Федеральное государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий
Несмотря на успехи в изучении патогенеза и терапии пневмоний, до настоящего времени не удалось достигнуть существенных изменений в уровнях заболеваемости и смертности [5, 6, 7]. По современным представлениям, на неблагоприятное течение пневмонии указывает появление признаков синдрома системного воспалительного ответа [2, 3, 4].
Целью настоящего исследования явилось комплексное сравнительное изучение клинических, метаболических проявлений и содержания цито- кинов у больных внебольничной пневмонией в зависимости от степени тяжести патологического процесса.
В исследование были включены 46 пациентов внебольничной пневмонией (7 женщин, 39 мужчин, средний возраст 41,3 ± 11,28 лет), находившихся на лечении в пульмонологическом отделении ФГЛПУ «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров» г. Ленинска-Кузнецкого с января 2003 г. Диагноз пневмонии верифицировали на основании жалоб (кашель, характер мокроты, «плевральные» боли и одышка), лихорадки, данных физикального исследования (аускультативно влажные мелкопузырчатые хрипы или признаки уплотнения легочной ткани) и рентгенографии легких в прямой и боковой проекциях (новые инфильтративные изменения). Пневмонию относили к тяжелой, если она соответствовала хотя бы одному из ниже перечисленных критериев: частота дыхания (ЧД) > 30 в минуту; систолическое артериальное давление (САД) <90 мм. рт. ст.; диастолическое артериальное давление (ДАД)<60 мм. рт. ст.; билатеральное или многодолевое поражение; острая почечная недостаточность; нарушение сознания; лейкопения; гемоглобин менее 100 г/л; гематокрит менее 30% [8]. Разделение пациентов в зависимости от среднетяжелого (1-я группа) и тяжелого (2-я группа) течения внебольничной пневмонии представлено в табл. 1. Антибактериальную терапию проводили в соответствии с рекомендациями Европейского респираторного общества (1998 г.).
На 1, 3, 10, 17-е сутки лечения проводили рентгенографию органов грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания методом петли «поток-объем»: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ^.
В эти же сроки в периферической крови определяли содержание общего белка, альбумина, общего холестерина (ОХС), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) на биохимическом анализаторе «Hitachi-912» (Japan), с использованием реагентов фирмы «Roche» (Germany); фракционный состав белков сыворотки крови — электрофоретическим методом на оборудовании фирмы «Helena Laboratory» (USA); фибриногена — нефелометри- ческим методом на коагулографе ACL-100 (Instrumentation Laboratory, Italy). Концентрацию цитокинов (IL-6, IL-8, TNFa), а также липополисахаридсвязывающего протеина (ЛПС-СП) оценивали на иммунохемилюминесцентной автоматической системе «Immulite One» с использованием реагентов фирмы «DPC» (USA); количество лейкоцитов, гемоглобин, гематокрит— на гематологическом анализаторе Medonic СА 620 (Sweden). Контрольную группу составили 15 практически здоровых лиц аналогичного возраста и пола. Данные, полученные в ходе исследования, обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента и T-критерия Вилкоксона.
При анализе клинических проявлений у пациентов с внебольничной пневмонией отмечали более выраженные изменения у больных с тяжелой пневмонией (табл. 2). Это проявлялось в увеличении тахикардии, дыхательной недостаточности и снижении значений САД и ДАД. Температура тела пациентов исследуемых групп при поступлении была одинаково высокой. В дальнейшем достоверно более раннюю нормализацию температуры отмечали у пациентов 1-й группы на 3-й день, тогда как во 2-й группе значения температуры сохранялись повышенными до 17-го дня наблюдения, что могло свидетельствовать о сохраняющейся активности воспалительного процесса.
У всех больных при рентгенологическом обследовании были выявлены инфильтративные изменения легочной ткани различной локализации. У пациентов 1-й группы выявлялась сегментарная и полисегментарная инфильтрация с поражением 2-3 сегментов в пределах одной или нескольких долей легких, тогда как у пациентов 2-й группы определялись изменения лобарно- го поражения легких и полисегментарные изменения сливного характера.
При поступлении в стационар у больных пневмонией 1-й и 2-й исследуемых групп развитие воспалительной реакции в ответ на бактериальную агрессию подтверждалось увеличением содержания в крови ЛПС-СП соответственно в 6 и 9 раз (р < 0,05) относительно контрольного значения. В дальнейшем, к 10-м суткам наблюдения, отмечали значительное уменьшение (в 3,8 раза (р < 0,05) относительно исходного значения) уровня ЛПС-СП в крови пациентов 1-й группы, тогда как в группе пациентов с тяжелым течением пневмонии этот показатель уменьшался только в 2 раза (р < 0,05) относительно исходного. Это могло свидетельствовать о продолжающейся стимуляции липо- полисахаридом (ЛПС) бактерий клеток моноцитарно-макрофагального звена и нейтрофилов [1].
Известно, что ЛПС клеточной стенки бактерий является одним из наиболее сильных индукторов синтеза цитокинов [1]. Так, при поступлении в стационар в сыворотке крови больных пневмонией обеих групп регистрировались высокие концентрации провоспали- тельных цитокинов (^-6, TNFa) по сравнению с контрольными значениями (табл. 3). В тоже время на момент поступления во 2-й группе концентрация ^-6, ^-8 в 13 и 18,4 раз (р < 0,05) соответственно превышала эти показатели в 1-й группе, что еще раз свидетельствует о высокой антигенной стимуляции клеток-продуцентов цитокинов при тяжелой форме пневмонии. Содержание в крови TNFa на этот же период времени практически не отличалось между группами.
Изучение цитокинового профиля в зависимости от клинического варианта течения внебольничной пневмонии показало, что для исследуемых провос- палительных цитокинов характерна различная динамика их накопления в крови. Так, результаты исследования на 3-и сутки наблюдения свидетельствовали о значительном повышении концентрации TNFa в сыворотке крови больных обеих групп. Наиболее существенное повышение концентрации TNFa в сыворотке крови больных тяжелой формой пневмонии (в 2,4 раза (р < 0,05) по отношению к показателю 1-й группы) непосредственно связано с активностью воспалительного процесса и, очевидно, вносит определенный вклад в развитие целого комплекса клинических симптомов, обусловливающих тяжесть состояния (психоастенический синдром, лихорадка, боли в мышцах).
Гиперпродукция TNFa у больных 2-й группы приводила к более выраженной плейотроп- ной реакции, т. к. содержание лейкоцитов в периферической крови на 3—17-е сутки наблюдения превышало значения этого показателя у пациентов 1-й группы в этот же период соответственно на 24-66 % (р < 0,05).
Так, в крови пациентов 2-й группы на 10-е и 17-е сутки содержание фракции гамма-глобулинов в среднем в 1,4 раза (р < 0,05) выше показателя 1-й группы. Подавление цитокинами синтеза негативного реактанта острой фазы — альбумина, также наиболее значимо у больных
й группы и находит выражение в снижении альбумин-глобулинового коэффициента на протяжении всего периода наблюдения в среднем в
6 раза (р < 0,05). Действие острофазовых белков направлено не только на укрепление барьерных функций очага воспаления, но и на предотвращение системных осложнений, связанных с действием флогогенных факторов во внутрисосу- дистой среде.
Гиперпродукция цитокинов TNFa и ^-6 при тяжелой форме пневмонии, помимо индукции синтеза острофазовых белков печенью, вызывает также катаболические реакции организма, что проявляется в снижении уровня альбуминов на протяжении всего периода наблюдения и уровня холестерина крови по 10-е сутки, в среднем на 30 и 40 % (р < 0,05) соответственно, по сравнению с 1-й группой.
О системном характере воспалительного процесса у больных пневмонией обеих групп свидетельствовало и увеличение в крови активности ЛДГ на протяжении 10 суток. При этом в крови больных тяжелой пневмонией при поступлении в стационар концентрация ЛДГ в 1,5 раза (р < 0,05) превышала таковую в группе сравнения, что, по- видимому, связано с интенсивностью деструктивных процессов в тканях в ответ на бактериальную инвазию и связанные с ней нарушения гомеостаза.
В ходе корреляционного анализа была установлена обратная корреляция между уровнем ^-6 и ОФВ1 (г = -0,13, р < 0,05), уровнем ^-6 и ФЖЕЛ (г = -0,32, р < 0,01). Обратная корреляционная связь была также выявлена между уровнем TNFa и ОФВ1 (г = -0,33, р < 0,05), TNFa и ФЖЕЛ (г = -0,41, р < 0,05).
При внебольничной пневмонии выявлена гиперпродукция провоспалительных цитокинов, степень увеличения которой находится в тесной зависимости от выраженности вентиляционных нарушений и клинического варианта течения заболевания.
Повышение уровня TNFa, ^-6 и ^-8 при среднетяжелой и тяжелой пневмонии является диагностическим критерием активации острого воспаления.
Концентрация провоспалительных цитокинов в периферической крови отражает динамику заболевания и эффективность проводимой терапии, что позволяет говорить о прогностическом значении определения цитокинов при заболеваниях бронхолегочной системы. При этом для цитокинов
TNFa, IL-6 и IL-8 характерна различная динамика их накопления в крови.
Дальнейшее уточнение роли провоспалительных цитокинов является перспективным направлением в исследовании механизмов формирования и прогрессирования воспаления при пневмонии. Соответственно, управление цитокиновым балансом можно рассматривать в качестве новой мишени терапевтических воздействий при лечении внебольничной пневмонии.
Чучалин А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития // Пульмонология. —
— № 4. — C. б-22.
Яковлев С.В. Моксифлоксацин при тяжелой внебольничной пневмонии: первая возможность монотерапии // Пульмонология. — 2002. — № 3. — C. 123-128.
Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. et al. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and multiple-organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis // Chest. — 1992. — Vol. 101. — P. 1644-1655.
The cytokine handboo / Ed. by A. Thomson. — London: Acad. Press, 1992. — 615 p.
V.V. Agadzhanyan,I.M. Ustiantseva, M.A. Skopintsev, O.V. Petukhova Federal State Medical Prophylactic Institution «Clinical Scientific Center of Miners' Health Protection»,
Leninsk-Kuzneckij
In 46 patients with community-acquired pneumonia, serum cytokine and LPS-binding protein levels, biochemical values (total protein, albumin, fibrinogen, lactate dehydrogenase, total cholesterol, protein fractions) and leucocyte count were investigated on the 1st, 3rd, 10th and 17th day of treatment. Severe pneumonia was accompanied by high production of LPS-binding protein, IL-6, IL-8 and TNFa, the increase in leucocyte count, al-, a2-, y-globulins and lactate dehydrogenase activity, while levels of albumin and total cholesterol decreased. These results suggest that the levels of proinflamma- tory cytokines in peripheral blood of patients with extra-hospital pneumonia can be used to control the disease's development and therapy efficiency. (Cytokines and Inflammation. 2006. Vol. 5, № 3. P. 16-20.)