Э.Б. Белан Волгоградский государственный медицинский университет Тh фенотип иммунного ответа как фактор риска развития бронхиальной астмы у детей раннего возраста
Э.Б. Белан Волгоградский государственный медицинский университет Тh фенотип иммунного ответа как фактор риска развития бронхиальной астмы у детей раннего возраста
Изучен спектр сенсибилизации детей раннего возраста, больных атопическим дерматитом, в зависимости от Тh фенотипа иммунного ответа. Показано, что при соотношении IFN? ?/IL4 < 1 существует высокий риск присоединения сенсибилизации к ингаляционным аллергенам и развития бронхиальной астмы у ребенка, что требует проведения мероприятий по первичной профилактике заболевания. (Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 4. С. 50–52.)
Первичная профилактика бронхиальной астмы (БА) у детей требует четкой характеристики групп риска и предикторов развития заболевания [3]. В настоящее время в качестве одного из наиболее значимых факторов рассматривается атопический дерматит (АД), при этом этиологически значимыми аллергенами в раннем возрасте чаще всего являются пищевые. Риск последующего присоединения респираторных форм аллергии значительно возрастает к 6–7 летнему возрасту («аллергический марш») [4]. Целью настоящего исследования было определить значимость фенотипа Т клеточного ответа для развития сенсибилизации к аэроаллергенам и БА у детей с АД. Материалы и методы В исследование были включены 70 детей в возрасте до 5 лет, больных атопическим дерматитом без признаков респираторной аллергии, которых проспективно наблюдали в течение 18 месяцев. В начале исследования оценивали следующие параметры. Спектр сенсибилизации детей определяли с помощью кожноскарификационных проб или определением специфических IgE непрямым иммуноферментным методом (ИФМ) («Аллерген», г. Ставрополь). Сывороточный уровень интерлейкина 4 (IL4) и интерферона-гамма (IFN?) («CYTIMMUNE») также определялись помощью ИФМ; результаты представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом [P25; P75]. На протяжении периода наблюдения проводился мониторинг заболевания БА у детей. Оценивали риск развития сенсибилизации к ингаляционными аллергенам и БА в зависимости от исходного соотношения IFN?/IL4. Диагностику АД и БА проводили по общепринятым стандартам [1, 3].
Результаты и обсуждение
Период новорожденности ребенка характеризуется Th2 ориентацией иммунного ответа, в частности, за счет сниженной продукции IFN?. Этот дисбаланс, уменьшаясь с течением времени, сохраняется несколько лет и делает организм ребенка максимально уязвимым для сенсибилизации к аллергенам различных групп [5]. В раннем возрасте наиболее типичным вариантом формирования аллергопатологии у детей является пищевая сенсибилизация с развитием АД. Если впоследствии закрепляется Th2 фенотип иммунного ответа, то по мере расширения спектра контактных аллергенов и закрепления добавляется сенсибилизация к ингалируемым аллергенам с дальнейшим развитием респираторных форм атопической патологии. По данным исследования [7], с сенсибилизацией к аэроаллергенам у детей связано более 80 % случаев БА; более того, биологической особенностью таких ингаляционных аллергенов, как пыльцевые, клещей домашней пыли, эпидер мальные аллергены животных и др. (особенно при длительной экспозиции), является дополнитель ная активация Th2фенотипа, что увеличивает риск формирования сенсибилизации к ним [8]. Респираторные формы аллергии, в частности БА, развиваются не у всех детей с АД. С другой стороны, имеются данные, позволяющие говорить о принципиальной эффективности про грамм первичной профилактики БА у детей [6]. С этой целью целесообразно определение дополнительных предикторов развития БА у детей групп риска, разработка с их учетом дифференцированных превентивных программ и адресация их нуждающимся. Нами сопоставлен факт развития сенсибилизации к аэроаллергенам с фенотипом иммунного ответа у 70 детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом. Показано, что у 29 больных (41,4 %) имела место исключительно пищевая сенсибилизация, а у 41 больного (58,6 %) она сочеталась с сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам: бытовым—в 52,5 % случаев (21 ребенок), пыльцевым—в 10 % (4 детей), аллергенам обеих групп—в 37,5 % (15 человек). В спектре домашних аллергенов доминировали компоненты домашней пыли—38 из 40 случаев (95 %). С целью оценки влияния Th фенотипа иммунного ответа на спектр сенсибилизации ребенка было определено соотношение продукции Th1 и Th2 зависимых цитокинов (соответственно, IFN? и IL4 как наиболее значимых антагонистических регуляторов атопического процесса). IFN? продуцируется Th1 клетками и ингибирует эффект Th2 лимфоцитов, являясь сильным и относительно специфичным антагонистом IL4 индуцированного синтеза IgE и IgG4 и т.д. [9]. Источником IL4 служат Th2 клетки, некоторые популяции тимоцитов, а также эозинофилы, базофилы и тучные клетки. Этот цитокин участвует в формировании атопической патологии: промотирует Th2 фенотип иммунного ответа и ингибиует Th1 клетки, способствует более активной презентации экзоаллергенов Т лимфоцитам, играет центральную роль в переключении синтеза иммуноглобулинов В лимфоцитами на продукцию IgG4 и IgE; усиливает экспрессию молекул адгезии, участвует в рекрутировании эозинофилов в очаг воспаления, влияет на развитие аллергениндуцированной бронхиальной гиперреактивности и т.д. [9]. Очевидно, что при разнонаправленности эффектов IFN? и I 4 в регуляции аллергического процесса формирование фенотипа иммунного ответа будет зависеть от сбалансированности их продукции. Имеются данные о том, что соотношение данных цитокинов может служить дополнительным критерием при дифференциальной диагностике БА у детей [2]. В нашем исследовании предпринята попытка использования данного критерия на более ранних этапах атопического процесса с целью определения повышенного риска развития БА у детей с АД. В нашем исследовании показатели цитокинового статуса характеризовались значительным разнообразием (см. табл.). Кроме того, нам не удалось выявить связь абсолютных значений концентрации IFN? ни с уровнем общего IgE, ни с тяжестью АД, ни со спектром сенсибилизации детей; аналогичные данные получены для значений IL4, не превышающих 100 пг/мл (у 57 из 70 детей — 81,4 %). Это свидетельствуют о нецелесообразности определения содержания одного только иммуноцитокина для характеристики атопического процесса. Вместе с тем у детей, имевших уровень сывороточного IL4 выше 100 пг/мл, «аллергический марш» имел место в 100 % случаев; именно в этих случаях наблюдались наименьшие значения отношения IFN?/IL4 (см. ниже). Число заболевших БА в данной группе составила 30,8 % (4/13) против 12,3 % (7/57) среди остальных больных. В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что течение атопического процесса у детей с АД обусловлено соотношением антагонитических Th1 и Th2 зависимых цитокинов. Несмотря на то, что достоверные различия по соотношению цитокинов между группами выявлены не были, установлено, что прогрессирование атопического процесса более свойственно детям с низкими значениями показателя. Попытку дифференцировать Th1 и Th2 фенотип иммунного ответа на основании соотношения только двух ци токинов вряд ли можно было бы считать правомерной, тем не менее, удалось выявить определенные закономерности.
Таблица Показатели цитокинового статуса у детей с атопическим дерматитом
Примечание. I–V — группы детей: I — с сенсибилизацией к ингалируемым аллергенам; II — с сенсибилизацией только к пищевым аллергенам; III — не развилась БА; IV — сформировалась БА; V — в целом по группе.
Рисунок. Показатели цитокинового статуса у детей с атопическим дерматитом По оси абсцисс — группы детей (см. примечание к таблице).
В частности, относительная недостаточность IFN? (величина отношения IFN?/IL4 <1) ассоциировалась с достоверным риском развития сенсибилизации к аэроаллергенам (RR 4,13 [95 %CI 2,0; 8,6]). БА к 6 летнему возрасту диагностирована у 11 из 70 детей; при этом величина значения IFN?/IL4 меньше единицы также достоверно повышала риск развития заболевания (RR 8,60 [95 %CI 2,01; 36,6]). Обращает на себя внимание тот факт, что в группе детей с подтвержденным диагнозом БАуровень IFN? в 91,9 % (у 10 из 11 детей) находился ниже медианного значения показателя, в то время как концентрация IL4 была выше медианной в 63,6 % (у 7 из 11 человек). Т.о., течение атопического процесса регулируется в значительной степени соотношением Th зависимых цитокинов, в частности IFN? и IL4. Относительный дефицит IFN? у детей до 5 лет, страдающих АД, ассоциируется с риском «аллергического марша» и развитием БА. В этих условиях представляется целесообразным адресовать комплекс мер по первичной профилактике заболевания именно этой группе детей.
ЛИТЕРАТУРА
1.Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей (Рос. нац. согласительный документ по атопическому дерматиту). — М.: Фармус Принт, 2002. — 192 с.
2. Бойцова Е.В., Мурыгина Г.Л., Богданова А.В. Иммунологические возможности дифференциальной диагностики бронхиальной астмы у детей / Тез. докл. II Всерос. конгр. по детской аллергологии. — М., 2003. — С. 24–25.
3.Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А.Г. Чучалина — М.: Атмосфера, 2002. — 160 с.
4. Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н., Филатова Т.А. и др. Динамика аллергического марша у школьников г. Новосибирска // Аллергология. — 2003. — № 4. — с. 36–39.
5.Custovic A., Wahn U., Woodcock A. Prevention of asthma // Eur. Respir. Mon. — 2003. — Vol. 23. — P. 429–448.
6.ETAC. Early Treatment of Atopic Child. First Results // The USB Institute of Allergy, 2001.
7. Gold D.R., Burge H.A., Carey V. et al. Predictors of repeated wheeze in the first years of life // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — Vol. 160. — P. 227–236.
8. Wahn U., Lau S., Bergmann R. et al. Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitization during first three years of life// J. Allergy and Clin. Immu? nol. — 1997. — Vol. 99. — P.763–769.
9. Busse W.W., Lemanske R.F. Asthma // New Eng. J. Med. — 2001. — Vol. 344, № 5. — P. 350–362.
Тhphenotype of immune response as a risk factor for bronchial asthma development in toddlers Belan E.B. State medical university, Volgograd, Russia
The toddlersspectrum of sensitization in dependence upon phenotype of immune response was studied. It was revealed that there is a high risk of sensitization to inhaled allergens and development of bronchial asthma in patients with plasma ? interferon/IL4 ratio below 1. The primary prevention measures are required in this situation. (Cytokines and Inflammation. 2004. Vol. 3, № 4. P. 50–52.)
