Определяли уровни цитокинов И-1Р, И-2, И-б, TNFa и И-4 в субретинальной жидкости 33 больных с регматогенной отслойкой сетчатки (РОС) в зависимости от сроков ее развития и величины. Результаты показали, что локальная отслойка сетчатки отличается более значимым накоплением провоспалительных цитокинов 1Ь-1 в, TNFa, И-2 по сравнению с тотальной в период ее развития до 3 месяцев. Это обосновывает выполнение оперативных вмешательств в первый месяц с момента возникновения РОС. Связь изменений содержания цитокинов в субретинальной жидкости пациентов с динамикой развития РОС открывает новые возможности для разработки эффективной иммунокорригирующей терапии. (Цитокины и воспаление. 200б. Т. 5, № 2. С. 57-59.)
Важное значение для развития и исхода регматогенной отслойки сетчатки (РОС) имеет состояние иммунной системы. Как известно, клеточные взаимодействия при патологических состояниях координируют цитокины, регулирующие миграцию клеток в очаг воспаления, их активацию и превращение в эффекторные клетки. Дисбаланс цитокинов может нарушить существующие в локальной системе взаимосвязи, что может привести к генерализации воспалительного процесса [6]. Поломка гема- торетинальных барьеров при отслойке сетчатки запускает механизмы реактивного фиброглиоза, важную роль в котором также играют цитокины [1, 2].
В научной литературе имеются лишь единичные работы по исследованию содержания цито- кинов в сыворотке крови и субретинальной жидкости (СРЖ) при РОС [3, 4, 5].
Изложенное обусловило цель работы — изучить уровни продукции цитокинов: ^-10, ^-2, TNFa, ^-6, ^-4 в СРЖ у больных с РОС в зависимости от сроков ее развития и величины.
Уровни цитокинов исследовали у пациентов с РОС в возрасте от 30 до 60 лет, находившихся на лечении в IV микрохирургическом отделении Уфимского НИИ глазных болезней. Определение цитокинов в СРЖ проводили у 33 человек: 15 мужчин (45,5 %) и 18 женщин (54,5 %). Исследуемую группу составили 18 пациентов с локальной ОС, площадью 1-2 квадранта, и 15 больных — с тотальной ОС, площадью в 3-4 квадранта. У 13 (39,4 %) пациентов отмечали РОС в сроки не более 1 месяца, у 12 (36,4 %) — от
до 3 месяцев и у 8 (24,2 %) — более 3 месяцев. Контрольную группу составили 23 пациента без ОС, сопоставимые по возрасту и полу, с общими хроническими заболеваниями, такими как атеросклероз и гипертоническая болезнь.
Содержание провоспалительных (ІІ--1Р, 11_-2, Т^а, 11_-6) и противовоспалительного (ІІ--4) цитокинов в СРЖ пациентов с РОС определяли твердофазным иммуноферментным методом с использованием тест-систем РгоСоп (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург). Нормальный уровень цитокинов ІІ--1Р, 11_-4, Т^а и 11_-6 в сыворотке крови здоровых людей, как правило, не превышает 50 пкг/мл, содержание 11_-2 составляет 20-1000 пкг/мл.
При анализе уровней цитокинов в СРЖ пациентов с РОС в разные сроки заболевания нами было установлено, что в ранние сроки (до 1 месяца) наблюдалось достоверное (р < 0,05) повышение среднего содержания провоспалительных цитокинов ^-1р и ^-6 и выраженное — TNFa, по сравнению с физиологическими нормами (таблица). Уровни ^-2 и ^-4 оставались в пределах нормы. Локальная ОС, в отличие от тоталь- Отслойка сетчатки: роль цитокинов
Таблица
Содержание цитокинов в СРЖ в зависимости от сроков отслойки сетчатки, пкг/мл
Срок
заболевания
Величина
отслойки
Число
наблюдений
Цитокины
И-1Р
Т^
11_-2
11_-6
11_-4
До 1 мес.
локальная
8
159,7 ± 14,3*
123,5 ± 10,0*
1202,9 ± 39,8*
197,6 ± 10,2*
46,4 ± 5,3*
тотальная
5
119,6 ± 9,9
60,7 ± 7,4*
769,2 ± 36,3
107,0 ± 8,3
15,2 ± 1,7*
в среднем
13
134,1 ± 12,0**
76,9 ± 11,3**
806,4 ± 40,9**
138,6 ± 13,7**
30,5 ± 4,3**
От 1 до 3 мес.
локальная
5
375,5 ± 26,1*
227,3 ± 17,0
1922,0 ± 48,4
211,3 ± 13,2
72,7 ± 8,5*
тотальная
7
199,2 ± 18,4*
148,6 ± 11,5
1290,2 ± 32,1
283,2 ± 19,4*
57,2 ± 3,8*
в среднем
12
309,3 ± 27,2**
194,4 ± 22,1**
1592,1 ± 64,7**
233,8 ± 21,3**
64,6 ± 9,8**
Больше 3 мес.
локальная
5
94,3 ± 10,3*
115,6 ± 13,1*
1811,3 ± 42,1
81,5 ± 9,6*
81,5 ± 7,3
тотальная
3
281,5 ± 16,4*
151,4 ± 11,7*
2150,4 ± 51,3
152,4 ± 12,8*
109,2 ± 8,3
в среднем
8
196,3 ± 24,1**
121,8 ± 18,6
1996,9 ± 36,9**
122,3 ± 18,5
94,3 ± 11,1**
Примечание. * — достоверность различий между группами больных с ОС разной величины, р < 0,05; ** — достоверность различий по срокам заболевания между группами больных с локальной и тотальной ОС, р<0,05.
ной, характеризовалась более выраженным накоплением всех изучаемых цитокинов (р < 0,05). В этот срок при локальной ОС выявлена высокая прямая корреляционная связь содержания ^-1р с уровнем ^-6 (г = 0,75, р = 0,033) и TNFa (г = 0,72, р = 0,043), и обратная — с концентрацией ^-4 (г = - 0,74, р = 0,035), свидетельствующие о значительной активации местного иммунного ответа при небольшой распространенности ОС.
При ОС на сроке от 1 до 3 месяцев отмечалось продолжение накопления всех изучаемых цито- кинов в СРЖ, что проявлялось достоверным (р < 0,05) увеличением их содержания по сравнению с таковыми в 1-й месяц от начала заболевания. При этом уровни ^-1р, TNFa и ^-6 достигали своих максимальных значений.
Также как и в ранние сроки заболевания, в период от 1 до 3 месяцев наблюдалось более высокое содержание ^-1р, TNFa, ^-2 и ^-4 при локальной ОС по сравнению с тотальной, тогда как для последней характерным было повышение уровня ^-6 над таковым при локальной. Высокое содержание ^-1р согласуется с данными литературы об участии в продукции данного цито- кина, помимо макрофагов, эпителия роговицы и, соответственно, его накоплении в тканях [8, 9].
При локальной ОС в этот срок заболевания выявлена высокая корреляционная связь между содержанием ^-6 и ^-4 (г = 0,81, р = 0,026), что говорит о процессах активации №2-звена иммунитета. Тотальная ОС в этот период характеризовалась прямой корреляцией между концентрациями ^-1р и TNFa (г = 0,95, р = 0,014) в СРЖ, свидетельствующей о том, что данная структура взаимосвязи цитокинов характеризует активный воспалительный процесс в заднем отделе глаза.
При ОС, наблюдаемой более 3 месяцев, в СРЖ происходило снижение уровней ^-1р, TNFa и ^-6, которые, тем не менее, оставались значительно выше нормы. Однако в этот период наблюдалось дальнейшее накопление ^-2, содержание которого было в 2 раза выше такового у больных с ОС, наблюдаемой в 1-й месяц от начала заболевания. Продолжающееся увеличение уровня ^-4 при параллельном снижении концентрации провоспалительных цитокинов в СРЖ больных с ОС, наблюдаемой более 3 месяцев, подтверждает теорию цитокинового ответа при патологических процессах [7].
Необходимо отметить, что при ОС, наблюдаемой более 3 месяцев, в отличие от предыдущих сроков заболевания, содержание всех изучаемых цитокинов, кроме ^-2, было выше при тотальной ОС (р < 0,05) по сравнению с локальной (рисунок).
Следовательно, локальная ОС отличается более значимым накоплением провоспалительных ци- токинов ^-1р, TNFa и ^-2 по сравнению с тотальной в период ее развития до 3 месяцев. Это свидетельствует о том, что при меньшей по величине отслойке сетчатки в ранние сроки ее развития степень местных изменений цитокинового статуса больного существенно больше, чем при тотальной ОС. Вероятно, в первом случае это связано с более выраженной активацией клеток пигментного эпителия прилежащей части сетчатки, которая, как известно, является источником многих цитокинов и факторов роста. Однако для детального понимания всех механизмов локальной иммунорегуляции требуется проведение специальных исследований. Увеличение уровня цитокинов может быть вызвано не только локальным синтезом, но и поступлением извне вследствие нарушения гематоофтальмологичес- кого барьера. При ОС, наблюдаемой свыше 3 месяцев, более высокое содержание цитокинов отмечается при тотальной ОС.
Таким образом, представляется оправданным выполнение оперативных вмешательств в 1-й месяц с момента возникновения ОС на фоне относительно низкого содержания уровня провоспали- тельных цитокинов, которые, как известно, оказывают повреждающее действие на сетчатку и достигают пика в сроки ОС от 1 до 3 месяцев. В сроки более 3 месяцев снижение уровня провоспали- тельных цитокинов, по нашим данным, совпадает с клиническим прогрессированием пролиферативной витреоретинопатии, что снижает эффективность операции и указывает на возможное участие аутоиммунных реакций.
Наши данные открывают новые возможности для иммунодиагностики и разработки эффективной иммунокорригирующей терапии и определения наиболее оптимальных сроков для оперативного вмешательства.
Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины: биологические и противоопухолевые свойства. — Киев: Наукова думка, 1998. С. — 10-16.
Каспарова Е.А. О применении цитокинов и их комплексов в офтальмологии // Вестн. офтальмол. — 2002. — № 4. — С. 47-49.
Сергиенко А.С., Леус Е.А., Корнилина Е.М. Взаимоотношения компонентов семейства интерлейкина-1 при пролиферативной витреоретинопатии // Современные возможности в диагностике и лечении витреоретинальной патологии. — М., 2004. — С. 300-303.
Слепова О.С., Герасименко В.А., Макаров В.П. и др. Сравнительное исследование роли цитокинов при разных формах глазных заболеваний // Вестн. офтальмол. — 1998. — № 3. — С. 28-32.
Слепова О.С., Захарова Г.Ю., Разик С. Нарушения иммунорегуляции при регматогенных отслойках сетчатки различной тяжести // Современные возможности в диагностике и лечении витреоретинальной патологии. — М., 2004. — С. 311-314.
Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей. — СПб., 1998. — 112 с.
Шичкин И.М. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокино- вой/антицитокиновой терапии // Иммунология. — 1998. — № 2. — С. 9-13.
Dale M.M., Foreman J.C. Text of Immunopharmacology. — М.: Медицина,
— 332 с.
Limb A.G., Cignell A.H., Green W. et al. Distribution of TNF alpha and its reactive vascular adhesion molecules in febrovascular membranes of proliferative diabetic retinopathy // Br. J. Ophthalmol. — 1996. — Vol. 80. — P. 168-173.