Т.П. Сесь НИИ пульмонологии, Санкт Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова Особенности воспалительного процесса при саркоидозе легких
Т.П. Сесь НИИ пульмонологии, Санкт Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова Особенности воспалительного процесса при саркоидозе легких
Обзор литературы.
Саркоидоз характеризуется формированием эпителиоидноклеточных гранулем в пораженных органах и тканях. Этиологический фактор саркоидоза не установлен. Активация альвеолярных макрофагов, Т лимфоцитов хелперовго типа, моноцитов и фибробластов играет важную роль в патогенезе саркоидоза легких. Уровни цитокинов, растворимых адгезионных молекул и рецепторов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа больных могут служить маркерами активности воспаления при саркоидозе. Иммунопатологические процессы определяют клиническое течение и прогноз заболевания.
Ключевые слова: обзор, саркоидоз, воспаление, цитокины Благодаря успехам молекулярной биологии, иммунологии, биохимии и патоморфологии многие процессы, развивающиеся в легочной ткани в результате действия известных или не установленных пока еще причинных агентов, становятся все более понятными, несмотря на сложные причинноследственные прямые и обратные связи вовзаимоотношениях различных клеток — участников воспаления и неоднозначность трактовки этих взаимоотношений на уровне организма. Для всех типов воспаления характерен процесс миграции клеток из периферической крови в очаг воспаления: в бронхи, бронхиолы, альвеолы, легочную паренхиму]. Неизменными и активными участниками воспаления при болезнях органов дыхания являются эндотелиальные клетки и бронхолегочный эпителий, при этом каждый тип воспаления характеризуется активацией различных клеток: альвеолярных макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, тучных клеток [5, 6, 7, 8, 10]. Патогенез заболеваний во многом обусловлен особенностями активациии преобладающим типом эффекторных клеток воспаления. Разнообразие типов воспаления можно проследить на примере многочисленных заболеваний бронхолегочной системы, к которым относятся: идиопатический и токсический фиброзирующие альвеолиты, экзогенный аллергическийальвеолит, бронхиальная астма, саркоидоз легких, пневмокониоз, муковисцидоз и другие. Для саркоидоза легких характерен гранулематозный тип воспаления. Процесс гранулемообразования наблюдается также при туберкулезе, силикозе, бериллиозе, экзогенном аллергическом альвеолите, пневмокониозе, гранулематозе Вегенера, гистиоцитозе Х и ряде других заболеваний сустановленной или пока еще неясной этиологией. Многочисленные исследования, посвященные выявлению этиологического агента саркоидозалегких, до настоящего времени не были успешными. Еще в 1905 г. Boek описал саркоидоз как «бациллярное инфекционное заболевание, которое либо полностью идентично туберкулезу, либо тес но связано с ним» [37]. С тех пор — на протяжении уже почти века —активно проводится поиск этиологического фактора саркоидоза с помощью гистологических, микробиологических, молекулярнобиологических методов. В частности, у больных саркоидозом с помощью полимеразной цепной реакции действительно показано присутствие микобактериальных ДНКи РНК [11, 31, 42]. Однако для установления патогенетической роли микроорганизма в развитии любого заболевания существуют общепринятыекритерии: необходимо, чтобы было выявлено не менее 2,5 млн клеток организма хозяина, пораженных более чем 6–15 микроорганизмами. При саркоидозе таких данных как в отношении Mycobacte rium tuberculosis, так и в отношении других бактерий установлено не было, что позволяет исключить эти микроорганизмы из числа этиологических факторов саркоидоза [17, 37, 44, 53]. Известно, что, помимо микобактерий (при туберкулезе) и неорганических агентов (при пневмокониозе, силикозе и бериллиозе), некоторые вирусы также способны вызывать саркоидноподобное воспаление. В ряде случаев у больных саркоидозом определяются высокие титры антител к вирусам Эпштейна Барр, вирусам герпеса, пара гриппа, цитомегаловирусу, причем эти данные согласуются с результатами ПЦР диагностики4 [32, 37]. Например, ДНК вируса герпеса 8 го типа определяется в ткани легких и коже больных саркоидозом [21]. Вместе с тем, вирусная этиология саркоидоза в настоящее время не подтверждается культуральными методами исследования [37]. Результаты эпидемиологических исследований, однако, не исключают инфекционную природу саркоидоза, поскольку отмечена сезонная «кластеризация»5 (в июне и июле), повышенная распространенность этого заболевания у работающих лиц и, наконец, возможность передачи саркоидоза при трансплантации, несмотря на проводимую реципиентам иммуносупрессирующую терапию [18, 23, 26, 29, 45]. Причем саркоидоз у реципиентов развивался после трансплантации легких даже в тех случаях, когда у доноров наблюдалась в свое время спонтанная ремиссия этого заболевания [36]. Несмотря на то что инфекционная природа саркоидоза не доказана, результаты изучения функциональной активности альвеолярных макрофагов и лимфоцитов свидетельствуют о том, что инфекционный агент существует, находится в нижних отделах респираторного тракта, и, по видимому, представляет собой длительно персистирующий, плохо деградируемый антиген или антигены, запускающие Тh тип иммунного ответа [37]. И хотя наиболее часто эффекторным органом воспаления при саркоидозе являются легкие, также могут наблюдаться поражения кожи, сердца, печени, глаз [1, 3]. В связи с этим саркоидоз определяют как мультиорганное заболевание неустановленной этиологии, которое характеризуется Т лимфоцитарно-моноцитарной инфильтрацией в пораженных органах, формированием гранулем и нарушением нормальной микро архитектуры ткани [40]. То есть для саркоидоза характерно развитие лимфоцитарно-моноцитарного воспаления, при этом саркоидные гранулемы представляют собой скопления активированных клеток моноцитарно-макрофагального ряда, а также развивающихся в условиях воспаления гигантских многоядерных клеток, эпителиоидных клеток и лимфоцитов. Поскольку гранулемы при саркоидозе содержат большое число лимфоцитов, их еще называют «иммунными» — в отличие от гранулем, образующихся в ответ на чужеродные неорганические агенты — такие, например, как силициумили бериллий, соответственно — при силикозе и бериллиозе [1, 3]. Д.Н. Маянский называл саркоидные гранулемы «аварийными органами иммунитета», так как в них происходят иммунные реакции, направленные на элиминацию неустановленных пока антигенов. И действительно, в саркоидных гранулемах обнаружены антигенпрезентирующие клетки моноцитарно-макрофагального ряда, а также Т и В лимфоциты, осуществляющие иммунныe реакции [3]. Результаты изучения клеток моноцитарно-макрофагального ряда и лимфоцитов в легочной ткании в периферической крови больных саркоидозом легких показали, что активация характерна лишь для клеток, полученных либо из жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ), либо из материалов чрезбронхиальной биопсии легких, в то время как в периферической крови феномен активации клеток отсутствует [6, 37]. Эти наблюдения позволили создать концепцию о компартментализации воспалительного процесса в легочной ткани. У больных саркоидозом легких альвеолярные макрофаги освобождают целый ряд цитокинов, хемотактических факторов для моноцитов, что приводит к миграции моноцитов из крови в легочную ткань. На активированное состояние клеток моноцитарно-макрофагального ряда в легких больных саркоидозом указывает их способность к спонтанному ex vivo освобождению IL-1?, TNF?, IL-6, MIP1, MCP1, RANTES8 [41, 51]. Результаты исследования клеточных культур свидетельствуют о том, что в свежее выделенных из ЖБАЛ альвеолярных макрофагах больных саркоидозом повышена транскрипция мРНК TNF? и ее уровень снижается в течение последующих 24 ч культивирования клеток in vitro [37, 51]. Однако, плейотропные эффекты TNF?, в том числе его кахектиновые свойства, не проявляются на уровне организма у больных саркоидозомлегких. Эти наблюдения позволяют предполагать, что в легочной ткани больных, наряду с освобождением в повышенных количествах TNF?, также постоянно освобождаются TNF? связывающие или нейтрализующие белки и противовоспалительные цитокины. В частности, уже доказано, что в ЖБАЛ больных саркоидозом, в отличие от других интерстициальных заболеваний легких (например, от идиопатического фиброзирующего альвеолита), существенно повышен уровень растворимых рецепторов к TNF? (sTNF?R) 10, которые способны к конкурентному связыванию с TNF?, что приводит к снижению или отмене его токсических эффектов [49]. Предположение о том, что при саркоидозе этиологический агент находится в нижних отделах респираторного тракта, подтверждаются также данными об активированных антиген представляющих и иммунотриггерных свойствах альвеолярных макрофагов у этих больных. Одним из ключевых цитокинов для индукции клеточного иммунного ответа в легких, как известно, является IL-12, освобождаемый альвеолярными макрофагами. Взаимодейсвие IL-12 со специфическими рецепторами, экспрессируемыми на поверхностной мембране лимфоцитов, приводит к активации синтеза INF? и развитию клона Th1 клеток. У больных саркоидозом обнаружены высокие уровни экспрессии мРНК р70 и р40 субъединиц гетеродимера IL-12 [35]. В различных клеточно культуральных системах показано, что альвеолярные макрофаги больных саркоидозом экспрессируют повышенное число молекул CD80 по сравнению с альвеолярными макрофагами здоровых лиц [58]. Известно что одним из механизмов индукции экспрессии CD80 и CD86 является взаимодействие молекул HLA II класса с Т клеточным рецептором. Согласно одной из гипотез о причинах поляризации ответа Тлимфоцитов хелперов, наряду с преобладанием тех или иных регуляторных цитокинов в микроокружении клеток, является экспрессия CD80 либо CD86 молекул антиген представляющими клетками, причем костимуляция CD80 приводит к преимущественной активации Т хелперов 1 го типа, а экспрессия CD86 способствует развитию Тh2 -ответа [38, 46]. Таким образом, при саркоидозе повышенная экспрессия молекул CD80 альвеолярными макрофагами не только свидетельствует об активации их акцессорных свойств, но также может влиять на развитие Тh1 ответас преобладающим синтезом INF? в легочной ткани больных [37, 57]. С другой стороны, известно, что акцессорные функции альвеолярных макрофагов могут усиливаться Т клеточными цитокинами IL-2 и INF? [19, 24, 34, 48]. Установлено, что Т лимфоциты, выделенные из ЖБАЛ больных саркоидозом, в условиях in vitro спонтанно освобождают IL-2 и INF?. Активация Т лимфоцитов наблюдается не только в альвеолярных пространствах у больных саркоидозом, но также в гранулемах и в легочных лимфатических узлах. Т клетки саркоидных гранулем экспрессируют в повышенных количествах мРНК IL-2, IL-6, INF?, причем уровни экспрессии матричных РНК коррелируютс количеством этих цитокинов, определяемых в экстрактах лимфатических узлов [28, 37]. Иммуногистохимические исследования образцов чрез бронхиальной биопсии легочной ткани у больных саркоидозом указывают на то, что Т лимфоциты в гранулеме распределяются следующим образом: CD4+клетки, экспрессирующие в повышенных количествах маркеры активации HLADR, VLA и CD25 (IL-2R), находятсяпреимущественно во внутренних зонах гранулем, тогда как CD8+лимфоциты (супрессорноцитотоксические) с небольшим числом маркеров активации — в наружных зонах [30]. А в ЖБАЛ больных саркоидозом существенно повышено не только общее число Т лимфоцитов, но также число Т лимфоцитов хелперов (CD4+).При активном саркоидозе соотношение CD4+/CD8+ в ЖБАЛ — так называемый «субпопуляционный индекс» — может достигать 10 (при нормальном соотношении — 2,2) [22]. Следует также отметить, что, в отличие от «неиммунных гранулем», образующихся в ответ на неорганические агенты (силициум, бериллий идр.), «иммунные» гранулемы при саркоидозе легких не образуются без специфического Т клеточного ответа. В связи с этим с большой вероятностью можно предполагать, что инициирующий агент при саркоидозе обладает свойствами антигенности, находится в нижних отделах респираторного тракта, поглощается альвеолярными макрофагами и предоставляется в иммуногенной форме Т лимфоцитам [37]. Эти предположения подтверждаются и результатами экспериментальных исследований, в ходе которых введение фрагментов мембран альвеолярных макрофаговбольных саркоидозом легких в кожу экспериментальных животных вызывало у последних развитие кожных саркоидных реакций, и способностью гранулем персистировать в пораженной ткани[27]. Из всего вышеизложенного становится ясно что иммунная гранулема при саркоидозе не является застывшим образованием — есть определенная динамика ее формирования, роста, «созревания», и на всех этих стадиях жизненного цикла гранулемы большую роль играют цитокины, обеспечивающие межклеточные взаимодействия макрофагов, лимфоцитов, а на более поздних этапах— фибробластов. Акцессорные и иммунокомпетентные клетки, составляющие гранулему, секретируют цитокины, которые аттрактируют и активируют фибробласты. Для саркоидоза характерен перигранулемный тип фиброзирования [40]. Поскольку процесс фиброзирования легочнойткани носит необратимый характер, c целью его возможного предотвращения проводится поискмаркеров интенсивности процесса фиброзообразования при саркоидозе, который, к сожалению,еще не дал положительных результатов. Такие показатели, как активность коллагеназы, гиалуронидазы, уровень проколлагенового пептида 3 го типа, а также уровни продуктов деградации фибриногена не могут служить в качестве дифференцировочных критериев между патологическим процессом фиброзирования и нормальным процессом обмена соединительнотканных структур легочной ткани [33].Для клинической иммунологии, наряду с изучением механизмов иммунопатогенеза, наиболее остро стоят задачи поиска значимых маркеров для оценки течения заболевания, его прогноза и эффективности проводимой больным терапии. В экспериментальных исследованиях возможно проведение различных модификаций «ингибиторного» анализа, блокирование с помощью моноклональных антител тех или иных ключевых цитокинов и наблюдение за динамикой развития иммунного и воспалительного процессов. В условиях клиники эти задачи решаются с помощью тщательных сопоставлений иммунологических показателей в биологических жидкостях больных с разными типами течения заболевания, стадиями патологического процесса, активностью воспаления, а также с помощью проведения длительных динамических исследований и осуществления корреляционного анализа между клиническими и лабораторными показателями. В связи с этим данные, полученные разными авторами, нередко бывают противоречивыми и требуют тщательных клиниколабораторных сопоставлений. В настоящее время накоплены данные о возможности использования целого ряда иммунологических показателей для оценки активности саркоидоза легких и его прогноза. К числу показателей, характеризующих прогрессирующее течение саркоидоза, относятся следующие:• высокие уровни хемокинов в супернатантах клеток ЖБАЛ и в самой жидкости бронхоальвеолярного лаважа — СХС хемокинов (MIP1,MCP1, RANTES), а также С Схемокина IL-8[50]; именно эти хемокины ответственны за рекрутирование эффекторных клеток воспаления в легочную ткань;• повышенные уровни экспрессии IL-2 и INF? Т лимфоцитами ЖБАЛ [24, 37]; уровень синтеза TNF? альвеолярными макрофагами — наиболее ценный прогностический критерий; с его помощью можно выделить группу больных, у которых в ближайшее время заболевание будет прогрессировать и может перейти в стадию формирования пневмофиброза [54, 56].В последние годы внимание ученых привлекают растворимые молекулы, к числу которых относятся рецепторы цитокинов: sTNFRI, sTNFRII,sIL-2R, а также рецепторный антагонист IL-1(IL-1Ra) и межклеточная адгезионная молекула(sICAM1). Эти молекулы синтезируются и освобождаются различными клетками — участниками воспаления и определяются в ЖБАЛ больных с неактивной формой заболевания, а их появление в периферической крови наблюдается при активном саркоидозе [13, 14, 25, 39, 47, 55]. Роль растворимых молекул в регуляции иммунного воспаления интенсивно изучается, поскольку их возможное применение в клинической практике может существенно расширить подходы к терапии больных. Уже доказано, например, противовоспалительное и противофиброзирующее действие при саркоидозе растворимых рецепторов фактора некроза опухоли, обусловленное их способностью к конкурентному связыванию с TNF?.Дискутируется роль sIL-2R в регуляции Th1/Th2 типов иммунного ответа, а также иммунорегуляторная роль IL-1Ra и sICAM1 [15, 16].Как маркер активности воспаления при саркоидозе, IL-6 имеет двойственную природу. При остром воспалении IL-6, в синергизме с другими цитокинами — IL-1? и TNF?, необходим для индукции острофазового ответа, характеризующегося лихорадкой, активацией процесса миграции лейкоцитов из периферической крови в очаг воспаления, освобождением кортизола и продукцией гепатоцитами острофазовых белков [2, 4]. У больных с активным саркоидозом отмечаются высокие уровни экспрессии IL-6 активированными альвеолярными макрофагами [43, 52]. При хроническом течении саркоидоза IL-6 обладает иммунорегулирующими свойствами, способствуя активации и пролиферации Т лимфоцитов, а также синтезу антител плазматическими клетками. В связи с этим оценку значимости уровня экспрессии IL-6, как прогностического показателя при саркоидозе, необходимо проводить с учетом активности заболевания [37].В настоящее время интенсивно изучается роль противовоспалительных цитокинов в иммунорегуляторных процессах при саркоидозе легких. К их числу, как известно, относится IL-10, ингибирующий продукцию цитокинов, а также пролиферацию моноцитов и лимфоцитов [12]. Однако каких либо достоверных данных о повышении интенсивности транскрипции гена IL-10 в клетках ЖБАЛ и синтезе этого противовоспалительного цитокина при разных формах течения саркоидоза не получено [12, 34].Еще одним важнейшим иммунорегуляторным фактором является TGF?, который имеет важное прогностическое значение при саркоидозе легких, особенно для оценки возможной спонтанной ремиссии заболевания TGF?1 принадлежит к супер семейству протеинов, необходимых для клеточного роста и дифференцировки, а также для синтеза белков внеклеточного матрикса. Он является также мощным иммуномодулятором, проявляющим противовоспалительные свойства и ингибирующим развитие Тh1 клеток [37, 48, 59].Оказалось, что у больных со спонтанной ремиссией заболевания уровень TGF?1 существенно повышен в супернатантах клеток ЖБАЛ, а при прогрессирующем течении не отличается от контрольных значений. Эти данные свидетельствуют о возможности существования механизмов, подавляющих развитие гранулематозного воспаления при саркоидозе. Однако остается неясным, действительно ли TGF?1 является ключевым цитокином, снижающим интенсивность воспаления при саркоидозе и, возможно, приводящим к спонтанной ремиссии заболевания, либо он действует в синергизме с другими, пока еще не известными ингибиторными факторами [20, 37].Необходимость дальнейшего изучения особенностей цитокиновой регуляции и межклеточных взаимодействий в легочной ткани больных саркоидозом очевидна, поскольку именно иммунные процессы играют ведущую роль на всех этапах развития этого заболевания. Результаты таких исследований позволят выявить наиболее значимые маркеры активности воспаления, оценить прогноз заболевания и будут способствовать развитию новых подходов к иммунопатогенетической терапии саркоидоза легких.
ЛИТЕРАТУРА
1. Илькович М.М. Заболевания органов дыхания. — СПб.: Нордмедиздат, 1998.— 452 с.
5. Походзей И.В., Сесь Т.П. Особенности патогенеза фиброзирующего альвеолита и саркоидоза // Тер. арх. — 1988. — № 10. — С. 129–132.
6. Сесь Т.П. Иммунология хронического воспаления при фиброзирующих альвеолитах и гранулематозах легких: Дис. дра биол. наук. — СПб, 1993. — 33 с.
7. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. — СПб.: Нордмедиздат, 1998. — 687 с.
8. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. — СПб.: Наука,2001. — 390 с.
9. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. — СПб.: Невскийдиалект, 1998. — 510 с.
10. Ярилин А.А. Основы иммунологии. — М.: Медицина, 1999. — 608 с.
11. Almenoff P.L., Johnson A., Lesser M., Mattman L.H. Growth of acidfast Lformsfrom the blood of patients with sarcoidosis // Thorax. — 1996. — Vol. 51.— P. 530–533.
12. Bansal A.S., Bruse J., Hogan P.G., Allen R.K. An assessment of peripheral immunity in patients with sarcoidosis using measurements of serum vitamineD3, cytokines and soluble CD23 // Clin. Exp. Immunol. — 1997. — Vol. 110.— P. 92–97.
13. Baumer I., Zissel G., Schlaak M., MullerQuernheim J. Soluble intercellular adhesion molecule 1 (sICAM1) in bronchoalveolar lavage (BAL) cell cultures andin the circulation of patients with tuberculosis, hypersensitivity pneumonitis and sarcoidosis // Eur. J. Med. Res. — 1998. — Vol. 3. — P. 288–294.
14. Baumer I., Zissel G., Schlaak M., MullerQuernheim J. Shed sICAM1 moleculesin BAL cell supernatants and serum of patients with pulmonary sarcoidosis// Lung. — 1997. — Vol. 175. — P. 105–116.15. Bergella A.M., Pellegrini P., Del Beato T. The significance of an increase in soluble interleukin2 receptor level in colorectal cancer and its biological regulating role in physiological switching of the immune response cytokine network from Th1 to Th2 and back // Cancer Immun. Immunother. — 1998. —Vol. 45. — P. 241–249.
16. Bergeron A., Bonay N., Kambouchner M. Cytokine patterns in tuberculous andsarcoid granulomas: correlations with histopathologic features of granulomatous response // J. Immunol. — 1997. — Vol. 159. — P. 303–313.
17. Blasi F., Rizzato G., Gambacorta M. FaIL-ure to detect the presence of Chlamydiapneumonia in sarcoid pathology specimens // Eur. Respir. J. — 1997. —Vol. 10. — P. 2609–2611.
18. Burke W., Kroghh A., Maloney P. et al. Transmittion of sarcoidosis via cardictransplantation // Lancet. — 1990. — Vol. 336. — P. 1579– 1583.
19. Center D.M., Kornfeld H., Cruikshank W.W. Interleukin 16 and its function asCD4 ligand // Immunol. Today. — 1996. — Vol. 17. — P. 395–400.
20. Costabel U. Sarcoidosis: clinical update // Eur. Respir. J. — 2001.— Vol. 18(Suppl. 32). — P. 56–68.
21. Di Alberty L., Piattelli A., Artese L. Human herpesvirus 8 variants in sarcoidtissues // Lancet. — 1997. — Vol. 350. — P. 1655–1661.
22. Du Bois R.M., Kirby M., Balbi B. et al. Tlymphocytes that accumulate in thelung in sarcoidosis have evidence of recent stimulation of the Tcell antigenreceptor // Am. Rev. Resp. Dis. — 1992. — Vol. 145. — P. 1205–1211.
23. Edmondstone W. Sarcoidosis in nurses: is there an association? // Thorax.— 1998. — Vol. 43. — P. 342–343.
24. Gircis R., Basha M., Malarik M. et al. Cytokines in the bronchoalveolar lavagefluid of patients with active pulmonary sarcoidosis // Am. J. Respir. Crit. CareMed. — 1995. — Vol. 152. — P. 71–75.
25. Guede K.J., Fitschen J., Ernst M. et al. Expression and shedding of tumor necrosis factor receptors in bronchoalveolar cells // Am. J. Resp. Crit. Care Med.— 1998. — Vol. 157. — P. 434–435.
26. Heatly T., Sekela M., Berger R. Single lung transplantation involving a donorwith documented pulmonary sarcoidosis // J. Heart Lung Transplant. — 1994.— Vol. 13. — P. 720–723.
27. Holter J., Park H., Sjoerdsma K., Kataria Y. Nonviable autologous bronchoalveolar lavage cell preparations induce intradermal epitelioid cell granulomas in sarcoidosis patients // Am. Rev. Resp. Dis. — 1992. — Vol. 145. — P. 864–871.
28. Hoshino T., Itoh K., Gouhara R. Spontaneous production of various cytokinesexcept IL-4 from CD4+ T cells in affected organs of sarcoid patients // Clin.Exp. Immunol. — 1995. — Vol. 102. — P. 399–405.
29. Kern D., NeIL-l M., Wrenn D., Varone J. Investigation of a unique timespace cluster of sarcoidosis in Firefighters // Am. Rev. Respir. Dis. — 1993. —Vol. 148. — P. 974–980.
30. Kita S., Tsuda T., Sugisagi K. et al. Characterization of distribution of T lymphocytes subsets and activated T lymphocytes infIL-trating into sarcoid lesions// Intern. Med. — 1999. — Vol. 34. — P. 847–855.
31. Klemen H, Husain A.N., Cagle P.T. et al. Mycobacterial DNA in recurrent sarcoidosis in the transplanted lung — a PCRbased study on four cases // VirchowsArchiv. — 2000. — Vol. 436. — P. 365–369.
32. Kuwano K., Nomoto Y., Kunitake R. Detection of adenovirus E1A DNA in pulmonary fibrosis using nested polimerase chain reaction // Eur. Respir. J. —1997. — Vol. 10. — P. 1445–1449.
33. Lammi L., Kinnula V., Lahde S. Propeptide levels of type III and type I procollagen in serum and bronchoalveolar lavage fluid of patients with pulmonarysarcoidosis // Eur. Resp. J. — 1997. — Vol. 10. — P. 2725–2730.
34. Minshall E.M., Tsicopolos A., Yasruel Z. Cytokine m RNA gene expression in active and nonactive sarcoidosis // Eur. Respir. J. — 1997. — Vol. 10. —P. 2034–2039.
35. Moller D.R., Forman J.D., Liu M.C. Enhanced expression of IL-12 associatedwith Th1 cytokine profIL-es in active sarcoidosis // J. Immunol. — 1996. —Vol. 156. — P. 4952–4960.
36. Muller C., Briegel J., Haller M. Sarcoidosis recurrence following lung transplantation // Tranrplantation. — 1999. — Vol. 61. — P. 1117–1119.
37. MullerQuernheim J. Sarcoidosis: immunopathogenetic concepts and theirclinical applications // Eur. Resp. J. — 1998. — Vol. 12. — P. 716–738.
38. Nabavi N., Freeman G.L., Gault A. et al. Signaling through the MHC class II cytoplasmic domain is required for antigen presentation and induces B7 expression // Nature. — 1992. — Vol. 360. — P. 266–268.
39. Nakayama T., Hasimoto S., Amenia E., Horie T. Elevation of plasmasoluble tumor necrosis factor receptors (TNFR) in sarcoidosis // Clin. Exp. Immunol.— 1996. — Vol. 104. — P. 318–324.
40. Newman L.S., Rose C.S., Maier L.A. Medical progress: sarcoidosis // N. Engl.J. Med. — 1997. — Vol. 336. — P. 1224–1234.
41. Petrek M., Pantelidis P., Southcott A.M. The source and role of RANTES in interstitial lung disease // Eur. Respir. J. — 1997. — Vol. 10. — P. 1207–1216.
42. Popper H.H., Klemen H., Hoefler G., Winter E. Presence of mycobacterial DNA insarcoidosis // Hum. Pathol. — 1977. — Vol. 28. — P. 796–800.
43. Prior C., Knight R.A., Herold M. et al. Pulmonary sarcoidosis: patterns of cytokine release in vitro // Eur. Respir. J. — 1996. — Vol. 9.— P. 47–53.
44. Puolakkainen M., Campbell L.A., Kuo C.C. et al. Serological response to Chlamydiapneumonia in patients with sarcoidosis // J. Infection.— 1996. — Vol. 33.— P. 199–203.
45. Rabin D.L., Richardson M.S.A., Stein S.R., Yearger H. Sarcoidosis severity andsocioeconomic status // Eur. Respir. J. — 2001. — Vol. 18. — P. 499–506.
46. Reiser H., Stadecker M.J. Costimulatory B7 molecules in the pathogenesis ofinfectious and autoimmune diseases // N. Engl. J. Med.— 1999. — Vol. 335.— P. 1369–1377.
48. Romagnani S. Th1 and Th2 in human diseases // Clin. Immunol. Immunopathol.— 1996. — Vol. 80. — P. 225–235.
49. Secinger P., Zhang J.H., Hauptmann B., Dayer J.M. Characterization of tumornecrosis factor ? (TNF?) inhibitor. Evidence of immunological crossreactivitywith the TNFreceptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1990. — Vol. 87. —P. 5188–5192.
50. Smith R.E., Strirter R.M., Zhang K. A role for CC hemokines in fibrotic lungdisease // J. Leukoc. Biol. — 1995. — Vol. 57. — P. 782–787.
51. Steffen M., Petersen J., Oldigs M. Increased secretion of tumor necrosis factoralpha, interleukin1 beta, and interluicin6 by alveolar macrophages frompatients with sarcoidosis // Chest. — 1993. — Vol. 91. — P. 939–949.
52. Takizawa H., Satoh M., Okazaki H. Increased IL-6 and IL-8 in bronchoalveolarlavage fluids (BALF) from patients with sarcoidosis: correlation with the clinical parameters // Clin. Exp. Immunol. — 1997.— Vol. 107. — P. 175–181.
53. Vokurka M., Lecossier D., du Bois R.M. Absence of DNA from mycobacteria ofM. tuberculosis complex in sarcoidosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1977.— Vol. 156. — P. 1000–1003.
54. Ziegenhagen M.W., Benner U.K., Zissel G. et al. Sarcoidosis: TNFalpha releasefrom alveolar macrophages and serum level of sIL-2R are prognostic markers// Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — Vol. 156. — P. 1586–1592.
55. Ziegenhagen M.W., Fitschen J., Martinet N. et al. Serum level of soluble tumornecrosis factor type II reflects disease activity in sarcoidosis // Am. J. Resp.Crit. Care Med. — 1998. — Vol. 157. — P. 29–32.
56. Ziegrnhagen M.W., Schrum S., Zissel G. et al. Increased expression of proinflammatory chemokines in bronchoalveolar lavage cells of patients with progressing idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis // J. Invest. Med. —1998. — Vol. 46. — P. 223–231.
57. Zissel G., Ernts M., Schlaac M., MullerQuernheim J. Accessory function of alveolar macrophages from patients with sarcoidosis other granulomatous andnongranulomatous lung diseases // J. Invest. Med. — 1997. — Vol. 45. —P. 75–86.
58. Zissel G., Aulitzky W., Lorenz J. et al. Induction of accessory cell function ofhuman alveolar macrophages by inhalation of human natural interleukin2// Cancer Immunol. Immunother. — 1996. — Vol. 42. — P. 122–126.
59. Zissel G., Homolka J., Schlaak J. et al. Antiinflammatory cytokine release by alveolar macrophages in pulmonary sarcoidosis // Am. J. Crit. Care Med. —1996. — Vol. 154. — P. 713–719.
Mechanisms of inflammatory process in pulmonary sarcoidosisT.P. SesResearch Institute for Pulmonology, State Pavlov’s Medical University, St. PetersburgA review.
Sarcoidosis is characterized by the presence of epitheloid cell granulomas in affected organsand tissues. Aetiological factor of sarcoidosis has not been identified. Activation of alveolar macroph!ages, Th1 lymphocytes, monocytes and fibroblasts contributes to pathogenesis of sarcoidosis. Broncho!alveolar lavage fluid levels of cytokines, soluble adhesion molecules and receptors are considered toserve as activity markers of sarcoid inflammation. Immunopathological processes determine the clini!cal course and prognosis of sarcoidosis.Key words: review, sarcoidosis, aetiology, inflammation, cytokines.