загрузка...
 
Беталейкин (rhIL-1) как протектор гемопоэза при интенсивной полихимиотерапии
Повернутись до змісту

Беталейкин (rhIL-1) как протектор гемопоэза при интенсивной полихимиотерапии

Н.Б. Михайлова, С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.Ю. Зарицкий, Г.Н. Сологуб, О.С. Панкратова, Е.И. Дарская, Б.В. Афанасьев

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова;

ГНЦ НИИ особо чистых биопрепаратов, Санкт-Петербург

Целью работы было определить эффективность рекомбинантного интерлейкина 1 человека (Бета- лейкина) как протектора и стимулятора гемопоэза у больных, получивших интенсивную химиотерапию (ХТ). Беталейкин назначали в двух режимах: 1) за 24 ч до начала ХТ в дозе 8-10 нг/кг веса больного подкожно и 2) в дни 1-6 после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) в дозе 4,5-15 нг/кг внутривенно. Все пациенты были разделены на две группы. Первую группу представляли больные, получившие интенсивную ХТ без АТГСК. Пациентов второй группы лечили высокодозной ХТ с АТГСК. Две контрольные группы получили такое же лечение, но без введения Беталейкина. В группе 1 период лейкопении < 1х109 /л наблюдался 1,3 ±0,7 дня против 5,5 ± 1,7 в контрольной группе (р = 0,01), а нейтропении < 0,5х109 /л — 3,0 ± 1,1 дня против 6,2 ± 1,4 (р = 0,03). В группе 2 существенных различий по сравнению с контролем не выявлено. Тяжелых осложнений, связанных с применением Беталейкина, не было. У большинства больных отмечены повышение температуры и гиперемия в месте инъекций препарата. Беталейкин в дозе 8-10 нг/кг веса больного хорошо переносился и обладал протекторным действием на гемопо- эз у больных, получавших немиелоаблативную ХТ.

Ключевые слова: интерлейкин 1, гемопоэз, химиотерапия.

Высокодозная химиотерапия (ХТ) как самостоятельный метод лечения злокачественных новообразований или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) приводит к глубокой аплазии костного мозга, иммунодефициту и связанным с этим инфекционным осложнениям. Уменьшить риск осложнений можно разными способами, в том числе использованием протекторов нормальных гемопоэтических клеток. Последним действием обладает интерлейкин 1 (ГЬ-1). Еще в 80-х гг. в экспериментальных работах было показано, что превентивное введение ^-1 предотвращало развитие тяжелых цитопений после у-облучения или ци- тостатической терапии [4, 5, 7]. ГЬ-1 в эксперименте обладал стимулирующим действием на гемопоэз [10]. Описано много попыток использования этого цитокина в клинической практике. Применяли разные режимы введения и дозы ^-1 как после химиотерапии в стандартных дозах, так и при ТГСК [3, 6, 8, 9, 11]. Большинство исследователей отмечали стимулирующий эффект Пі-1 на гранулоцитопоэз и мегакари- оцитопоэз, однако он сопровождался серьезными негативными эффектами, прежде всего гипотонией. Отечественный препарат Беталейкин, представляющий собой рекомбинтный Пі-1Р человека, успешно использовался как стимулятор и протектор гемопоэза при проведении ХТ в стандартных дозах больным злокачественными заболеваниями [1, 2]. При этом не было выявлено осложнений, опасных для больных. Нашей задачей была оценка эффективности препарата Беталейкина при интенсивной ХТ без ТГСК и при режимах кондиционирования с последующей аутоТГСК. Препарат использовали в двух вариантах: как протектор и как стимулятор гемопоэза.

Материалы и методы

Применяли отечественный препарат Беталейкин, который является лекарственной формой рекомбинантного К-1 человека, разработан в ГНЦ НИИ особо чистых биопрепаратов (Санкт-Петербург) генноинженерными методами и разрешен к клиническому

 

применению. Препарат назначали в качестве протектора и в качестве стимулятора гемопоэза. В первом случае препарат вводили подкожно в плечо в дозе 8-10 нг/кг веса больного. Первую инъекцию делали за 24 ч до начала цитостатической терапии, затем ежедневно параллельно с ХТ, последнее введение препарата совпадало с последним введением цитостатических препаратов. Беталейкин как стимулятор гемопоэза вводили внутривенно в дозе 4,5-15 нг/кг веса больного с дня + 1 после аутологичной ТГСК в течении 5 дней (у одного больного 10 дней). В первую группу вошли больные, получавшие интенсивную ХТ без ТГСК. Характеристика больных представлена в табл. 1. Вторую группу составили пациенты с аутоТГСК (табл. 2). В этой группе Беталейкин использовали в двух режимах: как стимулятор и как протектор гемопоэза. Эффективность препарата оценивали по продолжительности периода цитопении (количество дней с лейкоцитами < 1х109/л, нейтрофилами — < 0,5х109/л, тромбоцитами — < 20х109/л), длительности лихорадки выше 38 °С, выраженности поражения слизистых оболочек полости рта, потребности в переливании эритроцитарной массы и тромбоконцентрата.

 

 

Оценку эффективности Беталейкина у больных, получивших интенсивную ХТ без ТГСК, проводили на основании длительности периода цитопении и динамики изменения гематологических показателей во времени. Период цитопении у больных, получавших Беталейкин за 24 ч до первой инъекции цитостатиков, был достоверно короче по сравнению с данными в контрольной группе: период     лейкопении

< 1х109/л продолжался 1,3 ± 0,7 дней по сравнению с 5,5 ± 1,7 ф = 0,01), нейтрофи- лы < 0,5х109/л определяли в течении 3,0 ± 1,1 дня по сравнению с 6,2 ± 1,4 дня ф = 0,03) (рис. 1). Выявлена тенденция к более короткому периоду тромбоцитопении < 20х109/л у больных, получавших Беталейкин, однако эти различия статистически недостоверны: 3,1 ± 0,9 дня по сравнению с 5,4 ± 2,2 дня ф = 0,08). При анализе динамики изменения лейкоцитов показано, что в группе с Бе- талейкином снижение лейкоцитов и тромбоцитов проходило медленнее, а восстановление быстрее. В первой группе больных количество лейкоцитов до 3,0х109/л уменьшалось в среднем на 12,5-й день от начала химиотерапии, до 2,0х109/л — на 14,5- й день, до 1,0х109/л — на 16-й день, увеличение числа лейкоцитов выше 1,0х109/л наблюдалось на й день. В контрольной группе аналогичные показатели составили 10; 12,5; 13 дней, а восстановление лейкоцитов выше 1х109/л начиналось в среднем на 18,5-й день. Подобная картина характерна и для динамики изменения тромбоцитов. На

й день от начала проведения терапии количество тромбоцитов в среднем составляло100х109/л в обеих группах; в группе с Беталейкином снижение до 50х109/л зарегистрировано на 11,5-й день, до 20х109/л — на 14-й день, в то время как в контрольной группе снижение проходило быстрее: на

и 12-й день соответственно.

 

 

Эффективность Беталейкина у больных, получивших высокодозную ХТ с АТГСК, оценивали на основании длительности цитопении, лихорадки, тяжести мукозита, потребности в переливании эритроцитов и тромбоконцентрата. В этой группе больных Беталейкин вводили в двух режимах: у 7 больных препарат использовали как стимулятор гемопоэза, у 5 — как протектор. Результаты представлены в табл. 3. Существенных различий в двух опытных группах и в контроле выявлено не было.

Осложнения. При внутривенном введении препарата наблюдали выраженную температурную реакцию у 100 % больных. Температура тела повышалась выше 38 °С независимо от дозы препарата (колебания дозы: 4,5-15 нг/кг) и длительности введения. Все больные получали премедикацию парацетамолом (1 г per os). Для купирования лихорадки использовали внутривенное введение анальгина и димедрола. Температура снижалась после прекращения введения Беталейкина. Других побочных действий препарата в этой группе не отмечалось. При подкожном введении препарата у 100 % больных отмечалась гиперемия в месте введения, которая сохранялась 1-2 сут. Температурная реакция выше

°С наблюдалась у 8 из 14 больных (57 %), выше °С — у 4 (28 %), легко купировалась антипиретиками. У двух больных с АТГСК наблюдали распространенную папулезную сыпь.

Цель работы была определить возможность и эффективность применения Беталейкина в качестве стимулятора и протектора гемопоэза у больных, получавших химиопрепараты в дозах, превышающих стандартные. Принципиально было выделено два уровня режимов химиотерапии: не- миелоаблативный и миелоаблатив- ный, требующий трансплантации костного мозга. В первом случае нам удалось показать, что Беталейкин, как протектор гемопоэза, способен защитить часть гемопоэтических клеток, что привело к менее выраженной цитопении в периферической крови. В большей степени это касалось гранулоцитарного ростка. Аналогичные результаты были показаны Crown et al. [3] и Smith et al. [8, 9] в начале 90-х гг. В этих работах использовали очень большие дозы IL-1 (100-300 нг/кг). При этом было выявлено, что эти дозы являются максимально переносимыми из-за выраженной гипотонии, требовавшей введения вазопрессоров. На порядок меньшие дозы использовали в ходе клинических испытаний в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова [2]. Так же, как и в нашей работе, лечение переносилось хорошо, однако дозы химиопрепаратов были невысокие и снижения лейкоцитов на фоне введения Беталейкина не наблюдалось. В нашем исследовании применяли небольшие дозы Беталейкина, не вызывающие тяжелых побочных реакций в виде гипотонии. Беталейкин, вводимый в этих дозах за 24 ч до начала химиотерапии, частично защищал костный мозг от аплазии в случае немиелоаблативных режимов и не оказывал протекторного действия при миелоаблативных режимах химиотерапии, проводимых под защитой АТГСК, что свидетельствует о существовании взаимосвязи между дозой препарата, интенсивностью химиотерапии и эффективностью профилактики цитопений.

Убедительного стимулирущего воздействия Беталейкина нами не отмечено, возможно, из-за сравнительно небольших доз. Подтверждением могут быть данные Weisdorf et al. [12] о более раннем восстановлении нейтрофилов и тромбоцитов после аутоТКМ (13 дней по сравнению с 26 днями в контрольной группе) при введении максимально перено-

 


симых доз IL-1. В исследовании Vredenburgh et al. [11] дозы IL-1 были сравнимы с дозами в нашей работе и также не отмечалось значимого сокращения периода цитопении. Тем не менее образование гра- нуломоноцитарных колоний в культуре костного мозга больных было повышено на 21-й день после ТКМ по сравнению с контролем. Аналогичные данные опубликованы Nemunaitis et al. [6]. Стимулирующее действие IL-1 может быть объяснено способностью этого цитокина вызывать гиперпродукцию колониестимулирующих факторов (CSF) и IL-6. В нашей работе Беталейкин обладал протекторными свойствами, что не характерно для CSF. Это действие IL-1 позволяет использовать его до и во время ХТ и не применять препарат в постцитостати- ческом периоде, когда у больных могут быть инфекционные и другие осложнения и введение препарата, способного дополнительно индуцировать продукцию медиаторов воспаления, было бы нежелательно. Для усиления протекторного действия возможно использование в последующих исследованиях больших доз препарата . Проблема состоит в том, чтобы найти оптимальное соотношение между дозой препарата и побочными эффектами.

 

 

 

© Коллектив авторов, 2003 УДК 612.085.2-57.083.33+611.6



загрузка...