Б.В. Пинегин, А.В. Некрасов, Р.М. Хаитов ГНЦ — Институт иммунологии МЗ РФ, Москва Иммуномодулятор Полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения
Б.В. Пинегин, А.В. Некрасов, Р.М. Хаитов ГНЦ — Институт иммунологии МЗ РФ, Москва Иммуномодулятор Полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения
Статья является обзором своих данных и данных литературы о механизме действия и клиническом применении нового отечественного иммуномодулятора Полиоксидония, являющегося высокомолекулярным физиологически активным соединением, обладающим выраженной иммунотропной активностью. Полиоксидоний оказывает влияние на все звенья защиты организма от чужеродных агентов антигенной природы, повышая пониженные и понижая повышенные показатели иммунитета, т. е. является истинным иммуномодулятором. Мишенями для Полиоксидония являются клетки фагоцитарной системы и естественные киллеры. Он может стимулировать или оказывать костимулирующий эффект на продукцию этими клетками IL1? IL6, TNF? интер ферона. Другим важным свойством Полиоксидония является его способность усиливать способность фагоцитов убивать бактерии. При недостаточности гуморального иммунитета Полиоксидоний существенно усиливает антителообразование. Помимо иммуномодулирующего эффекта, Полиок сидоний характеризуется наличием детоксицирующей, антиоксидантной и мембрано стабилизирующей активности. Это делает его незаменимым препаратом в комплексном лечении острых и хронических инфекций любой этиологии. Эти же свойства являются основанием для применения Полиоксидония для иммунореабилитации онкологических больных. В статье обосновывается тактика применения Полиоксидония при вторичных иммунодефицитных состояниях одновременно с этиотропными препаратами, за счет чего существенно повышается эффективность лечения. (Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 3. С. 41–47.)
Полиоксидоний (ПО) —это физиологически активное соединение с молекулярной массой 100 кДа, обладающее выраженной иммуномодулирующей активностью. По своей химической структуре он является сополимером N окиси 1,4 этиленпиперазина и (N карбоксиэтил)1,4 этилен пиперазиния бромида с молекулярной массой 80 кДа [7]. В настоящем обзоре представлены данные литературы и собственные наблюдения о механизме действия и принципах клинического применения Полиоксидония. Механизм иммунотропного действия Полиоксидония Начиная с 1983 г., группой авторов под руководством Р.В. Петрова детально изучался механизм действия Полиоксидония на все звенья иммунной системы [8]. Установлено, что этот препарат оказывает активирующее действие на неспецифическую резистентность организма, фагоцитоз, гуморальный и клеточный иммунитет. Одним из главных биологических свойств Полиоксидония является его способность стимулировать антиинфекционную резистентность организма. Предварительное его введение за 48, 72 и 96 ч. может существенно повысить устойчивость животных к заражению несколькими DCL патогенного микроорганизма typhimurium. На 10–12 сут. после заражения процент выживших мышей, получавших Полиоксидоний, составлял 85–95 %, тогда как к этому сроку в контроле наблюдалась 100%ная их гибель. Такой эффект Полиоксидония, вероятно, тесно связан с его способностью существенно повышать функциональную активность клеток фагоцитарной системы. Установлено, что Полиоксидоний действует на все звенья фагоцитарного процесса: активирует миграцию фагоцитов, усиливает клиренс чужеродных частиц из кровотока, повышает поглотительную и бактерицидную активность фагоцитов. При оценке последнего параметра с помощью проточной цитометрии и «двойной метки» было установлено [6], что Полиоксидоний в 1,5–2 раза усиливает способность фагоцитов периферической крови нормальных доноров убивать . aureus и это усиление носит дозо зависимый характер. Так, лейкоциты крови здоровых доноров за 1 ч убивают примерно 30 % клеток стафилококка. При инкубации с Полиоксидонием в дозе 500 мкг/мл лейкоциты убивают более 50 % клеток стафилококка. Оказалось, что этот иммуномодулятор обладает способностью повышать бактерицидность фагоцитов крови больных с хронической грануломатозной болезнью (ХГБ), имеющих генетический дефект по образованию активных форм кислорода. Как известно, бактерицидность фагоцитов обусловлена кислородо зависимыми и кислородо независимыми механизмами. В первом случае гибель микроба зависит от образования в клетке кислородного «взрыва» активных форм кислорода и азота. Лейкоциты больных ХГБ практически не способны убивать стафилококк: эта способность, исследуемая методом проточной цитометрии, находится у них на границе фона. Инкубация лейкоцитов больных ХГБ с Полиоксидонием восстанавливает бактерицидность до нормы. Эти данные дают нам основание говорить о том, что Полиоксидоний обладает способностью активировать кислородо независимые механизмы бактерицидности лейкоцитов. В свете полученных данных особый интерес представляло изучение влияния Полиоксидония на образование лейкоцитами активных форм кислорода. Последние изучали путем определения интенсивности спонтанной и индуцированной хемилюминесценции и путем определения в проточной цитометрии перекиси водорода, образующейся при активации клетки. С помощью хемилюминесценции и проточной цитометрии регистрируются соответственно внеклеточные и внутриклеточные активные формы кислорода. Оказалось, что Полиоксидоний не обладает способностью индуцировать или усиливать образование активных форм кислорода, регистрируемых с помощью как люминолзависимой, так и люцигенин зависимой хемилюминесценции (табл 1.). Следует напомнить, что первый вид хемилюминесценции идентифицирует перекись водорода, второй— супероксидный радикал. Напротив, во всех исследованных концентрациях Полиокидоний резко подавлял спонтанное образование активных форм кислорода. Менее эффективно он ингибировал образование активных форм кислорода, индуцированных опсонизированным зимозаном. Но в больших концентрациях (500 мкг/мл) происходило значимое подавление образования как супероксидного радикала, так и перекиси водорода. Иные результаты получены при изучении образования внутриклеточной перекиси водорода, регистрируемой с помощью диацетата дихлорфлюоресцеина в проточной цитометрии (табл. 2). Само по себе это вещество не флюоресцирует. Но при проникновении в клетку оно под влиянием перекиси водорода и каталазы окисляется с образованием флюоресцирующего вещества, дающего интенсивное зеленое свечение [14]. Уровень перекиси водорода является важным и информативным показателем активации клетки [2]. Оказалось, что Полиоксидоний в дозе 500 мкг/мл значимо повышает количество перекиси водорода в лейкоцитах, не оказывая влияния на этот показатель в моноцитах и лимфоцитах. Классический активатор клеток форболмиристат ацетат (ФМА) резко стимулирует образование перекиси водорода в нейтрофилах, но так же, как и Полиоксидоний, слабо влияет на ее образование в моноцитах и лимфоцитах. Таким образом, Полиоксидоний подавляет образование внеклеточных, но стимулирует образование внутриклеточных активных форм кислорода, от которых, как отмечалось, зависит гибель бактерии в клетке.
Таблица 1 Влияние Полиоксидония на хемилюминесценцию (ХЛ)
Примечание. p < 0,05 по сравнению с ХЛ в отсутствие Полиоксидония; н. д. — нет данных.
Таблица 2 Влияние Полиоксидония на образование перекиси водорода в лейкоцитах
Примечание. p < 0,05 по сравнению с контролем.
Ингибиция образования внеклеточных активных форм кислорода лейкоцитами можно рассматривать как положительный эффект этого иммуномодулятора, так как их избыточное образование лежит в основе повреждающего действия активированных нейтрофилов на различные ткани и органы. Вероятно, повышение внутриклеточных активных форм кислорода лежит в основе усиления под влиянием Полиоксидония бактерицидности лейкоцитов нормальных доноров. Но, как уже отмечалось, при исследовании лейкоцитов больных с ХГБ показано, что Полиоксидоний обладает способностью стимулировать и кислородо независимые механизмы бактерицидности лейкоцитов. К настоящему времени установлено, что главными регуляторами иммунитета являются растворимые медиаторы—цитокины, продуцируемые как клетками моноцитарно макрофагальной системы, так и лимфоцитами [13]. Поэтому была исследована в опытах in vitro с помощью иммуноферментного анализа способность Полиоксидония индуцировать синтез цитокинов в культуре мононуклеров периферической крови здоровых доноров и оказывать костимулирующий эффект на синтез цитокинов, индуцированный соответствующим стимулятором (табл. 3). Оказалось, что Полиоксидоний в определенных дозах обладает способностью стимулировать как спонтанный, так и индуцированный синтез цитокинов, продуцируемых в основном клетками моноцитарно макрофагальной системы и нейтрофилами: IL1?, IL6, TNF?, ? интерферона, причем в последнем случае он только усиливал продукцию интерферона, индуцированную вирусом болезни Ньюкасла. Сам по себе способностью индуцировать синтез ? интерферона Полиоксидоний не обладал. Вероятно, усиление Полиоксидонием продукции провоспалительных цитокинов IL1 и TNF лежит в основе его способности усиливать антиинфекционную резистентность организма, так как эти цитокины являются одними из главных активаторов функциональной активности фагоцитарных клеток [10]. Чрезмерное усиление образования провоспалительных цитокинов опасно для организма, так как эти медиаторы могут быть причиной тяжелых патологических процессов, например септического шока. При индивидуальном анализе продукции цитокинов нами было обнаружено, что Полиоксидоний усиливает образование TNF только у лиц с исходно пониженным или среднем уровнем синтеза цитокина и не оказывает влияния или даже несколько понижает продукцию у лиц с исходно повышенным его синтезом. Таким образом, в отношении индукции синтеза цитокинов Полиоксидоний выступает как истинный иммуномодулирующий препарат. Важными, на наш взгляд, являются данные об индукции Полиоксидонием синтеза IL6, который в свою очередь обладает способностью подавлять образование провоспалительных цитокинов IL1 и TNF. Таким образом, IL6 является одновременно и провоспалительным и противовоспалительным цитокином. Поэтому, вероятно, способность Полиоксидония индуцировать образование и провоспалительных, и противовоспалительных цитокинов лежит в основе его иммуномодулирующего эффекта. При взаимодействии с мононуклеарами периферической крови человека Полиоксидоний усиливает цитотоксичность NK клеток, но только в том случае, если она была исходно понижена. На нормальные уровни цитотоксичности лимфоцитов он влияния не оказывает (табл. 4), т. е. и в этом случае Полиоксидоний действует как иммуномодулирующий препарат. Ранее нами было установлено, что нейтрофилы здоровых доноров, так же как и NKклетки, обладают способностью убивать клетки миелобластоидной линии К562, но нейтрофилы больных раком легкого такой способностью не обладают [3]. Более того, они стимулируют пролиферацию
Таблица 3 Влияние Полиоксидония на синтез цитокинов в культуре мононуклеаров периферической крови здоровых доноров
Таблица 4 Влияние Полиоксидония на цитотоксичность (ЦТ) мононуклеаров здоровых доноров по отношению к клеткам линии К 562
Примечание. уровень ЦТ, равный 12 %, составляет по2 роговое значение.
клеток этой линии. Оказалось, что Полиоксидоний полностью восстанавливает цитотоксические свойства нейтрофилов раковых больных по отношению к клеткам линии К562. По всей видимости, в условиях in vitro лимфоциты, за исключением NK клеток, не изменяют своей функциональной активности под влиянием Полиоксидония. При определении цитокинов с помощью иммуноферментного анализа мы не обнаружили способности Полиоксидония индуцировать синтез ? интерферона и IL4 — маркерных цитокинов Th1 и Th2клеток [15]—в культуре мононуклеаров периферической крови нормальных доноров. Эти данные частично совпадают с результатами нашего предварительного исследования способности Полиоксидония взаимодействовать с клетками иммунной системы. С помощью проточной цитометрии нами было показано, что Полиоксидоний, меченый флуорохромом, взаимодействует с мембраной лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов, но в количественном отношении больше с клетками фагоцитарного ряда. Внутриклеточно Полиоксидоний выявляется только в нейтрофилах и моноцитах и практически не обнаруживается в цитоплазме лимфоцитов. Следовательно, клетками мишенями для Полиоксидония in vitro являются, прежде всего, факторы естественной резистентности: моноциты/макрофаги, нейтрофилы и NK клетки—факторы ранней защиты организма от инфекции. Однако в условиях in vivo Полиоксидоний обладает более сложным и многогранным эффектом на иммунную систему. Так как развитие иммунного ответа начинается с антиген представляющих клеток, к которым относятся клетки моноцитарно-макрофагальной системы, и так как цитокины, продуцируемые этими клетками, обладают плейотропным эффектом, то усиление под влиянием Полиоксидония их функциональной активности в условиях целостного организма ведет к активации и клеточного, и гуморального иммунитета. В отношении клеточного иммунитета действие Полиоксидония in vivo проявляется в его способности в некоторых дозах усиливать гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) к Т зависимым антигенам [8].
Таблица 5 Влияние Полиоксидония на гуморальный иммунный ответ у нормальных и иммунодефицитных мышей
Примечание. ПО — Полиоксидоний, АОК — антителообразующие клетки, * — p < 0,01 по сравнению с ответом мышей, не получавших ПО.
ГЗТ является важным показателем функционального состояния клеточного иммунитета и эта реакция четко коррелирует со способностью Т лимфоцитов давать пролиферативный ответ на Т митогены и с их способностью продуцировать цитокины [16]. Следовательно, мы вправе ожидать, что в условиях in vivo Полиоксидоний может усиливать продукцию цитокинов и Т клетками. Но для подтверждения этого предположения требуются дальнейшие эксперименты. В условиях in vivo Полиоксидоний обладает выраженной способностью стимулировать гуморальный иммунный ответ. При введении совместно с низкими дозами антигена Полиоксидоний усиливает антителообразование в 5–10 раз по сравнению с животными, получавшими только один антиген. Важно отметить, что такое усиление можно наблюдать у старых мышей, у которых иммунный ответ по сравнению с молодыми животными существенно снижен (табл. 5). Полиоксидоний восстанавливает иммунный ответ на Т зависимый антиген (эритроциты барана) у мышей линии C57Bl/6, c генетически детерминированным пониженным ответом на этот антиген, а также у так называемых В мышей, в организме которых практически отсутствуют Т клетки. Таким образом, Полиоксидоний обладает способностью приводить в движение все факторы неспецифической и специфической защиты организма от чужеродных агентов антигенной природы, и это движение распространяется естественным путем,так как это происходит при развитии иммунного ответа в организме. Детоксицирующие и антиоксидантные свойства Полиоксидония Помимо иммуномодулирующего Полиоксидоний обладает выраженным детоксицирующим, антиоксидантным и мембраностабилизирующимэффектами. При совместном введении Полиоксидония и CuSO4 происходит 100% ная защита животных от действия ядовитого сульфата меди при 100% ной гибели их в контроле (табл. 6).
Таблица 6 Выживаемость животных при совместном введении солей меди и Полиоксидония
Другим ярким примером детоксицирующего и мембраностабилизирующего эффекта Полиоксидония является нейтрализация гемолитического эффекта двуокиси кремния. Это вещество в дозе 3 мг/мл вызывает 90% ный лизис эритроцитов. Детоксикант гемодез и альбумин в дозе 1 мг/мл защищают эритроциты от лизиса, вызываемого двуокисью кремния. Полиоксидоний в такой же степени защищает эритроциты от лизиса, но в дозе, в 100 раз меньшей. Совокупность иммуностимулирующих, детоксицирующих, антиоксидантных и мембрано-стабилизирующих свойств делают Полиоксидоний незаменимым препаратом в комплексном лечении и профилактике острых и хронических инфекционных заболеваний бактериальной, грибковой и вирусной этиологии, а также в иммунореабилитации после перенесенных заболеваний самой различной этиологии. Клиническое применение Полиоксидония Полиоксидоний разрешен к медицинскому применению у детей и взрослых в виде двух лекарственных форм: инъекционной и ректальных суппозиториев. Основным клиническим критерием для назначения Полиоксидония являются вторичные иммунодефицитные состояния, которые проявляются в виде хронических рецидивирующих, устойчивых к адекватной этиотропной терапии инфекционно-воспалительных процессов любой локализации: кожи и мягких тканей, глаз, желудочно-кишечного, бронхолегочного и урогенитального трактов. В настоящее время врачами различных специальностей накоплен большой клинический опыт по применению Полиоксидония [1, 4, 5, 9, 11]. Полиоксидоний эффективен при урогенитальных инфекциях различной этиологии, при рецидивирующей герпетической инфекции всех локализаций, хроническом рецидивирующем фурункулезе, при хронических неспецифических заболеваниях легких, туберкулезе, при аллергических заболеваниях, осложненных инфекционным синдромом, хирургических инфекциях и т. д. Так, включение Полиоксидония в комплексное лечение хронической хламидийной урогенитальной инфекции позволяет достичь этиологического излечения в 90–95 % случаев. Включение Полиоксидония в комплексное лечение больных рецидивирующим генитальным герпесом, позволило у 85 % людей достичь устойчивой ремиссии продолжительностью 1,8 года (по данным ГНЦ — Института иммунологии). Параллельно с этим наблюдалось существенное возрастание уровней интерферонов ? и ?. Совместно с кафедрой фтизиопульмонологии РГМУ (проф. В.А. Стаханов) изучена клиническая и иммунологическая эффективность Полиоксидония в комплексном лечении туберкулеза легких. У больных, получавших Полиоксидоний совместно с химиотерапевтическими препаратами (рифампицин, пиразинамид, изониазид, этамбутол), наблюдалось более быстрое закрытие полостей распада, рассасывание инфильтратов, прекращение интоксикации, явлений бронхиальной обструкции и др. У больных наблюдалась нормализация иммунологических параметров, причем Полиоксидоний проявил себя как истинный иммуномодулятор, повышающий пониженные и понижающий повышенные показатели иммунитета. Это свойство препарата является особенно важным в отношении активных форм кислорода, избыток которых оказывает токсическое воздействие на клетки и ткани организма, а недостаток ведет к понижению бактерицидных свойств фагоцитарных клеток. Высокая клиническая эффективность Полиоксидония при туберкулезе, вероятно, связана с наличием у этого препарата не только иммуномодулирующих, но и антиоксидантных и детоксицирующих свойств, что играет важную защитную роль при хронических инфекционных процессах. В настоящее время накапливаются данные о возможности применения Полиоксидония не только при вторичных, но и при первичных иммунодефицитах. В частности, в ГНЦ — Институте иммунологии проф. Т.В. Латышевой получен хороший клинический эффект при применении Полиоксидония в комплексной терапии больных с общей вариабельной иммунологической недостаточностью—ОВИН (табл. 7). У таких больных часто отмечается лейкопения, нейтропения и лимфопения. При применении Полиоксидония у больных наблюдалась стойкая ремиссия в течение 1,5 лет и нормализация формулы крови. Важной особенностью Полиоксидония, принципиально отличающей его от многих других иммуномодуляторов, является то, что его можно применять для лечения не только хронических, но и острых инфекционных процессов. Как
Таблица 7 Число лейкоцитов у больных ОВИН до и после лечения Полиоксидонием
уже отмечалось, это связано с наличием у этого препарата, помимо иммуномодулирующих свойств, детоксицирующих и антиоксидантных. Последние свойства особенно наглядно проявляются при лечении септических состояний. Применение Полиоксидония довольно быстро снижает явления интоксикации у таких больных. Наряду с нормализацией иммунологических параметров происходит понижение уровня общего и связанного билирубина, креатинина, мочевины, повышение гемоглобина, увеличение в крови общего белка и альбумина. Считается, что все иммуномодуляторы, включая Полиоксидоний, должны применяться в комплексном лечении острых и хронических инфекционных процессов. Полиоксидоний хорошо взаимодействует со всеми антимикробными химиотерапевтическими препаратами, существенно усиливая эффективность их действия. При назначении антибиотиков, противогрибковых или противовирусных лекарственных средств является целесообразным и применение Полиоксидония. Наибольший эффект достигается при одновременном назначении антимикробного препарата и Полиоксидония: в этом случае элиминация возбудителя из организма осуществляется сочетанным действием химиотерапевтического препарата и иммунной системы [12]. Антибиотик убивает или понижает функциональную активность микроба, делая его более чувствительным к факторам иммунной системы. Полиоксидоний, повышая функциональную активность иммунной системы, делает ее работу по элиминации возбудителя из организма более эффективной (принцип «двойного» удара). Полиоксидоний хорошо зарекомендовал себя как средство иммунореабилитации. Его целесообразно применять для восстановления иммунитета после перенесенного тяжелого инфекционного заболевания, особенно при наличие каких либо осложнений, при неполном выздоровлении и т. д. Перспективным является применение Полиоксидония для профилактики острых респираторных заболеваний, особенно в группах часто и длительно болеющих людей в экологически неблагоприятных регионах России и на предприятиях с повышенной профессиональной вредностью. Перспективным также является применение Полиоксидония у онкологических больных. Здесь могут быть два направления его применения. Первое заключается в использовании Полиоксидония совместно с радио и химиотерапией. В силу своих мембрано стабилизирующих и антиоксидантных свойств Полиоксидоний может существенно снижать гепато и нефротоксической эффект химиотерапевтических препаратов. В силу способности активировать синтез цитокинов клетками моноцитарно-макрофагальной системы Полиоксидоний оказывает «мягкий» лейкопоэтический эффект, способствуя более быстрому восстановлению количества лейкоцитов после химиотерапии. Второе направление, истинно иммунореабилитационное, заключается в восстановлении иммунной системы у онкологических больных после проведенной радио и химиотерапии, которые, как известно, резко подавляют все параметры иммунной системы. Применение Полиоксидония у онкологических больных 4 й стадии может существенно повысить качество жизни и в некоторых случаях увеличить ее продолжительность. В целом, Полиоксидоний является иммуномодулирующим препаратом, сочетающим в себе множество положительных качеств. Полиоксидоний занял достойное место в арсенале отечественных лекарственных средств и среди иммуномодуляторов бесспорно является препаратом первого выбора.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гришина Т.И., Станулис А.И., Жданов А.В., Хаев А.В. Лечение гнойно-септических осложнений у больных диабетом // Аллергия, астма, клин. иммунол. — 2000. — № 1. — С. 47–48.
2. Клебанов Г.И., Владимиров Ю.А. Клеточные механизмы прайминга и активации фагоцитов // Успехи соврем. биол. — 1999. — Т. 119, № 5. — С. 461–474.
3. Кулаков В.В., Воробьева Н.В., Пинегин Б.В. Изучение цитостатической и цитотоксической активности нейтрофилов периферической крови человека // Иммунология. — 1997. — № 4. — С. 19–20.
4. Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х. Эффективность Полиоксидония при некоторых формах первичных иммунодефицитов (ОВИН) и при вторичных иммунодефицитных состояниях // Аллергия, астма клин. иммунол. — 2000. — № 1. — С. 41–43.
5. Лусс Л.В. Полиоксидоний в общеклинической практике // Аллергия, астма клин. иммунол. — 2000. — № 1. — С. 33–41.
6. Мазуров Д.В., Пинегин Б.В. Применение проточной цитометрии для оценки поглотительной и бактерицидной функции гранулицитов и моноцитов периферической крови // Аллергия, астма клин. иммунол. — 1999. — № 9. — С. 154–156.
11. Шульженко А.Е. Иммунофармакологическая и клиническая эффективность применения Полиоксидония у больных HSV22, резистентных к противовирусной монотерапии // Аллергия, астма клин. иммунол. — 2000. — № 1. — С. 44–45.
13. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. — 1997. — № 5. — С. 7–14.
14. Elbim C., Chollet Martin S., Bailly S. et al. Priming of polymorphonuclear neutrophils by tumor necrosis factor a in whole blood: identification of two polymorphonuclear neutrophil subpopulations in response to formylpeptides // Blood. — 1993. — Vol. 82. — P. 633–640.
15. Mosmann T.R., Sad S. The expanding universe of T2cell subsets: Th1, Th2 and more // Immunol. Today. — 1996. — Vol. 17. — P. 138–146.
16. Noroski L.M., Shearer W.T. Screening for primary immunodeficiencies in clinical immunology laboratory // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1998. — Vol. 86. — P. 237–245.
Immunomodulator Polyoxidonium: mechanisms of action and aspects of clinical application B.V. Pinegin, A.V. Nekrasov, R.M. Khaitov Institute of Immunology, Ministry of Health RF, Moscow
Original and literature data regarding mechanisms of action and clinical use of a new Russian immu nomodulator Polyoxidonium, which is a high molecular weight compound with prominent immuno tropic activity, are reviewed in the article. Polyoxidonium has an impact upon every step of im mune defence by normalizing immune functions; therefore, Polyoxidonium is true immunomodulator. Phagocytic cells and natural killers are target cells for Polyoxidonium. It can stimulate or co stimu late IL 1 ?, IL 6, TNF ? and ? interferon production by these cells. Polyoxidonium increases phago cytes‘ ability to kill bacteria. In case of humoral immunodeficiency, Polyoxidonium significantly stim ulates antibody production. Besides the immunomodulating ability, Polyoxidonium demonstrates detoxicative, antioxidant and membrane stabilizing activity. Due to these facts, Polyoxidonium be came irreplaceable component in complex treatment of acute and chronic infections and in oncology patients’ immune rehabilitation. Mode of application of Polyoxidonium together with etiotropic drugs in secondary immunodeficiency conditions, which significantly increases treatment effectiveness, is founded in the article. (Cytokines and Inflammation. 2004. Vol. 3, № 3. P. 41–47.)
