загрузка...
 
О.А. Герцог, С.В. Сенников, Л.П. Коненкова, Е.В. Зонова, М.А. Королев, А.Э. Сизиков, В.А. Козлов ГУ НИИ Клинической Иммунологии СО РАМН, Новосибирск Полиморфизм генов IL1B (+3953) и TNFA(–308) в патогенезе ревматоидного артрита
Повернутись до змісту

О.А. Герцог, С.В. Сенников, Л.П. Коненкова, Е.В. Зонова, М.А. Королев, А.Э. Сизиков, В.А. Козлов ГУ НИИ Клинической Иммунологии СО РАМН, Новосибирск Полиморфизм генов IL1B (+3953) и TNFA(–308) в патогенезе ревматоидного артрита

Ведущая роль в патогенезе ревматоидного артрита (РА) принадлежит провоспалительным цитокинам  IL1? и  TNF?  Целью исследования было изучение  характера распределения  генотипов  IL1B(+3953) и  TNFA(–308)  среди  здоровых и больных РА жителей России европеоидного происхождения, а  также оценка  степени ассоциированности данных  генотипов  с уровнем продукции соответствующих цитокинов, параметрами состояния иммунной системы и уровнем ряда сывороточных цитокинов, а  также показателями клинической активности и наличием анемии у больных РА до лечения. Генотипировано 150 больных РА и 104  здоровых донора. Клиническое обследование, оценка параметров иммунного статуса, уровня сывороточных цитокинов и уровня продукции цитокинов клетками периферической крови проведены у 30 больных до назначения патогенетической терапии. Выявлено, что картина распределения генотипов изучаемых генов, в целом,  совпадает  с кавказоидами других  стран и отличается от распределения в монголоидных популяциях. Выявлена положительная ассоциация генотипа А/G в промоторном участке гена TNFA в  точке –308 с развитием РА (p = 0,02). У больных РА до назначения патогенетической  терапии генотип A/G (TNFA –308) ассоциируется с повышенным содержанием клеток с фенотипом CD16+ (p = 0,02) и отсутствием в системном кровотоке цитокинов IL2 и IL7 (p < 0,05). Наличие аллеля Т (IL1B +3953) ассоциируется с низким содержанием пролактина в сыворотке крови (р = 0,03) и редким развитием анемии  (р = 0,03). 

Таким образом, изучаемые полиморфные варианты  генов цитокинов влияют на развитие РА и ряд иммунологических и клинических параметров при этом заболевании. (Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 1. С. 52–57.)

Ключевые  слова: ревматоидный артрит, полиморфизм, цитокины, анемия, пролактин.

Ревматоидный артрит—хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с поражением преимущественно периферических суставов по типу прогрессирующего симметричного эрозивноеструктивного полиартрита, а также характерными внесуставными проявлениями. Вопрос этиологии заболевания до сих пор остается открытым. Достаточно убедительно показано, что риск заболеть РА возрастает многократно у кровных родственников. Продвижением в понимании механизмов  генетической предрасположенности явилось установление ассоциации между развитием РА и аллелями второго класса главного комплекса  гистосовместимости  (HLADRB1), но это объясняет только часть общего  генетического риска, т.к. развитие заболевания возможно ибез наличия данных аллелей. Известно, что ведущая роль в патогенезе этого заболевания принадлежит провоспалительным цитокинам—IL1? и TNF?, которые потенцируют каскад воспалительных реакций локально и поддерживают многие системные проявления ревматоидного артрита. Это подтверждается высокой эффективностью применения антицитокиновых препаратов из  группы биологических агентов: Инфликсимаба—химерных моноклональных антител к TNF? и Анакинры—антагониста рецептора  IL1. Учитывая, что гены IL1B и TNFA являются полиморфными, и, по данным литературы, тот или иной аллельный вариант гена цитокина влияет на уровень его продукции, можно предположить, что наследование аллельных вариантов этих генов, ассоциированных с высокой продукцией цитокинов, будет способствовать развитию РА, влиять на характер его течения и чувствительность к терапии. В исследовании представленных в данной статье аллельных вариантов двух  генов:  IL1B(+3953) в 5м экзоне и TNFA(–308) у больных РА в популяциях разных стран получены противоречивые данные, которые свидетельствуют, что, как правило, пациенты, имеющие генотип –308G/A гена TNFA, имеют более тяжелое течение РА, чем несущие G/G генотип. У пациентов с аллелем G/A отмечалось более раннее начало заболевания, более высокая активность, большее число эрозий  [4]. В то же время, в других популяциях больных рассматриваемый аллельный вариант  гена TNFA не влиял на тяжесть и течение РА и не был ассоциирован с этим заболеванием [8]. При исследовании полиморфизма  гена  IL1B в точке  (+3953 ?Т) 5го экзона было выявлено, что генотип Т/T (А2А2 аллель) ассоциирован с более активным РА по сравнению с генотипами C/C и C/T  [4]. Из других данных известно, что наличие аллеля Т в этой точке ассоциировано с большим числом эрозий при РА и высокой экспрессией гена in vitro [3]. Учитывая противоречивость имеющихся данных, а также то, что закономерности распределения аллей генов отличаются в разных популяциях, а влияние на течение и развитие болезни связано, скорее, с комплексом наследуемых генотипов, целью нашего исследования явилось изучить характер распределения аллельных вариантов IL1B (+3953) в 5м экзоне и TNFA(–308) среди здоровых и больных РА жителей России европеоидного происхождения. А так же оценить степень ассоциированности данных генотипов с уровнем продукции соответствующих цитокинов, параметрами состояния иммунной системы и уровнем ряда сывороточных цитокинов; показателями клинической активности и наличием анемии у больных РА до лечения. Материалы и методы В исследование были включены 150 больных РА,  госпитализированных в клинике ИКИ  г. Новосибирска,  среди которых было 22 мужчины и 128 женщин, в возрасте от 17 до 74 лет. Диагноз РА верифицирован в  соответствии  с критериями AKR 1987 г. Контрольную  группу составили 104  здоровых человека в возрасте от 21 до 55 лет. Клиническое обследование, определение  уровня сывороточных цитокинов, показателей  иммунного статуса и уровня продукции цитокинов  проведено  у 30 больных РА до назначения базисной противовоспалительной терапии и других видов терапии, влияющих на продукцию цитокинов. Клиническое обследование включало определение показателей активности  заболевания,  уровня  гемоглобина  (наличие анемии), степени выраженности остеопороза (показатель минеральной плотности костной  ткани), определение уровня пролактина, оценка показателей  системы  гемостаза, возраст начала  заболевания. Методом проточной цитофлюориметрии  (FACS Calibur, Becton Diskinson, США), используя соответствующие монокло0 нальные антитела, определяли содержание различных субпопуляций лимфоцитов, относительное количество моноцитов, высокоэкспрессирующих антигены HLA0DR,  средний  уровень экспрессии молекул HLA0DR на моноцитах.  Также проводилась оценка фагоцитарной активности моноцитов и  гранулоцитов периферической крови по FcR зависимому фагоцитозу иммунных комплексов, функциональная оценка  эффекторов ГЗТ. Показатели активности моноцитов и макрофагов оценивали по  стимуляции продукции перекиси водорода  с помощью планшетного ридера Multiscan MS  (Финляндия). Уровень  сывороточных цитокинов исследовали методом проточной иммунофлюоресценции на двулучевом лазерном автоматизированном анализаторе  (Bio0Plex Protein Assay System, Bio Rad, США)  с использованием коммерческих  тест систем 170Plex. В исследование входило определение  уровня 17 цитокинов: IL1?, IL2, IL4, IL5, IL6, IL7, IL8, IL10, IL12 (p70), IL13,  IL17, G0CSF, GM0CSF, MCP01, MIP01?,  TNF?,  IFN?. Нижняя граница чувствительности метода  составляла 2  пг/мл. Для получения кондиционной среды мононуклеары крови (1 ? 106/мл) культивировали 48 ч в полной среде RPMI01640, дополненной 2 мМ  L0глутамина, 0,1 мМ 20меркаптоэтанола, 100 мкг/мл  гентамицина и 10 %  FCS при 37оC во влажной атмосфере  с 5 % СО2. Уровень продукции цитокинов определяли  электрохеми0 люминесцентным методом  с использованием анализатора ORIGEN, разработанного фирмой «IGEN  Inc.»  (США). Подготовку реактивов и определение каждого цитокина проводили описанным ранее способом [11]. Исследованы варианты  IL1B(+3953) в 50м  экзоне C?T и TNFA(–308) в промоторном  участке G?А. Для генотипирования здоровых и больных РА использовали образцы ДНК, выделенной из цельной венозной крови  с помощью силики. Генотипирование осуществляли путем рестрикционного анализа продуктов ПЦР амплификации  специфических участков генома с использованием праймеров опубликованной  структуры  и  соответствующих  ферментов рестрикции  (табл. 1). После проведения ПЦР продукты амп0 лификации подвергали рестрикции  соответствующими  эндо

Таблица  1 Характеристика исследуемых вариантов полиморфных генов

 

Примечание. Djouadi K., Nedelec B., Tamouza R. et al. Interleukin 1 gene cluster polymorphisms  in multiplex families with  spondylarthropathies  // Cytokine. — 2001. — Vol. 13, № 2. — P. 98–103. PatinoGarcia A., Sotillo0Pineiro E., Modesto C., Sierrasesumaga L. Screening of  the human tumor necrosis  factoralpha  (TNF0alpha) gene promoter polymorphisms by PCR0DGGE analysis  // Mutat. Res. — 1999. — Vol. 406, № 2–4. — P. 121–125.

 нуклеазами  (см.  табл. 1): рестрикционная  смесь включала 10 мкл амплификата и 2 единицы активности фермента фирмы «Сибэнзим»  (Новосибирск). Рестрикцию продукта амплификации гена IL1B проводили в течение 1 ч при 65  оС, TNFA— в  течение 1 ч при 37  оС. Продукты рестрикции разделяли  с помощью  электрофореза в полиакриламидном  геле. В качестве маркера размера ДНК использовали плазмиду pUC19, расщепленную рестриктазой MspI («Сибэнзим», Новосибирск). В работе использовали  стандартные алгоритмы биометрии, включая анализ таблиц сопряженности (?2), критерий отношения шансов OR с расчетом для него 95%ного доверительного интервала (CI). Сравнение средних значений проводили непараметрическим методом Манна–Уитни. Расчеты проводили  с помощью программ «Statistica for Windows 5.0» и «EPI06».

Результаты и обсуждение

Сравнительный анализ распределения аллельных  вариантов и  генотипов  генов  IL1B и TNFA среди здоровых жителей России европеоидного происхождения  в сравнении с другими популяциями. Анализ полиморфизма  IL1B(+3953) C? T в 5 м экзоне показал преобладание  гомозиготного С/С и гетерозиготного Т/С вариантов (49,03 % и 44,23 %, соответственно) над  гомозиготным Т/Т (6,7 %). Частота аллелей С и Т—0,71 и 0,29, соответственно. Полученные данные, в целом, отражают картину распределения  генотипов рассмотренного полиморфного участка  гена в других популяциях кавказоидов. В популяции голландцев полученное распределение  генотипов исследуемого полиморфизма показало: С/С—53,4 %, С/Т—38,6 %, Т/Т—8,0 %, частота аллелей Т и С—0,73 и 0,27 [7]; в этой же популяции, по другим данным [5], частота аллелей Т и С—0,78 и 0,22, соответственно. У американцев кавказоидной расы: C/C — 44,3 %, С/Т—44,3 %, Т/Т—11,4 %, частота аллелей Т и С—0,335 и 0,665, соответственно  [1]. Однако в азиатских популяциях преобладает генотип С/С; среди жителей Китая получено  следующее распределение генотипов: С/С—95%, С/Т—3%, Т/Т—2 % [9]. Значительное преобладание гено типа С/С показано также у жителей Тайваня в сравнении с североамериканцами кавказоидной расы [13]. При анализе полиморфизма промоторного региона  гена TNFA в участке –308 нами показаны следующие результаты: значительное преобладание частоты  гомозиготного варианта G/G (80,76 %) над гетерозиготным G/A (18,26 %), гено тип А/А встречался в 0,96 % случаев. Частота аллелей G и А—0,90 и 0,10, соответственно. Среди французов получено следующее распределение  генотипов:  G/G — 81,61 %,  А/G — 17,24 %, А/А—1,15 %, частота аллеля G—0,902, аллеля А—0,098  [10], что, в целом, соответствует распределению в нашей популяции. У голландцев и американцев кавказоидной расы чаще, по сравнению с нашей популяцией, встречается  генотип A/G: 38,6 % и 25 %, соответственно  [2, 15]. А у представителей монголоидной расы, напротив, значительно преобладал  генотип G/G: в Японии—95,8 %, на Тайване—97,3 % [14, 16]. При исследовании мексиканской популяции также выявлено значительное преобладание  генотипа G/G (97 %), генотип А/G встречался в 2,9 % случаев, гомозиготный вариант А/А отсутствовал [6]. Таким образом, изученные полиморфные варианты генов цитокинов проявляют специфику в отношении распространения аллелей в разных популяциях. Картина распределения генотипов изучаемых генов в нашей популяции в целом совпадает с кавказоидами других стран и отличается от распределения в монголоидных популяциях. Распределение аллельных  вариантов и  генотипов  генов TNFA и  IL1B среди больных ревматоидным артритом. В результате анализа частот  генотипов и отдельных аллелей у больных ревматоидным артритом выявлены отличия в их распределении по сравнению со здоровыми лицами, причем в обеих группах  соблюдался  закон Харди Вайнберга (p > 0,05, табл. 2). В  группе больных РА выявлено достоверное повышение частоты  генотипа А/G: OR—1,98, CI95 %—1,04–3,80, RR = 1,68, CI95 %— 1,05–2,69, р = 0,02. Поэтому можно говорить о тенденции к ассоциации данного генотипа с развитием ревматоидного артрита. Генотип G/G, напротив, является протективным фактором: OR—0,52, CI95 %— 0,27–0,99, RR—0,85, CI95 %—0,74–0,98, p = 0,03. При анализе различий в распределении

Таблица  2 Распределение генотипов цитокинов среди здоровых и больных РА (абсолютное число и процент)

 

Примечание. — p < 0,05 в  сравнении  со  здоровыми донорами.

генотипов полиморфного участка +3953 С?Т гена IL1B между  группами больных и здоровых лиц статистически значимые отличия не показаны. Но выявлено, что в  группе больных РА более часто встречается  генотип С/С по сравнению со здоровыми лицами: 58,7 % и 49,03 %, соответственно. Уровень продукции цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови больных РА в зависимости от аллельной структуры генов соответствующих цитокинов. На данном этапе в исследование были включены пациенты до назначения базисной противовоспалительной терапии и другой терапии, влияющей на продукцию цитокинов. При анализе уровня продукции цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови больных РА в зависимости от наличия того или иного  генотипа исследуемых  генов достоверных отличий не получено (табл. 3). Однако имеется тенденция к повышению как спонтанной, так и стимулированной продукции TNF? у больных с генотипом А/G, который, как сказано выше, положительно связан с развитием РА. Также имеется тенденция к повышению спонтанной и стимулированной продукции  IL1? у больных с аллелем С/С  гена  IL1B, который, как показано, чаще встречается у больных РА, чем у здоровых доноров (см. табл. 2). Статистически незначимые отличия показателей продукции цитокинов предположительно связаны с ограничением возможности исследовать более объемные выборки пациентов, т.к. большинство больных еще на амбулаторном этапе подвергались терапии, влияющей на продукцию цитокинов. Можно предположить, что при увеличении числа людей в выборках отличия в продукции цитокинов у носителей соответствующих генов могут стать достоверными. Содержание цитокинов в сыворотке крови, показатели иммунного статуса и клинические особенности больных ревматоидным артритом  в зависимости от генотипов исследуемых генов. При сравнении уровня сывороточных цитокинов и показателей иммунного статуса в зависимости от аллельных вариантов соответствующих генов достоверных отличий между  группами, имеющими различные генотипы гена IL1B, не получено. При сравнении групп с различными генотипами гена TNFA—G/G и А/G—у больных с генотипом А/G не было обнаружено в системном кровотоке наличия цитокинов  IL2 и  IL7, средний уровень которых находился на нижней  границе чувствительности метода, а также регистрировалось близкое к достоверному снижение содержания  MIP1?  (хемокин  СС семейства) (p = 0,051) и GMCSF (p = 0,062) (табл. 4). При сравнении этих же  групп по показателям иммунограммы в группе с генотипом А/G выявлено достоверное повышение процентного содержания в крови клеток с фенотипом CD16+, основная часть которых является NK клетками (см. табл. 4) При анализе клинических особенностей с разными генотипами гена IL1B выявлено достоверное снижение уровня пролактина у пациентов, несущих Т аллель (табл. 5). По данным литературы известно, что уровень пролактина положительнокоррелирует с активностью аутоиммунного воспаления [12], и в данном случае наличие аллеля Т является протективным фактором течения РА. Это в некоторой степени подтверждается и тем, что в  группе больных, несущих Т аллель, достоверно реже встречаются случаи такого системного проявления РА, как анемия (табл. 5). Отличий в степени активности РА, возрасте начала заболевания, выраженности остеопороза и показателях системы гемостаза в зависимости от генотипов исследуемых генов цитокинов не выявлено.

Таблица  3 Спонтанная и стимулированная продукция IL1? и TNF? мононуклеарами больных РА в зависимости от структуры гена IL1B в точке +3953 5го экзона (Т/С и С/С) и гена TNFA в точке –308 промоторного участка (A/G и G/G)

 

Таблица  4 Содержание цитокинов в сыворотке крови (пг/мл) и параметры иммунограммы больных РА в  зависимости от  генотипа  TNFA(–308)

 

Примечание. p < 0,05 по  сравнению  с  генотипом  A/G.

Таблица  5 Клинические особенности пациентов с РА в  зависимости от  генотипа  IL1B(+3953)

 

Примечание. p < 0,05 по  сравнению  с  генотипом С/С.

Подводя итоги проделанной работы, можно сказать, что распределение аллельных вариантов полиморфного  участка  в  позиции  +3953  в 5м экзоне гена IL1B среди жителей нашей популяции, в целом, совпадает с распределением в других популяциях кавказоидов. В то же время наша популяция отличается от популяции монголоидов более высокой частотой встречаемости  генотипов с аллелем Т (Т/С и Т/Т). Среди представителей кавказоидов нашей популяции частота варианта G/G полиморфного участка –308 промоторного региона  гена TNFA преобладает над частотой  гетерозиготного варианта А/G (80,76 % и 18,26 %, соответственно), что соответствует распределению в других популяциях кавказоидов, но отличается от монголоидов преобладанием генотипа А/G. Выявлена положительная ассоциация генотипа А/G в промоторном участке  гена  TNFA в точке –308 с развитием РА. Среди больных РА гомозиготный вариант С/С  гена  IL1B  в точке +3959 5го экзона встречается чаще (58,7 %) по сравнению  со  здоровыми  лицами  (49,03 %, р > 0,05). У больных РА до назначения патогенетической терапии генотип A/G (TNFA –308) ассоциируется с повышенным содержанием клеток с фенотипом CD16+ и отсутствием в системном кровотоке IL2 и  IL7. Наличие аллеля Т  гена  IL1?(+3953) ассоциируется с низким содержанием пролактина в сыворотке крови и с редким развитием анемии. Таким образом, исследованные аллельные варианты  генов цитокинов влияют на клинические и иммунологические параметры больных РА. В частности, наличие аллеля Т в точке +3953 гена IL1B является протективным фактором в развитии анемии и потенциально связано с более низкой воспалительной активностью заболевания, т.к. ассоциировано с низким уровнем пролактина, положительно коррелирующего с показателями активности ревматоидного артрита  [12]. У носителей генотипа A/G гена TNFA(–308) в нашей популяции повышен риск развития РА. Авторы выражают искреннюю благодарность Н.В. Пронкиной, м.н.с. лаборатории клинической иммунологии, за помощь в наборе группы здоровых доноров и И.Г. Раковой за участие в совместной работе при проведении Bio Plexанализа.

ЛИТЕРАТУРА 1. Bazrafshani M.R., Hajeer A.H., Ollier W.E., Thornhill M.H. IL1? and IL6 gene polymorphisms encode  significant  risk  for  the development of  recurrent aphthous  stomatiyis  (RAS)  // Genes  Immun. — 2002. — Vol. 3, № 5. — P. 302–305.

2. Brinkman B.M.N., Huizinga T.W.J., Kurban S.S. et al. Tumor necrosis factor a gene polymorphisms  in rheumatoid arthritis: association with susceptibility to, or severity of, disease? // Brit. J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 36. — P. 516–521.

3. Cantagrel A., Navaux F., Loubet Lescoulie P. et al. Interleukin 1beta, interleukin1  receptor antagonist,  interleukin 4, and  interleukin10 gene polymor0 phisms: relationship to occurrence and severity of rheumatoid arthritis // Ar0 thritis Rheum. — 1999. — Vol. 42, № 6. — P. 1093–1100.

4. Cvetkovic J.T., Wallberg Jonsson S., Stegmayr B. et al. Susceptibility for and clinical manifestations of  rheumatoid arthritis are associated with polymorphisms of  the TNFalpha,  IL1beta, and  IL1Ra genes.  //  J. Rheumatol. — 2002. — Vol. 29, № 2. — P. 212–219.

5. Guasch J.F., Bertina R.M., Reitsma P.H. Five novel  intragenic dimorphisms  in the human interleukin01 genes combine to high informativity // Cytokine. — 1996. — Vol. 8, № 8. — P. 598–602.

6. Hernandez Pacheco G., Flores Dominguez C., Rodriguez Perez J.M. et al. Tumor necrosis factor0alpha promoter polymorphisms in Mexican patients with rheumatic heart disease // J. Autoimmun. — 2003. — Vol. 21, № 1. — P. 59–63.

7. Kaijzel E.L., van Dongen H., Bakker A.M. et al. Relationship of polymorphisms of the Interleukin 1 gene cluster to occurrence and severity of rheumatoid arthritis // Tissue Antigens. — 2002. — Vol. 59, № 2. — P. 122–126.

8. Lacki J.K., Moser R., Korczowska  I. et al. TNFalpha gene polymorphism does not affect the clinical and radiological outcome of rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int. — 2000. — Vol. 19, № 4. — P. 137–140.

9. Ma S.L. Tang N.L., Lam L.C., Chiu H.F. Lack of Association of the Interleukin 1b gene polymorphism with Alzheimer’s disease in a chinese population // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. — 2003. — Vol. 16, № 4. — P. 265–268.

10. Mira J.0P., Cariou A., Grall F. et al. Association of TNF2, a TNF? Promoter poly0 morphism, with septic shock susceptibility and mortality // JAMA. — 1999. — Vol. 282, № 6. — P. 561–568.

11. Sennikov S.V., Krysov S.V., Injelevskaya T.V. et al. Quantitative analysis of human immunoregulatory cytokines by electrochemiluminescence method // J. Immunol. Methods. — 2003. — Vol. 275, № 1–2. — P. 81–88.

12. Seriolo B., Ferretti V., Sulli A. et al. Serum prolactin concentrations in male patients with  rheumatoid arthritis  // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2002. — Vol. 966. — P. 258–262.

13. Tseng L.H., Chen P.J., Lin M.T. et al. Single nucleotide polymorphisms in intron 2 of the human interleukin1 receptor antagonist (IL1Ra) gene: further definition of the IL1 beta and IL1Ra polymorphisms  in North American Caucasians and Taiwanese Chinese  //  Tissue Antigens. — 2001. — Vol. 57, № 4. — P. 318–324.

14. Tsunemi Yuichiro, Nishibu Akiko, Saeki Hidehisa et al. Lack of association between the promoter polymorphisms at positions –308 and –238 of the tumor necrosis factor alpha gene and psoriasis vulgaris in Japanese patients // Der0 matology. — 2003. — Vol. 207. — P. 371–374.

15. Warzocha K., Ribero P., Bienvenu J. et al. Genetic polymorphisms  in the tumor necrosis factor locus influence nonhodgkin’s lymphoma outcome // Blood. — 1998. — Vol. 91, № 10. — P. 3574–3581.

16. Wu M.S., Huang S.P., Chang Y.T. et al. Tumor necrosis factoralpha and  interleukin10 promoter polymorphisms  in Epstein0Barr  virusassociated gastric carcinoma // J. Infect. Dis. — 2002. — Vol. 185, № 1. — P. 106–109.

The cytokines genes pоlymorphisms in pathogenesis of rheumatoid arthritis O.A. Herzog, S.V. Sennikov, L.P. Konenkova, E.V. Zonova, M.A. Korolev, A.E. Sizikov, V.A. Kozlov Institute of Clinical Immunology, RAMS Siberian Branch, Novosibirsk

Proinflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor alpha (TNF?) and interleukin 1, play a central pathogenic role in the rheumatoid arthritis (RA). The aim of this study was to examine a distribution of genotypes IL1B(+3953) and TNFA(–308) in RA patients from Russian population. We analyzed possible associations of these genotypes with the level of protein production, common parameters of immune system and serum cytokine profile, and activity of RA. 150 patients with RA and 104 healthy individuals were  included  in the study. The data of clinical observation, parameters of  immunity, the level of  cytokine production and  serum  cytokine profile were measured  in 30 patients with RA prior treatment with disease$modifying antirheumatic drugs. We conclude that the distribution of the genotypes IL1B(+3953) and TNFA(–308) within Russian Caucasian population has no difference to Caucasians of other countries but has a considerable difference to Mongoloid population. The A/G genotype of  TNFA(–308) gene  could be positively associated with  the development of RA  (р = 0,02), with high amount of CD16+   cells  (p = 0,02) and  the absence of  IL2 and  IL7  in  serum  (p < 0,05). The  IL1B(+3953)  T allele  is associated with  low  serum prolactin  level  (p = 0,03) and with  rare development of anemia in RA patients (p = 0,02). Thereby, the analyzed variants of polymorphous cytokines genes influence on development of RA, certain clinical and immunity parameters. (Cytokines and  Inflammation. 2005. Vol. 4, № 1. P. 52–57.)

Key words: rheumatoid arthritis, pоlymorphisms, cytokines, anemia, prolactin.



загрузка...