Н.Б. Серебряная, А.А. Новик, С.В. Волошин, А.В. Новицкий Санкт Петербургская медицинская академия последипломного образования, Военно медицинская академия, Санкт Петербург Клиническое значение некоторых цитокинов при злокачественных неходжкинских лимфомах
Для выявления взаимосвязи цитокинового статуса с клиническими особенностями заболеванияпри неходжкинских лимфомах (НЛ) определяли сывороточную концентрацию цитокинов (TNF?,IL--1?, IL--6, IFN?, IFN?, общий сывороточный интерферон) и их продукцию мононуклеарами пе-риферической крови (МНПК) у 72 пациентов с В-клеточными НЛ. Отмечено, что значительное повышение сывороточного уровня IL--6 характерно преимущественно для больных с НЛ высокой степени злокачественности (ВСЗ), с генерализованными стадиями заболевания и наличием общих симптомов интоксикации (В-симптомов). При генерализации НЛ существенно повышается сывороточная концентрация TNF?. Повышение продукции IFN? МНПК ассоциировано с высокой вероятностью метастазирования лимфомного процесса. Повышение сывороточного уровня IL-6при снижении уровня IL--1? ассоциировано с преимущественным метастатическим поражением печени, тогда как для поражения костного мозга высокие уровни IL--6 не характерны. Таким образом, исследование цитокинов может дать дополнительную информацию о степени злокачественности, стадии заболевания, вероятности метастазов и экстранодальных поражений в некоторых органах.
Ключевые слова: неходжкинские лимфомы, цитокины, интерфероны, В симптомы,метастазирование.
Злокачественные лимфомы — группа гетерогенных лимфоидных опухолей, преимущественно В клеточной природы, в которой выделяют более 40 различных нозологических форм. Многообразные клинические и гистопатологические изменения, наблюдаемые при неходжкинских лимфомах(НЛ), могут определяться различными нарушениями цитокинового статуса [9]. Лимфомные клетки, как правило, сохраняют способность продуцировать цитокины, а при прогрессировании заболевания гетерогенность цитокиновой продукции усиливается [17]. Цитокиновый статус пациента при НЛ в значительной степени определяется количеством клеток, продуцирующих цитокины (в томчисле и злокачественно трансформированных), ихспособностью отвечать или не отвечать на регуляторные сигналы, а также реакциями на эти цитокины клеток различных типов, имеющих соответствующие рецепторы [13, 19, 22]. Наличие широкого спектра цитокинов потребовало проведения многочисленных работ, направленных на установление роли каждого из них в пролиферации идифференцировке нормальных и злокачественно трансформированных Т и Влимфоцитов. Оказалось, что такие плейотропные цитокины, как фактор некроза опухолей ? (TNF?), интерлейкин 1?(IL-1?) и интерлейкин 6 (IL-6), функции которых в регуляции иммунного ответа, гемопоэза и противоопухолевого иммунитета широко известны[23], являются также паракринными и/или аутокринными ростовыми факторами клеток неходжкинских лимфом [5, 12, 13, 14, 16].Особая роль в развитии лимфом принадлежит системе интерферонов (IFN), так как все основные типы интерферонов (?, ? и ?) обладают выраженным противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием [1]. Синтез интерферонов может регулироваться рядом цитокинов (IL-1, IL-2, TNF), и, в свою очередь, интерфероны индуцируют или усиливают продукцию ряда цитокинов, участвующих в иммунном ответе(IL-1,TNF и др.) [8, 10]. Задачей настоящего исследования являлось определение связей уровней продукции цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови и их концентрацией в сыворотке крови(TNF?, IL-1?, IL-6, IFN? и общего сывороточного интерферона) с важнейшими клиническими параметрами, характеризующими размер опухолевой массы и вовлечение в лимфомный процесс некоторых органов и тканей у больных c НЛ. Такая информация является необходимым шагом для построения развернутой картины патологическогопроцесса у каждого пациента.
Материалы и методы
Больные с НЛ (69 чел.), госпитализированные в клинику гематологии и клинической иммунологии ВМА и стационары,работающие в составе Санкт Петербургской группы по изучению лимфом, были обследованы до начала терапии. Контрольную группу составили 25 здоровых доноров крови.
Морфологические варианты заболеваний у обследованных больных были распределены следующим образом:— НЛ низкой степени злокачественности (НСЗ) — 43 пациента, в том числе: лимфоцитарные и пролимфоцитарные — 11, центробластноцентроцитарные — 14, лимфоплазмоцитоидные — 5, ангиоиммунобластные — 3, центроцитарные (мантийной зоны) — 6, моноцитоидные (маргинальной зоны) — 4;— НЛ высокой степени злокачественности (ВСЗ) — 26 пациентов, в том числе: центробластные —18, иммунобластные — 4, полиморфноядерные из крупных и средних клеток — 2, крупноклеточные анапластические — 2.При определении продукции цитокинов мононуклеары периферической крови (МНПК) выделяли на градиенте плотности фиколлпака («Pharmacia») по методу А. Boyum и культивировали in vitro в концентрации 1 ? 106/мл в U образных
Таблица 1 Сывороточные концентрации цитокинов у больных c неходжкинскими лимфомами низкой и высокой степени злокачественности
Примечание. Р1–3 — достоверность различий между показателями в группе больных c НЛ низкой степени злокачественности (НСЗ) и в контрольной группе. Р 2–3 — достоверность различий между показателями в группе больных НЛ высокой степени злокачественности (ВСЗ) и в контрольной группе. Р1–2 — достоверность различий между показателями в группах больных НЛНСЗ и НЛ ВСЗ.
луночных планшетах в течение 18–20 ч при 37 °С в атмосфере 5 % СО2. Исследовали спонтанную продукцию цитокинов и стимулированную липополисахарид содержащим препаратом пирогеналом в концентрации 5 мкг/мл (в случаеизучения IL-1? и TNF?) или фитогемагглютинином в концентрации 20 мкг/мл (при исследовании IL-6).Содержание общей фракции сывороточного интерферона(IFN общ.), продукцию IFN? МНПК определяли биологическим методом в лаборатории Российского НИИ гриппа РАМН (руководитель — Р.А. Ариненко). Концентрацию IFN общ. и IFN? выражали в МЕ/мл. Определение концентрации IL-1?, IL-4 и TNF? в сыворотках крови и супернатантах МНПК осуществляли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Чувствительность наборов для IL-1?, TNF? и IFN? («Протеиновый контур»,Санкт Петербург) — 10 пг/мл. Концентрацию IL-6 определяли с помощью стандартного теста поддержания пролиферации IL-6 зависимой мышиной гибридомной линии В9. Единицы биологической активности IL-6 рассчитывали, сравниваязначения со стандартным препаратом IL-6 («Sigma») — одна единица соответствует концентрации 1 пг/мл. Чувствительность метода — 1 ед./мл. Статистическую обработку результатов проводили с применением t критерия Стъюдента Фишера и U критерия Вилкоксона МаннаУитни.
Результаты и обсуждение
В связи с тем, что НЛ чрезвычайно гетерогенны, мы проанализировали сывороточные уровни цитокинов у больных с НЛ низкой и высокой степени злокачественности. Приведенные в табл. 1 средние значения концентрации цитокинов у больных с НЛ свидетельствуют об их большом отличии от параметров цитокинового статуса у здоровых лиц. Так, сывороточная концентрация TNF? была значительно повышена в обеих группах больных. Содержание IL-1? в сыворотках больных с НЛ достоверно не отличалось от показателей в контрольной группе (можно отметить лишь некоторую тенденцию к их повышению у больных с НЛНСЗ). Показатели системы интерферона были изменены неоднозначно: IFN общ. Был достоверно повышен, а уровень IFN? — снижен в обеих группах пациентов. В то же время можно отметить, что по уровню этих цитокинов не было достоверных отличий между группами больных с различной степенью злокачественности заболевания. Однако такие отличия были зарегистрированы по содержанию в сыворотках IL-6. Средняя концентрация IL-6 у больных с НЛ ВСЗ была достоверно выше, чем в группе больных с НЛ НСЗ. Кроме того, этот цитокин определялся в крови больных с НЛ ВСЗ достоверно чаще, чем у больных с лимфомами НСЗ (23 против 61 %,p<0,05). Это свидетельствует о том, что в тех случаях, когда при установлении степени злокачественности заболевания имеются противоречивые клинические и лабораторные данные, определение сывороточной концентрации IL-6 может дать дополнительную информацию. Более подробное изучение связи морфологических форм заболевания с уровнем этого цитокина, проведенные в исследовании [4], показали, что уровень IL-6 повышен у большинства пациентов с лимфомами из клеток фолликулярного центра. Причем у пациентов с лимфомами из крупных клеток фолликулярного центра это повышение более выраженное, чем у пациентов с морфологическими вариантами лимфом из мелких клеток с расщепленным ядром [18].Среди больных с НЛ НСЗ целесообразно выделить в особую группу пациентов с лимфоплазмоцитоидным вариантом заболевания. Из обследованных нами 6 больных с этой формой заболевания IL-6 был выявлен у 5, и его средний уровень у этих лиц составил 7,6 ± 3,2 ед./мл, что значительно выше, чем в группе НЛ НСЗ в целом. Морфологический субстрат этого типа лимфомы — лимфоплазмоцитоидные клетки — гистологически наиболее близок к злокачественным плазматическим клеткам, составляющим морфологический субстрат множественной миеломы (ММ). Для клеток плазмоцитомы, как и миеломных клеток, IL-6 является паракринным и аутокринным ростовым фактором [16]. При ММ этот цитокин продуцируется в избыточных количествах, и повышение его уровня ассоциировано с агрессивным клиническим течением заболевания [21, 24]. Высокая частота обнаружения IL-6 при лимфоплазмо цитоидных НЛ свидетельствует о его важной роли в развитии этой формы заболевания. Значительные трудности при обследовании больных с НЛ часто возникают при стадировании заболевания. Приведенные в табл. 2 данные демонстрируют различия в сывороточных уровнях исследуемых цитокинов на локализованных и генерализованных стадиях. Выявлено, что при генерализации заболевания происходит увеличение сывороточных концентраций TNF и IL-6. Однако у некоторых (~ 35 %) пациентов, независимо от стадии заболевания, IL-6 в сыворотке крови не определяется, что делает невозможным использование этого параметра при стадировании заболевания. Напротив, TNF в сыворотке крови выявляется у всех пациентов, причем на локализованных стадиях его концентрация, как правило, не превышает 150 пг/мл. В связи с этим уровень TNF является параметром, информативным при стадировании заболевания. Полезную дополнительную информацию при стадировании заболевания можно получить и приопределении продукции TNF? и IL-1? мононукларами периферической крови. Данные табл. 3 свидетельствуют о том, что способность к продукцииэтих цитокинов МНПК достоверно снижается нагенерализованных стадиях заболевания. Известно, что на способность синтезировать цитокины влияют не только сывороточные концентрации этих цитокинов, но и другие факторы (например, растворимые рецепторы этих цитокинов, другие цитокины, обладающие синергизмом или антагонизмом по отношению к указанным) [11, 13]. Диапазон изменения концентраций TNF в супернатантах культур мононуклеаров, определяемый стадией заболевания, оказался существенно шире, чем диапазон концентраций этого цитокина в сыворотке крови. Кроме того, по мере прогрессирования заболевании яконцентрация TNF в сыворотке повышается, а способность к его продукции МНПК существенно снижается. Этот факт указывает на то, что сывороточный TNF, вероятно, не является продуктом МНПК,а синтезируется локально (то есть опухолевымиклетками и/или их микроокружением). Это предположение подтверждает исследование [7], в котором определили, что по мере увеличения массыопухоли происходит снижение функциональныхвозможностей МНПК к продукции TNF и некоторых других цитокинов.
Таблица 2 Сывороточные концентрации цитокинов у больных неходжкинскими лимфомами с локализованными (I и II)и генерализованными (III–IV) стадиями заболевания
Примечание. В табл. 2–6 для сравниваемых показателей приведены средниеарифметические величины и их ошибки (X ± Sx), если при определении достоверности различий использовался критерий t. В тех случаях, когда использовался критерий U, в табл. представлены медианы и размах колебаний (med; min–max).
Таблица 3 Спонтанная продукция IL--1? и TNF? мононуклеарами периферической крови больных с неходжкинскими лимфомамив зависимости от стадии заболевания
Полезную дополнительную информацию при стадировании заболевания можно получить и при определении продукции TNF? и IL-1? мононуклеарами периферической крови. Данные табл. 3 свидетельствуют о том, что способность к продукции этих цитокинов МНПК достоверно снижается нагенерализованных стадиях заболевания. Известно,что на способность синтезировать цитокины влияют не только сывороточные концентрации этих цитокинов, но и другие факторы (например, растворимые рецепторы этих цитокинов, другие цитокины, обладающие синергизмом или антагонизмом поотношению к указанным) [11, 13]. Диапазон изменения концентраций TNF в супернатантах культур мононуклеаров, определяемый стадией заболевания, оказался существенно шире, чем диапазон концентраций этого цитокина в сыворотке крови.Кроме того, по мере прогрессирования заболевания концентрация TNF в сыворотке повышается, а способность к его продукции МНПК существенно снижается. Этот факт указывает на то, что сывороточный TNF, вероятно, не является продуктом МНПК,а синтезируется локально (то есть опухолевыми клетками и/или их микроокружением). Это предположение подтверждает исследование [7], в котором определили, что по мере увеличения массы опухоли происходит снижение функциональных возможностей МНПК к продукции TNF и некоторых других цитокинов.
Таблица 4 Продукция IFN? в зависимости от распространенности лимфомного процесса у больных с неходжкинскими лимфомами
Таблица 5 Связь поражения печени с сывороточными концентрациями цитокинов у больных с неходжкинскими лимфомами
Таблица 6 Связь поражения костного мозга с сывороточными концентрациями цитокинов у больных с неходжкинскими лимфомами
Важным фактором при стадировании заболевания является наличие симптомов общей интоксикации (так называемых В симптомов). Проведенный нами анализ уровней цитокинов, в зависимости от наличия или отсутствия В симптомов, показал, что их появление было тесно связано с подъемом уровня IL-6. Так, у 23 из 31 пациента(75 %) с наличием этого признака в сыворотке крови определялся IL-6, а средняя концентрация этого цитокина составила 9,7 ± 3,3 ед./мл. При этому лиц без В симптомов IL-6 определялся только у из 39 пациентов (15 %), и его концентрация, как правило, не превышала 3 ед. (в среднем —1,48 ± 1,2 ед./мл). Связь повышения уровня IL-6 с развитием В симптомов ранее была определена и при лимфомах Ходжкина (лимфогранулематозе) [19]. Учитывая тот факт, что наличие В симптомов существенно влияет на прогноз заболевания, представляется актуальным исследование этого цитокина для определения вероятности их развития. Таким образом, при стадировании заболевания является информативным определение сывороточных концентраций TNF и IL-6, причем достоверность полученной информации возрастает при ее сопоставлении с показателями продукции TNF (и/или IL-1) МНПК. Стадия заболевания напрямую связана с распространением лимфомного процесса в организме. Из исследованных нами параметров интерферонового статуса наибольшую связь с распространенностью (диссеминацией) заболевания имел показатель стимулированной продукции IFN?. Данные, представленные в табл. 4, свидетельствуют о том, что наличие значительной локальной опухолевой массы («bulky disease») ассоциировано со снижением продукции IFN? МНПК, в то время как вовлечение в процесс печени, костного мозга и наличие экстранодальных поражений — с увеличением этого параметра. При НЛ экстранодальные очаги метастазирования опухоли чаще всего выявляются в печени и костном мозге [2]. В группах больных с поражением печени и костного мозга концентрация общего сывороточного IFN в сыворотке крови была ниже, а концентрация IFN? — выше, чем у пациентов без вовлечения в процесс этих органов (табл. 5 и 6).Необходимо отметить, что все определяемые нами параметры интерферонового статуса связаны между собой, причем повышение сывороточной концентрации IFN? достоверно отрицательно коррелирует с продукцией МНПК IFN? и IFN? приНЛ НСЗ [3]. Известно, что способность опухолевых клеток к метастазированию усиливается при воздействии TNF и IFN? [20]. Поидимому, из исследованных нами параметров интерферонового статуса у больных с НЛ со способностью к метастазированию главным образом связана продукцияIFN? МНПК, а изменения других параметров интерферонового статуса сопряжены (связаны) с этим параметром. Поражения печени и костного мозга, наряду с параметрами системы интерферона, ассоциированы с изменением уровня IL-1?, IL-6 и TNF. Представленные в табл. 5 данные о связи сывороточного уровня IL-1? с поражением печени отражают влияние этого цитокина на состояние печеночных клеток. Известно, что повышенные количества сывороточного IL-1? усиливают транскрипцию и синтез фактора роста гепатоцитов [12]. При снижении сывороточного уровня IL-1? (и/или его продукции мононуклеарами), вероятно, не обеспечивается адекватная стимуляции продукции фактора роста гепатоцитов, что снижает регенераторные способности печеночной ткани и приводит к нарушению ее морфологических и функциональных свойств. Одной из основных причин снижения уровняIL-1? может быть значительное повышение уровня IL-6, наблюдаемое в данной группе больных(табл. 5). Известно, что между этими цитокинами существуют тесные взаимосвязи, причем IL-1?стимулирует продукцию IL-6, а IL-6 по механизмам обратной связи угнетает продукцию IL-1? [15].Сопоставление данных таблиц 5 и 6 свидетельствует о том, что при метастатических поражениях, каковыми у больных с НЛ являются поражения печени и костного мозга, сывороточные уровни TNF изменяются однонаправленно, что в целом соответствует высказанным ранее предположениям о связи этих параметров с величиной опухолевой массы. Однако, такие параметры, как концентрация IL-1? и IL-6 у больных с поражениями печени и костного мозга, изменены разнонаправленно: так, концентрация IL-1? у пациентов с поражением печени ниже, а при поражении костного мозга — выше, чем у больных без указанных поражений. И напротив, концентрация IL-6 при вовлечении в процесс печени повышена, а при поражении косного мозга — снижена. Это наблюдение совпадает с клиническими данными, свидетельствующими о том, что поражения костного мозгау больных с НЛ развиваются преимущественнопри заболеваниях с НСЗ [2], тогда как высокиеконцентрации IL-6 в сыворотке крови встречаются главным образом у больных с заболеваниемВСЗ [4].Известно, что успешность метастазированиязлокачественных клеток в различные органы определяется как свойствами самих злокачественных клеток, так и способностью микроокружения поддерживать их жизнеспособность [6]. Вероятно, способность к конститутивной секреции IL-6 клетками НЛ является тем фактором, который определяет хоминг и выживание лимфомных клеток впечени, но не в костном мозге. Таким образом, изучение сывороточной концентрации IL-1? и IL-6является информативным при прогнозировании вовлечения в процесс печени или костного мозга у больных с НЛ.Суммируя приведенные данные, можно заключить, что исследования параметров цитокинового статуса могут дать дополнительную информацию о степени злокачественности, стадии заболевания, вероятности метастазов и экстранодальных поражений в некоторых органах.
Выводы
1. Значительное повышение сывороточного уровня IL-6 характерно преимущественно для НЛВСЗ и плазмацитоидного варианта НЛ НСЗ.
2. Генерализация лимфомного процесса сопровождается повышением сывороточной концентрации TNF? и снижением продукции этого цитокина (наряду с IL-1?) мононуклеарами периферической крови in vitro. В случае с НЛ ВСЗ дополнительно может наблюдаться повышение концентрации IL-6.
3. Повышение уровня продукции IFN? клетками периферической крови ассоциировано с высокой вероятностью метастазирования лимфоного процесса.
4. Повышение сывороточного уровня IL-6 при снижении уровня IL-1? ассоциировано с преимущественным метастатическим поражением печени, тогда как при поражении костного мозга высокие уровни IL-6 не отмечаются.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1996. — 140 с.
2. Новик А.А. Клинические особенности поражения внутренних органов и ихвлияние на выживаемость у больных неходжкинскими лимфомами: Автореф. дис. . . . дра мед. наук. — СПб., 1996. — 43 с.
3. Новицкий А.В. Характеристика некоторых биологических маркеров активности неходжкинских злокачественных лимфом: Автореф. дис. . .. канд. мед.наук. — СПб., 1999. — 23 с.
4. Серебряная Н.Б., Новик А.А., Мельниченко В.Я. и др. Диагностическое ипрогностическое значение интерлейкина 6 при злокачественных неходжкинских лимфомах // Вестник АМН. — 1998. — № 10. — С. 32–36.
5. Akira S., Taga T., Kishimoto T. Interleukin6 in biology and medicine // Adv.Immunol. — 1995. — Vol. 54. — P. 5–78.
6. Aoudjit F., Potworowski E.F., StPierre Y. The metastatic characteristics of murine lymphoma cell lines in vivo are manifested after target organ invasion// Blood. — 1998. — Vol. 91. — P. 623–629.
7. Bajer J.E., Sandmann M., Schmutz G. Concentration of IL-1?, IL-1?, IL-2,interferon? and TNF? in lymphoma patients vary according to stage // Exp.Hemat. — 1995. — Vol. 23, № 8. — P. 931.
8. Bendizen K. CytokIL-nes and natural regulators of cytokines // Immunol. Let.—1994. — Vol. 43, № 1/2. — P. 111–113.
9. Clinical application of cytokines. Role in pathogenesis, diagnosis and therapy/ Ed. by J.J. Oppenheim, J.L. Rossio, A.J.H. Gearing. — New York: Oxford University Press, 1993. — 379 p.
10. De Maeyer E., De MaeyerGuignard J. Interferons and other regulatory cytokines. — New York: WIL-ey, 1988. — 611 p.
11. Dinarello C.A. Interleukin and its biologically related cytokines // Adv. Immunol. — 1989. — Vol. 44. — P. 153–206.
13. Gause A., Pohl C., Da Costa L. et al. Clinical significance of soluble CD30 angenin the sera of patients with untreated Hodgkin’s disease // Blood. — 1991.— Vol. 77, № 9. — P. 1983–1988.
14. Gruss H.J., Dower S.K. Tumor necrosis factor ligand superfamIL-y: involvementin the pathology of malignant lymphomas // Blood. — 1995. — Vol. 85, № 12.— P. 3378–3404.
15. Helle M., Brakenhoff J.P. J., De Groot et al. Interleukin is involved in interleukin1induced activities // Eur. J. Immunol. — 1988. — Vol. 18, № 8. — P. 957–959.
16. HIL-bert D.M., Kopf M., Mock B.A. et al. Interleukin 6 is essential for in vivodevelopment of B lineage neoplasms // J. Exp. Med. — 1995. — Vol. 182,№ 1. — P. 243–248.
17. Hsu S.M., Waldron J.W., Hsu P. L., Hough A.J. Cytokines in malignant lymphomas: review and prospective evaluation // Hum. Pathol. — 1993. — Vol. 24,№ 10. — P. 1040–1057.
18. Kato H., Kinoshita T., Suzuki S. et al. Elevated serum interleukin is derivedfrom neoplastic lymphoid cells in patients with Bcells nonHodgkin’s lymphoma // Br. J. Haematol. — 1996. — Vol. 92, № 4. — P. 1014–1021.
19. Kurzrock R. Cytokine deregulation in hematological malignancies: clinical andbiological implications // Clin. Cancer Res. — 1997. — Vol. 3, № 12, pt. 2. —P. 2581–2584.
20. Lollini P. L, De Giovanni C., Nicoletti G. et al. Enhancement of experimentalmetastatic abIL-ity by tumor necrosis factoralpha alone or in combinationwith interferongamma // Clin. Exp. Metastases. — 1990. — Vol. 8, № 2. —P. 215–224.
21. Nachbaur D.M., Herold M., Maneschg A. et al. Serum level of IL-6 in multiplemieloma and other hematological disorders: correlation with disease activityand other hrognostic parametrs // Ann. Hematol. — 1991. — Vol. 62, № 2/3.— P. 54–58.
22. Peters M., Muller A.M., RoseJohn S. Interleukin and soluble interleukin6receptor: direct stimulation of gpl30 and hematopoiesis // Blood. — 1998.— Vol. 92, № 10. — P. 3495–3504.
23. The cytokine handbook / Ed. by A.W. Thomson. — London.: Academic Press,1992. — 425 p.
Clinical significance of some cytokines in malignant non-Hodgkin’s lymphomasN.B. Serebrianaya1, A.A. Novik2, S.V. Voloshin2, A.V. Novitskiy21 St Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education, 2 Medical MIL-itary Academy, St Petersburg
The objective of the study was to define associations of cytokine serum levels and cytokine production(TNF?, IL--1?, IL--6, IFN?, IFN?) by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) with the important clin-ical features in non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) patients. Seventy two NHL patients have been studied.43 of them had low grade (LG) and 26 high grade (HG) of malignancy. High IL--6 serum levels weretypical for HG NHL patients with generalized stages (III and IV) and common symptoms of intoxication(so-called B-symptoms). NHL patients with generalized stages of the disease had elevated TNF? serumlevels as well. The increased production of IFN? by PBMC in vitro was usually associated with high prev-alence of metastases. High serum concentrations of IL--6 together with low IL--1? level were revealed inpatients with liver metastases. Dissemination to the bone marrow was not associated with the increaseof IL--6 level. Thus, the measurement of cytokine concentrations can provide important informationabout the degree of malignancy, stage of disease, and probabIL-ity of metastases, as well as point outthe tissues exposed to high risk of being seeded.
Key words: nonHodgkin’s lymphoma, cytokines, interferon, B symptoms, dissemination.
