112. — P. 840-846.

Whistler T., Jones J.F., Unger E.R., Vernon S.D. Exercise responsive genes measured in peripheral blood of women with chronic fatigue syndrome and matched control subjects // BMC Physiology. — 2005. — Vol. 5. — P. 5.

White P.D., Thomas J.M., Sullivan P.F., Buchwald D. The nosology of sub-acute and chronic fatigue syndromes that follow infectious mononucleosis // Psychol. Med. — 2004. — Vol. 34. — P. 499-507.

Whiteside T.L., Friberg D. Natural killer cells and natural killer cell activity in chronic fatigue syndrome // Am. J. Med. — 1998. — Vol. 105. — P. 27-34.

Yamaji K., Nabeshima S., Murata M. et al. Interferon-alpha/beta upregulate IL- 15 expression in vitro and in vivo: analysis in human hepatocellular carcinoma cell lines and in chronic hepatitis C patients during interferon-alpha/beta treatment // Cancer Immunol. Immunother. — 2006. — Vol. 55. — P. 394-403.

Zhang Q., Zhou X.-D., Denny T. et al. Changes in immune parameters seen in Gulf War veterans but not in civilians with chronic fatigue syndrome // Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 1999. — Vol. 6. — P. 6-13.

 

 

 

Chronic fatigue syndrome and immune dysfunction in patients with recurrent viral infections: clinical immunologic characteristic and features of serotonin regulation

V. Nesterova1,I.P. Balmasova1, V.A. Kozlov2, E.S. Malova1, R.I. Sepiashvili1

Institute of Immunophysiology, Moscow;

Institute of Clinical Immunology, Siberian Branch of RAMS, Novosibirsk

The review summarizes some clinical and pathogenetical features of postinfectious chronic fatigue syndrome (CFS) that results from viral infections and immune disorders. Literature and own data show the advisability of viral agent identification and the type of immune dysfunction detection in the assessment of its clinical features and pathogenesis for efficient therapy. The relationship between natural antiviral protective reactions abnormalities that accompany the development of CFS in the course of viral infections, and serotoninergic regulation defects (considering as one of CFS pathogenetic mechanism) was determined. (Cytokines and Inflammation. 2006. Vol. 5, № 2. P. 3-14.)

Key words: chronic fatigue syndrome, antiviral immunity, natural killer cells, NKT, interferon, serotonin.