Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма А.С. Симбирцев
ГНЦ НИИ особо чистых биопрепаратов, СанктПетербург
Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. К цитокинам относятся интерфероны, колониестимулирующие факторы, интерлейкины, хемокины, трансформирующие ростовые факторы, группа фактора некроза опухолей и некоторые другие. К общим главным свойствам цитокинов, объединяющим их в самостоятельную систему регуляции, относятся: плейотропизм и взаимозаменяемость биологического действия, индуцибельный (в основном) характер синтеза, отсутствие антигенной специфичности действия, саморегуляция продукции и формирование цитокиновой сети. Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы. Цитокины в первую очередь регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителиев. Гиперпродукция цитокинов ведет к развитию системной воспалительной реакции и может служить причиной развития ряда патологических состояний, в частности, септического шока. В рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом, действуя в обоих направлениях. На уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию защитных реакций. Сейчас многие цитокины применяются в клинической практике в виде лекарственных препаратов. Ключевые слова: цитокины, классификация, иммунорегуляция. Цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции основных функций организма, существующую наряду с нервной и эндокринной системами регуляции и связанную в первую очередь с поддержанием гомеостаза при внедрении патогенов и нарушении целостности тканей. В очень общем виде можно сказать, что цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. За последние два десятилетия клонированы гены большинства цитокинов и получены рекомбинантные аналоги, полностью повторяющие биологические свойства природных молекул. Сейчас известно уже более 100 индивидуальных веществ, относящихся к семейству цитокинов [18]. История изучения цитокинов началась в 40е гг. ХХ века. Именно тогда были описаны первые эффекты кахектина — фактора, присутствовавшего в сыворотке крови и способного вызывать кахексию или снижение веса тела. В дальнейшем данный медиатор удалось выделить и показать его идентичность фактору некроза опухолей (TNF) [6]. В то время изучение цитокинов проходило по принципу обнаружения какоголибо одного биологического эффекта, служившего отправной точкой для названия соответствующего медиатора. Так в 50е гг. назвали интерферон (IFN) изза способности интерферировать, т.е. мешать размножению вируса, и тем самым повышать сопротивляемость при повторной вирусной инфекции [12]. Интерлейкин 1 (IL-1) вначале назывался эндогенным пирогеном в противовес бактериальным липополисахаридам, считавшимся экзогенными пирогенами [2]. Следующий этап изучения цитокинов, относящийся к 60–70 гг., связан с очисткой природных молекул и всесторонней характеристикой их биологического действия. К этому времени относится открытие Тклеточного ростового фактора [15], известного теперь как IL-2, и целого ряда других молекул, стимулирующих рост и функциональную активность Т, Влимфоцитов и других типов лейкоцитов. В 1979 г. для их обозначения и систематизации был предложен термин «интерлейкины», то есть медиаторы, осуществляющие связь между лейкоцитами. Однако очень скоро выяснилось, что биологические эффекты цитокинов распространяются далеко за пределы иммунной системы, и поэтому более приемлемым стал ранее предложенный термин «цитокины» [7], сохранившийся и по сей день. Революционный поворот в изучении цитокинов произошел в начале 80х гг. после клонирования генов интерферона мыши и человека и получения рекомбинантных молекул, полностью повторявших биологические свойства природных
Рис. 1. Классификация цитокинов. цитокинов.
Вслед за этим удалось клонировать гены и других медиаторов из данного семейства. Важной вехой в истории цитокинов стало клиническое применение рекомбинантных интерферонов и особенно рекомбинантного IL-2 для лечения рака. 90е гг. ознаменовались открытием субъединичного строения рецепторов цитокинов и формированием понятия «цитокиновая сеть», а также открытием новых цитокинов путем генетического анализа. Классификация цитокинов в основном проводится по их биологическим свойствам. К цитокинам относятся интерфероны, представляющие собой большую группу противовирусных полипептидов; колониестимулирующие факторы (CSF), вызывающие размножение и дифференцировку клеток предшественников различных ростков гемопоэза на разных этапах их созревания; хемокины или хемотактические цитокины, обеспечивающие активацию процессов миграции различных типов лейкоцитов и некоторых других клеток; трансформирующие ростовые факторы; группа фактора некроза опухолей; интерлейкины со сложившимися исторически порядковыми номерами и некоторые другие. Интерлейкины, имеющие номера с 1 по 25, не относятся к одной подгруппе цитокинов, а могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины (рис. 1). Рассмотрим общие свойства цитокинов, объединяющие их в самостоятельную систему регуляции.
1. Цитокины являются полипептидами или белками, часто гликозилированными, с молекулярной массой (ММ) от 5 до 50 кДа. Для сравнения: ММ IgG составляет 160 кДа.
2. Цитокины не имеют антигенной специфичности биологического действия. Они влияют на функциональную активность клеток, принимающих участие в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета. Тем не менее, воздействуя на Т и Влимфоциты, цитокины способны стимулировать антигензависимые процессы в иммунной системе.
3. Синтез цитокинов является индуцибельным процессом. Большинство цитокинов не синтезируется клетками вне воспалительной реакции и иммунного ответа. Экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей. Одними из наиболее сильных индукторов синтеза цитокинов служат компоненты клеточных стенок бактерий: липополисахариды, пептидогликаны и мурамилдипептиды.
4. Цитокины синтезируются в ответ на стимуляцию через короткий промежуток времени. Синтез прекращается за счет разнообразных механизмов ауторегуляции, включая повышенную нестабильность РНК, и существования отрицательных обратных связей, опосредуемых простагландинами, кортикостероидными гормонами и другими факторами.
5. Один и тот же цитокин может продуцироваться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах.
6. Цитокины обладают плейотропностью биологического действия. Один и тот же цитокин может действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток мишеней.
7. Для цитокинов характерна взаимозаменяемость биологического действия. Несколько разных цитокинов могут вызывать один и тот же биологический эффект либо обладать похожей активностью.
8. Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью, причем отдельные цитокины могут использовать общие субъединицы рецепторов.
Каждый цитокин связывается со своим специфическим рецепторным комплексом, однако, все рецепторы цитокинов, представляющие собой трансмембранные белки, могут быть разделены на 5 основных типов. Наиболее распространен так называемый первый тип рецепторов, имеющих два экстраклеточных домена, один из которых содержит общую последовательность аминокислотных остатков WSXWS. Второй тип рецепторов также имеет два внеклеточных домена с большим количеством консервативных цистеинов. Третий тип представлен рецепторами цитокинов, относящихся к группе фактора некроза опухолей. Четвертый тип рецепторов цитокинов принадлежит к суперсемейству иммуноглобулиновых рецепторов, имеющих внеклеточные домены, напоминающие строение доменов молекул иммуноглобулинов. Наконец, пятый тип рецепторов, связывающих молекулы семейства хемокинов, представлен трансмембранными белками, пересекающими клеточную мембрану в 7 местах. Рецепторы цитокинов могут существовать в растворимой форме, сохраняя способность связывать лиганды [9].
9. Цитокины индуцируют либо подавляют синтез самих себя, других цитокинов и их рецепторов, участвуя в формировании цитокиновой сети.
10. Цитокины могут быть ассоциированными с мембранами синтезирующих их клеток, обладая в виде мембранной формы полным спектром биологической активности.
11. Цитокины могут влиять на пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность клеток мишеней. Существует несколько вариантов проявления биологической активности в зависимости от участия различных внутриклеточных систем в передаче сигнала от рецептора, что связано с особенностями конкретных клеток мишеней [10, 11]. Цитокины могут оказывать антиапоптотическое действие посредством проведения сигнала с участием bcl2 и связанных с ним белков. Митогенное действие с активацией синтеза ДНК осуществляется с участием cMyc, mTOR, CdK. Оба описанных сигнала приводят к поддержанию жизнеспособности и длительному росту клеток. Напротив, сигнал к апоптозу проводится с участием специфического участка рецепторов группы TNF, так называемого домена «смерти» (death domain). Дифференцировочный сигнал, приводящий к выбору пути развития либо терминальной дифференцировки клеток, осуществляется с участием внутриклеточных белков STAT (сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции). Gбелки участвуют в передаче сигнала от хемокинов, что приводит к усилению миграции и адгезии клеток.
12. Цитокины действуют на клетки различными путями: аутокринно — на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин; паракринно — на клетки, расположенные вблизи клетки продуцента, например, в очаге воспаления или в лимфоидном органе; эндокринно — дистантно на клетки любых органов и тканей после попадания цитокина в циркуляцию. В последнем случае действие цитокинов напоминает действие гормонов.
Цитокины в первую очередь регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителиев. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции с ее классическими проявлениями: развитием отека, покраснением, появлением болевого синдрома и нарушением функции. Воспаление развивается в ответ на повреждение и проникновение в ткани патогенов при участии провоспалительных цитокинов, к которым относятся IL-1, TNF, IL-6, хемокины и некоторые другие цитокины. Перечисленные цитокины синтезируются в очаге воспаления главным образом макрофагальными клетками, активированными компонентами клеточной стенки патогенов, а также в ответ на повреждение тканей. Они вызывают активацию эндотелия, приводящую к увеличению проницаемости, повышению экспрессии адгезионных молекул и усилению прокоагулянтной активности [14]. При этом происходит выброс низкомолекулярных медиаторов воспаления, таких, как гистамин, простагландины и др., ответственных за развитие воспалительной реакции в полном объеме [4]. Хемокины усиливают направленную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и вместе с другими цитокинами увеличивают их функциональную активность: фагоцитоз и продукцию кислородных радикалов, направленную на элиминацию патогена [3]. Одновременно провоспалительные цитокины активируют метаболизм соединительной ткани, стимулируют пролиферацию фибробластов и клеток эпителия, что чрезвычайно важно для заживления повреждения и восстановления целостности ткани. Таким образом, на местном уровне цитокины ответственны за все последовательные этапы развития адекватного ответа на внедрение патогена, обеспечение его локализации и удаления, а затем восстановления поврежденной структуры тканей, где бы ни развивалась воспалительная реакция.
Последовательные этапы формирования воспалительной реакции изучены достаточно хорошо, однако, до последнего времени были неизвестны клеточные рецепторы, передающие активационные сигналы после взаимодействия с различными бактериальными патогенами или компонентами их клеточных стенок. Лишь в последние годы выяснилось, что эта функция связана с Toll белками, которые экспрессированы на поверхностных мембранах многих типов лейкоцитов, особенно макрофагов и дендритных клеток. Среди 12 известных Toll белков существуют явные различия в узнавании бактериальных производных [5].
Белок Toll 4 обеспечивает проведение сигнала при встрече лейкоцитов с грамотрицательными бактериями и основным компонентом их клеточных стенок — липополисахаридом (ЛПС) [19], взаимодействующим также с CD14 и ЛПС связывающим белком, которые сами не обладают функцией проведения сигнала в клетку. Toll белки ответственны за активацию синтеза провоспалительных цитокинов IL-1, TNF и др. Вслед за взаимодействием со специфическим лигандом, например ЛПС, запускается программа передачи внутриклеточного сигнала активации с участием адапторного белка MyD88, ассоциированной с рецептором IL-1 киназы и транслокацией ядерного транскрипционного фактора NFkB [17]. Важно, что этот путь полностью повторяется при передаче сигнала от рецептора IL-1, более того, внутриклеточные части трансмембранных Toll белков имеют гомологию с рецептором IL-1. По сути, семейство молекул IL-1 использует тот же путь активации клеток, который используется и при первичном распознавании патогенов Tollбелками, и это нужно для усиления сигнала к развитию защитной воспалительной реакции (рис. 2). ЛПС, пептидогликаны, зимозан и другие компоненты клеточных стенок различных микроорганизмов запускают синтез IL-1 и ряда других провоспалительных цитокинов в макрофагах. В свою очередь, IL-1 способен вызвать продукцию тех же провоспалительных цитокинов и самого себя.
Анализ строения Toll белков и рецепторного комплекса IL-1 подтверждает, что это не случайно. IL-1 практически повторяет все биологические эффекты ЛПС как на местном, так и на системном уровне. Однако Toll 4 рецепторы экспрессируются главным образом на клетках моноцитарно макрофагального ряда, тогда как рецепторы IL-1 обнаружены на многих типах клеток, находящихся в различных органах. Это подтверждается и спектром биологической активности IL-1, включающей активацию кроветворения, всех типов клеток иммунной системы, эндокринной системы и ЦНС [8]. Последние данные по изучению роли Toll белков в развитии защитных реакций позволяют предположить, что IL-1 служит не просто медиатором действия ЛПС в организме, но является амплификатором развития защитных реакций, используя гомологичные рецепторы и полностью идентичные внутриклеточные сигнальные системы. В случае несостоятельности местных защитных реакций воспалительная реакция развивается, возрастает синтез цитокинов, они попадают в циркуляцию, и их действие проявляется на системном уровне. Начинается следующий этап воспаления — системная воспалительная реакция или острофазовый ответ на уровне организма. В этом случае провоспалительные цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы организма, участвующие в регуляции гомеостаза (табл. 1). Действие провоспалительных цитокинов на ЦНС приводит к снижению аппетита и изменению всего комплекса поведенческих реакций. Временное прекращение поиска пищи и снижение сексуальной активности выгодно в плане экономии энергии для одной лишь задачи
Рис. 2. Схема активации клеток с участием белка Toll 4 и рецепторов IL-1.
борьбы с внедрившимся патогеном. Этот сигнал обеспечивают цитокины, так как их попадание в циркуляцию, безусловно, означает, что местная защита не справилась с патогеном и требуется включение системной воспалительной реакции. Одно из первых проявлений системной воспалительной реакции, связанное с действием цитокинов на терморегуляторный центр гипоталамуса, заключается в подъеме температуры тела. Увеличение температуры является одной из эффективных защитных реакций, так как при повышенной температуре снижается способность ряда бактерий к размножению, и, напротив, возрастает пролиферация лимфоцитов. В печени под влиянием цитокинов увеличивается синтез острофазовых белков и компонентов системы комплемента, нужных для борьбы с патогеном, но одновременно снижается синтез альбумина. То есть на уровне регуляции экспрессии отдельных генов цитокины направляют энергетические потоки, выбирая только то, что нужно для развития защитных реакций. Видимо, такая система регуляции сформировалась эволюционно и несет безусловные выгоды для наиболее оптимального защитного ответа макроорганизма. Другим примером избирательного действия цитокинов служит изменение ионного состава плазмы крови при развитии системной воспалительной реакции. При этом происходит снижение уровня ионов железа, но повышение уровня ионов цинка, а ведь хорошо известно, что лишить бактериальную клетку ионов железа — значит снизить ее пролиферативный потенциал (на этом основано действие лактоферрина). С другой стороны, увеличение уровня цинка нужно для нормальной работы иммунной системы, в частности, это необходимо для образования биологически активного сывороточного фактора тимуса — одного из основных тимических гормонов, обеспечивающих дифференцировку лимфоцитов. Влияние цитокинов на кроветворную систему связано с существенной активизацией гемопоэза. Увеличение числа лейкоцитов, конечно, необходимо для наращивания количества клеток, непосредственно убивающих патогены, и для восполнения потерь нейтрофильных гранулоцитов в очаге гнойного воспаления. Действие на систему свертывания крови направлено на усиление свертываемости, которое необходимо для остановки кровотечения и для прямого блокирования патогена. Наконец, в рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом, действуя в обоих направлениях. Таким образом, на уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и ре гуляцию
единой защитной реакции. Цитокины как раз и служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс защитных реакций организма при внедрении патогенов. Приведенные данные ясно указывают, что нельзя ограничить понятие защитных реакций только участием неспецифических механизмов резистентности и специфического иммунного ответа. В единой защитной реакции участвует весь организм и все системы, на первый взгляд не относящиеся к поддержанию иммунитета. Увеличение уровней цитокинов не может продолжаться бесконтрольно, так как гиперпродукция цитокинов служит причиной развития ряда патологических состояний, в частности, септического шока. Появление цитокинов в кровотоке сразу приводит к увеличению синтеза стероидных гормонов, причем IL-1 и другие провоспалительные цитокины вызывают как усиление синтеза рилизингфакторов, так и стимуляцию продукции гормонов клетками коры надпочечников. Стероидные гормоны, известные как одни из наиболее мощных иммуносупрессоров, блокируют синтез цитокинов и не позволяют их уровню превысить предельные значения. Это является эффективным механизмом отрицательной обратной связи для контроля гиперпродукции цитокинов. Тем не менее, в ряде случаев уровни цитокинов превышают физиологические концентрации. На примере TNF очевидно, что характер действия цитокинов в организме зависит от их уровня (табл. 2). Цитокины в низких концентрациях нужны для правильного формирования местного воспаления, более высокие дозы вызывают развитие системной воспалительной реакции, но патологически высокие концентрации приводят к состоянию септического шока и гибели организма. Как уже отмечалось, большинство цитокинов не играет никакой роли в нормальной физиологии
Таблица 2 Роль TNF в развитии воспаления и септического шока
организма, а синтезируются лишь при развитии защитных реакций. Тем не менее, некоторые цитокины в небольших количествах синтезируются постоянно, регулируя различные этапы нормального гемопоэза, либо только на определенных этапах развития организма. Так, в онтогенезе цитокины группы TNF и ряд хемокинов регулируют нормальное развитие клеток, миграцию лимфоидных предшественников и закладку органов иммунной системы. Не менее важную роль цитокины играют и в регуляции дифференцировки и функциональной активности лимфоцитов, а значит, в регуляции специфического иммунитета. В настоящее время признано, что типы иммунного ответа связаны с одним из вариантов активации лимфоцитов с преимущественным участием клонов Т лимфоцитов хелперов первого типа (Th1) или второго типа (Th2), которые различаются по паттернам
Рис. 3. Роль цитокинов в развитии и функционировании Т хелперных клонов.
продуцируемых цитокинов и ролью в стимулировании развития иммунного ответа по клеточному или гуморальному типу (рис. 3). Активация Th1, секретирующих IL-2 и интерферон ?, ведет к стимуляции главным образом функций Т лимфоцитов и макрофагов и к развитию клеточного типа ответа, тогда как синтез Т хелперами 2 типа IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и IL-25 стимулирует преимущественно гуморальное звено иммунитета [16, 20]. У человека эта ситуация выглядит несколько сложнее за счет существования Т хелперных клонов, секретирующих одновременно IL-2, IL-4 и IFN? и некоторые другие сочетания цитокинов. Роль этих клонов в регуляции иммунитета окончательно не выяснена. Продукты Th1 и Th2 негативно влияют на активацию противоположных клонов. IL-2 подавляет пролиферацию лимфоцитов, индуцированную IL 4, и наоборот. Цитокины Th2, в основном IL4 и IL 10, прямо подавляют продукцию IL-2 Т лимфоцитами, экспрессию ? цепи рецептора IL-2 на Т лимфоцитах и ? цепи на В лимфоцитах и NK клетках и активность NK клеток. Избыточная активация какого то из типов Т хелперных клонов может направить иммунный ответ по одному из вариантов развития. Хроническая несбалансированность активации Т хелперных клонов приводит к развитию иммунопатологических состояний, связанных с проявлениями аллергии или аутоиммунитета. Считается, что выраженность аллергических реакций обусловлена преимущественной активацией Th2, продуцирующих IL-4 и IL-5, которые стимулируют синтез антител класса IgG1 и особенно IgE, как известно, играющего решающую роль в развитии аллергических реакций [1]. В последние годы активно дискутируется роль цитокинов в патологии, в частности, участие хемокинов в патогенезе СПИДа. Оказалось, что отдельные рецепторы хемокинов могут служить кофакторами для проникновения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в клетки. Штаммы ВИЧ, тропные к моноцитам, используют рецепторы СС хемокинов, тогда как штаммы ВИЧ, тропные к Т лимфоцитам и доминирующие на более поздних стадиях прогрессии СПИДа, используют рецепторы СХС хемокинов, в частности, рецептор CXCR4. Такие СС хемокины, как RANTES, MIP1? и MIP1?, блокируют вход некоторых штаммов ВИЧ в клетки макрофагального ряда посредством рецептора CCR5, а СХС хемокин SDF1, взаимодействующий с рецептором CXCR4, блокирует инфицирование лимфоцитов лимфотропными штаммами ВИЧ. Лица, гомозиготные по делеции определенного участка из 32 пар оснований в аллелях гена рецептора хемокинов CCR5, оказались высокорезистентны к инфицированию ВИЧ, потому что дефектный рецептор не способен экспрессироваться на мембране клетки. Лица, гетерозиготные по данной делеции, подвержены инфицированию ВИЧ, но СПИД прогрессирует у них значительно медленнее [13]. ВИЧ использует клеточные рецепторы хемокинов для инфицирования клеток, и это лишь один из случаев приспособления микроорганизмов с целью обойти пагубное влияние иммунной системы или, более того, использовать молекулы иммунной системы для своего развития и размножения. Сейчас накоплено достаточно фактов, указывающих на активное использование микроорганизмами рецепторов цитокинов в своих целях и модификацию биологического действия цитокинов, меняющую противоинфекционную направленность их биологической активности. Ряд вирусов, в частности, вирус герпеса и цитомегаловирус, экспрессируют белки, имеющие высокую степень гомологии с рецепторами хемокинов. Вероятно, таким способом вирусы синтезируют белки, служащие ловушками для хемокинов, что ведет к снижению концентрации хемокинов и противодействию развития защитных реакций. Другое предположение заключается в том, что кодируемый вирусным геномом хемокиновый рецептор может экспрессироваться на мембране инфицированной клетки. Активация клетки через данный рецептор может служить дополнительным сигналом для усиления вирусной репликации.
Движущей силой интенсивного изучения цитокинов всегда была многообещающая перспектива их клинического использования для лечения широко распространенных заболеваний, в том числе рака. Сейчас многие цитокины применяются в клинической практике в виде лекарственных препаратов. Существует три принципиальных варианта применения цитокинов в клинической практике:
1. Лечение препаратами цитокинов, а именно: усиление действия эндогенных цитокинов путем введения в организм природных или рекомбинантных молекул цитокинов (IL-1, IL-2, CSF, IFN и др.) либо заместительная терапия (эритропоэтин).
2. Цитокиновая генотерапия рака путем введения генов цитокинов в опухолевые клетки для усиления их иммуногенности и повышения воспалительной
Таблица 3 Клиническое применение цитокинов
реакции в области опухолевого узла и иммунного отторжения опухоли.
3. Антицитокиновая терапия, направленная на удаление или блокирование действия эндогенных цитокинов с использованием специфических ингибиторов (в том числе членов семейства цитокинов, например IL-1Ra для блокирования действия IL-1), моноклональных антител к цитокинам, а также растворимых рецепторов. В табл. 3 суммированы различные подходы к клиническому использованию отдельных цитокинов. Из приведенных данных очевидно, что в настоящее время цитокины находят все более широкое применение в клинической практике для лечения различных онкологических, инфекционных и иммунодефицитных заболеваний. Этот новый класс регуляторных молекул создан природой в ходе миллионов лет эволюции и обладает неограниченными возможностями для употребления в качестве лекарственных препаратов. Нужно только научиться грамотно использовать эти мощные регуляторы на благо человека. ЛИТЕРАТУРА
1. Abbas A., Murphy K., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes // Nature. — 1996. — Vol. 383. — P. 787–793.
2. Atkins E., Wood W. Studies on the pathogenesis of fever // J. Exp. Med. — 1955.— Vol. 102. — P. 499–516.
3. Baggiolini M., Dewald B., Moser B. Human chemokines: an update // Annu. Rev. Immunol. — 1997. — Vol. 15. — P. 675–705.
4. BenBaruch A., Michiel D., Oppenheim J. Signals and receptors involved in recruitment of inflammatory cells // J. Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270. — P.11703–11706.
5. Brightbill H., Modlin R. Tolllike receptors: molecular mechanisms of the mammalian immune response // Immunology. — 2000. — Vol. 101. — P. 1–10.
6. Carswell E., Old L., Kassel R. et al. An endotoxininduced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1975. — Vol. 72. — P. 3666–3670. 7.Cohen S., Bigazzi P., Yoshida T. Similarities of T cell function in cellmediated immunity and antibody production // Cell. Immunol. — 1974. — Vol. 12. — P. 150–159.
8.Dinarello C. The biological properties of interleukin1 // Eur. Cytokine Netw. — 1994. — Vol. 5. — P. 517–526.
9.FernandezBotran R., Chilton P., Ma Y. Soluble cytokine receptors: their roles in immunoregulation, disease and therapy // Adv. Immunol. — 1996. — Vol.63. — P. 269–336.
10.Heim M. The JakSTAT pathway: specific signal transduction from the cell mem brane to the nucleus // Eur. J. Clin. Invest. — 1996. — Vol. 26. — P. 1–12. 11. Ihle J., Witthuhn B., Quelle F. et al. Signaling through the hematopoietic cytokine receptors // Annu. Rew. Immunol. — 1995. — Vol. 13. — P. 369–398.
12. Isaack A., Lindenmann J. Virus interference. I. The Interferon // Proc. Roy. Soc. Series B. — 1957. — Vol. 147. — P. 258–267.
13. Lee B., Montaner L. Chemokine immunobiology in HIV pathogenesis // J. Leukocyte Biol. — 1999. — Vol. 65. — P. 552–565.
14.Mantovani A., Bussolino F., Introna M. Cytokine regulation of endothelial cell function: from molecular level to the bed side // Immunol. Today. — 1997. — Vol. 18. — P. 231–239. 15. Morgan D., Ruscetti F., Gallo R. Selective in vitro growth of Tlymphocytes from normal human bone marrows // Science. — 1976. — Vol. 193. — P. 1007– 1008.
16. Mosmann T., Cherwinski H., Bond M. et al. Two types of murine helper t cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins // J. Immunol. — 1986. — Vol. 136. — P. 2348–2357.
17. Muzio M., Ni J., Feng P., Dixit V. IRAK (Pelle) family member IRAK2 and MyD88 as proximal mediators of IL1 signaling // Science. — 1997. — Vol. 278. — P. 1612–1617.
18. Oppenheim J., Feldman M. (Eds) Cytokine Reference. — London: Academic Press, 2000. — 2015 p.
19. Poltorak A., He X., Smirnova I. et al. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57Bl/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene // Science. — 1998. — Vol. 282.— P. 2085–2088.
20. Romagnani S. The Th1/Th2 paradigm // Immunol. Today. — 1997. — Vol. 18. — P. 263–266.
Cytokines as a new system, regulating body defense reactions A. Simbirtsev Institute of Highly Pure Biopreparations, St. Petersburg, Russia As cytokines is usually identified a group of polypeptide mediators initiating and regulating body de& fense reactions. Interferons, colony stimulating factors, interleukins, chemokines, tumor necrosis fac& tors, growth transforming factors etc can be included in this group. Due to a number of common fea& tures all cytokines were assigned to special regulatory system. These are: pleiotropy and redundancy of biological action, predominantly inducible synthesis, lack of antigen specificy, mediating of biological effects through specific receptor complexes, autoregulation and cytokine network formation. Cytok& ines participate in local defense reactions by stimulating of functional activity in various cell types, including different types of blood cells, fibroblasts, endothelial and epithelial cells. Cytokines’ hyper& production leads to systemic inflammatory response and may cause different pathological conditions including septic shock. Acting in both directions, cytokines provide interaction between innate and specific immunity. On the level of body as a whole, they play a key role in maintaining cooperation between different systems such as immune, central nervous, endocrine, hemopoietic etc, so the least become involved into general defense reactions. Some cytokines are now used in clinical practice. Key words: cytokines, classification, immunoregulation.
