Энтеральные вакцины, индуцирующие развитие толерантности к вводимому антигену Е.И. Верещагин, О.М. Хощенко, М.И. Душкин Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН; Новосибирский государственный медицинский университет; Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН, г. Новосибирск
Обобщены экспериментальные данные последних 10 лет о механизмах развития иммунологической толерантности, индукции толерогенных дендритных клеток и регуляторных Т-лимфоцитов, и маркерах ее развития. Рассмотрены данные об участии клеточных и гуморальных факторов в формировании толерантности к различным антигенам. Антиген-индуцированная энтеральная толерантность может быть повышена колониестимулирующим фактором, IL-4, IL-10, анти-И-12 и анти-Сй40, TGF?, субL-единицей В холерного токсина, FLt-3 лигандом, продолжительным приемом антигена. Оральное и интраназальное введение антигена животным ингибирует развитие экспериментального аллергического энцефаломиелита, тиреоидита, миастении, артрита, диабета, астмы, атеросклероза, колита. Проводятся клинические исследования эффективности оральной толерантности при рассеянном склерозе, артрите, диабете I типа, аллергии. Позитивные результаты получены во II-й фазе клинических испытаний при артритах, рассеянном склерозе и диабете. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 2. С. 3-8.)
Современные направления в аллергологии, трансплантологии и терапии аутоиммунных заболеваний включают использование цитокинотерапии, блокаторов молекул костимуляции (антитела к B7 или лигандам CD40), полипептидов антигенов гистосовместимости, а также способов инактивации или делеции антиген-реактивных клеток. С этой целью рекомендуется пересадка донорского костного мозга или генотерапия. Одним из наиболее перспективных подходов к лечению этих заболеваний является индукция иммунологической толерантности к определенным антигенам [23]. Известно, что оральное или интраназальное введение антигенов реализуется через активацию лимфоидной ткани слизистой и вызывает толерантность к антигену. Введение таких вакцин в низких дозах приводит к стимуляции пула регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), синтезирующих противовоспалительные цитокины, и к развитию толерантности к антигену, в то время как высокие дозы вызывают отсутствие чувствительности к введенному антигену и делецию антиген-реактивных клеток. За последние 10 лет в литературе появились внушающие оптимизм экспериментальные данные об использовании комбинационных вакцин, вызывающих толерантность, при лечении таких заболеваний, как аутоиммунные энцефалиты, рассеянный склероз, диабет I типа, коллаген-индуцированный артрит, болезнь Альцгеймера и атеросклероз. В настоящем обзоре кратко проанализированы экспериментальные данные о некоторых механизмах и маркерах толерантности, подходах использования толерантных вакцин при аутоиммунных заболеваниях.
Клеточные и гуморальные факторы формирования энтеральной толерантности
Известно о существовании двух типов иммунологической толерантности: центральной и периферической. Механизм центральной толерантности реализуется через делецию лимфоцитов,реагирующих c собственными антигенами в лим- фоидных органах, прежде чем лимфоциты освобождаются на периферию. Важным моментом в реализации центральной толерантности является контакт незрелых лимфоцитов с антигеном в тимусе или костном мозге. Еще более важно, что большая часть чужеродных белков и других антигенов, поступающих в организм, не участвует в формировании центральной толерантности. В основном, экзогенные антигены контактируют с лимфоцитами на поверхности слизистых оболочек. Экзогенные антигены, которые не экспрессиру- ются в тимусе, попадая на слизистую носоглотки, бронхов и желудочно-кишечного тракта, могут не вызывать деструктивного иммунного ответа, а, напротив, приводить к развитию энтеральной толерантности. Таким образом, слизистые выполняют не только барьерную функцию, осуществляя газообмен и всасывание нутриентов и жидкостей, но также и формируют устойчивость к знакомым для организма антигенам. Классический деструктивный иммунный ответ вызывают патогенные для организма антигены, в то время как на непатогенные антигены и бактерии, которые находятся в симбиозе с хозяином, напротив, вызывают развитие толерантности. Недостаточность или отсутствие толерантности к таким антигенам приводит к развитию тяжелых патологий. К таким патологиям относятся развитие воспалительного процесса при целиакии в ответ на пищевой белок глютен, болезнь Крона, возникающая как реакция на естественную флору кишечника, аллергические заболевания дыхательных путей, вызванные пыльцой или пылью [33]. Интраназальное, энтеральное или аэрозольное введение антигена сопровождается его захватом и презентацией в различных лимфоидных компартментах. Использование прижизненной окраски Т-лимфоцитов CFSE красителем позволило оценить in vivo локальную пролиферацию Т-клеток в различных лимфоузлах [8, 16]. Антигены, введенные энтерально, презентировались Т-клетками преимущественно в мезентериальных лимфоузлах и пейеровых бляшках, антигены, введенные интраназально, — преимущественно в глубоких шейных лимфоузлах, а ингалированные антигены — в медиастинальных лимфоузлах. Повторное введение антигенов способно индуцировать регуляторные Т-лимфоциты (Treg), но природа этих клеток отличается в зависимости от вида введения и формы антигена. Антигены, введенные энтерально, индуцировали популяцию СБ4+-лимфоцитов, которые экспрессировали рецепторы, состоящие из ав-гетеродимеров [9], назоингаляционные антигены индуцировали СБ8+-лимфоциты с рецепторами, состоящими из убгетеродимеров [31, 40, 47].Лучше всего феномен толерантности изучен на моделях действия антигенов в иммунной системе кишечника грызунов. Низкие дозы антигена, главным образом, действуют через активацию Treg, в то время как высокие дозы антигена являются причиной апоптоза клеток слизистой и/или анергии антиген-специфичных Т-клеток [9]. Важная роль в формировании энтеральной толерантности отводится антиген-презентирующим клеткам, в частности, незрелым дендритным клеткам. Для этих клеток типична высокая экспрессия МНС II, а также низкая экспрессия костимуляторных молекул CD80, CD86 и CD40 [25]. Дендритные клетки захватывают антиген, и после процессин- га протеолитическими ферментами связывают антиген молекулами MHC класса I или II. Причем презентация антигена дендритными клетками (поглощение антигена, его внутриклеточный захват и расщепление, с последующим транспортом) отличается от презентации другими антиген- презентирующими клетками, что подчеркивает уникальную роль незрелых дендритных клеток в индукции толерантности [15]. В регуляции этого процесса важную роль играют некоторые хемоки- ны и их рецепторы. В частности, было показано, что мыши, дефицитные по хемокиновым рецепторам CCR7, не способны индуцировать толерантность к вдыхаемым антигенам вследствие ограниченной миграции дендритных клеток в регионарные лимфоузлы [21, 48].
В отсутствие воспаления незрелые дендритные клетки, захватывая антиген на слизистых, переносят информацию об антигене в региональные лимфоузлы, где осуществляется распознавание родственного антигена Т-лимфоцитами, что ведет к их пролиферации. В условиях отсутствия имму- ностимуляции Т-клетки, индуцированные незрелыми дендритными клетками, будут подвергаться абортивной пролиферации, приводящей к разрушению этих клеток или к их дифференцировке в Treg [15]. Treg-клетки составляют приблизительно 5-10 % периферических CD4+-клеток в неиммуни- зированных мышах и проявляют широкий спектр противоаутоиммунной активности [34]. Малые дозы антигена при повторных введениях вызывают появление Treg-лимфоцитов, секретирующих противовоспалительные цитокины IL-4, IL-10 и TGF?. Два наиболее важных цитокина TGF? и IL-10, образуемые Treg-клетками, играют роль в формировании энтеральной толерантности, регулируя два наиболее важных аспекта иммунного ответа, а именно ингибирование превращения антиген-пре- зентирующих дендритных клеток в стимуляторы антиген-специфических эффекторных Т-лимфоцитов и ингибирование превращения нативных Т-клеток в Т-хелперы 1 или 2 типа [14].
Фенотипически Treg характеризуются экспрессией антигена CD25+ — альфа-цепи рецептора IL-2 [2]. В тканях эти клетки идентифицируются по экспрессии транскрипционного фактора Foxp3 (Fork-head Box Protein 3), входящего в состав fork-head-семейства белковых транскрипционных факторов. Foxp3 белки являются важнейшим элементом в дифференциации и развитии CD4+CD25+- Treg. Foxp3+CD25+CD4+-регуляторные T-клетки, как известно, продуцируются в тимусе (натуральные Treg), но также могут дифференцироваться из периферических Foxp3-CD4+-предшественников (индуцированных или адаптивных Treg). При этом TGFP является плюрипотентным цитокином, который способен индуцировать экспрессию Foxp3 в нативных Т-лимфоцитах. Под действием TGFP как незрелые, так и зрелые дендритные клетки индуцируют дифференцировку антиген-специфических Foxp3+-Tregs из Foxp3--предшественников. Эндогенный TGFP стимулирует дендритные клетки мезентериальных лимфоузлов, которые способны активировать продукцию Foxp3+-Treg. В этом отношении селезеночные дендритные клетки в 100 раз активнее, чем другие антиген-презентирующие клетки. Для их активации требуется в 10 раз меньшая доза пептидного антигена. Показано, что дендритные клетки, индуцирующие Foxp3+- Tregs, в присутствии TGFP делятся до шести раз в течение шести дней и сохраняют свою активность, в частности, способность блокировать противоопухолевый иммунитет in vivo [49]. При этом эндогенный IL-2 и CD28, который повышает продукцию IL-2, выступают как дополнительные факторы в TGFP-индуцированной экспрессии Foxp3 [6]. Генетический дефицит Foxp3 или Р-цепи рецептора IL-2 у мышей сопровождается чрезвычайно низким уровнем тимических и периферических Treg в сочетании с высоким риском развития лимфо- пролиферативных и аутоиммунных заболеваний [11, 42].
В последние годы появились данные о важной роли гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в индукции Т-клеточной толерантности. Было обнаружено, что G-CSF регулирует индукцию толерогенных дендритных клеток, которые поддерживают супрессивные функции Foxp3+CD25+CD4+-регуляторных T-клеток. В моделях аутоиммунных заболеваний на животных было продемонстрировано, что введение G-CSF оказывает выраженный лечебный эффект на развитие аутоиммунного энцефаломиелита, нефрита при красной волчанке, диабета и некоторых кишечных заболеваний [12, 37, 38].
В физиологических условиях толерантность Т-клеток поддерживается эстрогенами, которые в физиологических концентрациях выступают индукторами CD4+CD25+-Treg, отвечающими за толерантность к антигенам плода при беременности. В интраэпителиальном пространстве были обнаружены лимфоциты, имеющие высокое содержание цитоплазматических Р-рецепторов к эстрогенам, которые участвуют в повышении их супрессивной функции и индукции пролиферации [35, 44, 45].
Таким образом, Foxp3+CD4+CD25+-Treg играют важнейшую роль в индукции толерантности к аутоантигенам. Поэтому при ряде аутоиммунных заболеваний именно этот тип клеток стал главным обLектом изучения. В частности, показано, что при тромбоцитопенической пурпуре в период обострения число CD4+CD25+-Т-клеток было достоверно снижено. Соответственно, уровень мРНК Foxp3 в периферических мононуклеарных клетках проявлял сильную корреляцию с уровнем тромбоцитов крови, а также с уровнем CD4+CD25+-клеток [39]. Корреляции между тяжестью заболевания и снижением Foxp3+CD4+CD25+-Treg наблюдаются также при рассеянном склерозе, диабете 1 типа и коллаген-индуцированном артрите [26]. Исходя из этих представлений многообещающей стратегией лечения аутоиммунных заболеваний представляется использование энтеральных вакцин и других иммунных походов в индукции толерогенных функций дендритных клеток и Treg-лимфоцитов.
Главной целью иммунотерапии аутоиммунных заболеваний является индукция Treg, которые стимулируют иммунологическую толерантность. С этой целью используются различные комбинации антигенов в сочетании с адLювантами и факторами, усиливающими толерогенные эффекты при их энтеральном, интраназальном или сублингвальном введении. Антиген-индуцированная энтеральная толерантность может быть повышена при использовании IL-4, IL-10, антител к IL-12, TGF?, субLединицы В холерного токсина, лиганда FLt-3, антител к CD40, а также при продолжительном приеме антигена [9].
Энтеральная вакцинация, вызывающая иммунологическую толерантность, была успешно апробирована на экспериментальных моделях некоторых аутоиммунных заболеваний. Используя низкие дозы антигенов (соответственно, основного белка миелина, инсулина и коллагена II типа), ранее в эксперименте был продемонстрирован лечебный эффект энтеральных вакцин при аутоиммунном энцефалите, диабете I типа и ревматоидном артрите [5]. Недавно появилось сообщение, что оральное введение а3-цепи коллагена IV типа препятствует также развитию аутоиммунного гломерулонефри- та у крыс [36]. Однако низкая эффективность такого подхода, обнаруженная в клинических испытаниях на больных с высокой активностью аутоиммунного процесса [17], стимулировала развитие новых подходов к решению этой проблемы. Одним из таких подходов стало конLюгирование антигена с субLединицей В холерного токсина, которая связывается с эпителиальными гликолипидами и усиливает биодоступность антигена, и использование ДНК бактерий CpG-мотива, обладающего адLювантными свойствами [22]. Интраназальная и энтеральная вакцины, полученные на основе генноинженерной конструкции гибридных белков, состоящей из В-цепи инсулина, слитой с субLединицей В холерного токсина, и продуцируемой Brevibacillus choshinensis [50] или шелковичным червем [13], в экспериментах на модели диабета у мышей линии NOD обладали выраженным антидиабетическим эффектом. Определенное развитие получила пептидотерапия на основе создания синтетических аминокислотных полимеров, имитирующих структуру антигенов и апробированных на моделях аутоиммунного энцефалита (кополимер I), миастении (полимерный пептид AChR), диабета (пептид р2777, аналог белка теплового шока) и другие [28]. Известно, что важную роль в развитии ревматоидного артрита играют аутоантитела, названные ревматоидными факторами. В работе на животных, у которых аутоиммунный ответ индуцировали человеческими ревматоидными факторами, оральное введение антигена в виде человеческих IgG приводило к снижению титра ревматоидных факторов в крови и индуцировало иммунную толерантность в ответ на их введение [30]. Привлекательным для практического применения представляется использование трансгенных растений, продуцирующих IL-4 и другие факторы, усиливающие иммунологическую толерантность [29]. Для создания толерантности к инсулину и индукции CD4+-Treg была использована также интраназальная вакцинация ДНК, кодирующая проинсулин II [7]. Однако лечебный эффект ДНК- вакцины реализовался только на фоне блокады лигандов CD40. Оригинальный подход был использован при создании толерантности к овальбумину, вызывающему развитие аутоиммунного артрита у мышей. Этот подход был основан на введении в желудочно-кишечный тракт лактобактерий, которые продуцировали человеческий овальбу- мин, снижая показатели развития артрита [41]. В последние пять лет получил распространение подход использования анти-СD3 моноклональных антител, которые супрессируют иммунный ответ на антиген путем образования комплекса антител с СD3-рецептором T-клеток. Ранее, применяя моноклональные антитела к костимуляторным рецепторам Т-клеток, необходимым для их активации, при трансплантации возникли проблемы с побочными токсичными митогенными свойствами этих антител. Эти свойства были обусловлены способностью С-конца тяжелой цепи иммуноглобулина (Fc) анти-CD3 антител взаимодействовать с Fc-рецепторами лимфоцитов. В дальнейшем были получены варианты анти-CD3 антител с мутацией или делецией Fc-фрагмента, которые сохраняли способность вызывать толерантность у пациентов с диабетом I типа, но не обладали митогенными свойствами [20, 27]. Хотя механизм их действия полностью не изучен, показано, что при коротком курсе введения мышам NOD они вызывают падение аутоагрессивных Т-клеток вместе с экспансией популяции CD4+-Treg, экспрессирующей на поверхности молекулы альфа-цепи рецептора IL-2 (CD25) и продуцирующих TGF? [3]. Оральное введение анти-СD3 моноклональных антител в концентрациях 50-250 мкг в пище перед индукцией или во время заболевания мышам, у которых вызывали развитие аутоиммунного энцефаломиелита [43] и диабета I типа [24], блокировало как возникновение, так и прогрессию аутоиммунного процесса. Механизм терапевтического эффекта лечения анти-СD3 антител был TGF?-зависим и связан с индукцией CD4+CD25--Treg, которые экспрессировали на своей поверхности латентный ассоциируемый пептид (LAP). В двух независимых клинических исследованиях короткого курса введения анти-СD3 моноклональных антител больным диабетом было обнаружено прогрессивное снижение уровня С-пептида, которое наблюдалось в течение 18 месяцев, хотя позднее возвращалось к исходному уровню, что свидетельствовало о неполном достижении толерантности [19, 32]. При оральном или интраназальном введении только инсулина, главного аутоантигена при развитии диабета у мышей линии NOD и человека, хороших результатов удалось достигнуть только на начальных стадиях диабета [18]. Вероятным решением этой проблемы является введение комбинации аутоантигена и анти-СD3 антител, которая проявила высокий противодиабетический эффект в исследованиях на двух моделях мышей [4]. Комбинация интраназального введения проинсулина одновременно с введением анти-СD3 монокло- нальных антител полностью блокировала развитие гипергликемии на поздних стадиях заболевания. Противодиабетическая активность этой комбинации коррелировала со значительной экспансией инсулин-специфических Foxp3+CD25+-Treg, продуцирующих IL-4, IL-10 и TGF?, и, что важно, с одновременным угнетением активности гетероло- гичных аутоагрессивных CD8+-клеток. Применение анти-СD3 моноклональных антител не ограничивается только аутоиммунными заболеваниями. Показано, что внутривенное введение анти-СD3 моноклональных антител ингибировало возникновение и прогресс развития атеросклероза у мышей, имеющих дефицит рецептора к липопротеинам низкой плотности, что сопровождалось повышением продукции противовоспалительного цитокина TGF? и появлением Т-лимфоцитов, экспрессирую- щих Foxp3 [43]. Интересный подход, основанный на иммунодепрессивных свойствах нуклеопротеина вируса кори, был использован для коррекции атеросклероза в экспериментах на мышах-нокаутах по апопротеину Е, у которых повторное введение вакцины вируса кори приводило к повышению Treg и снижению аккумуляции макрофагов и Т-клеток в атеросклеротических бляшках [1]. Для ингибирования экпериментального атеросклероза у дефицитных по рецептору к липопротеинам низкой плотности мышей использовалось также введение белка теплового шока-60 и его активный пептид (253-268) [46], вызывающие энтеральную толерантность. При пероральном введении белка теплового шока происходила редукция атероскле- ротических бляшек на 80 % в сонных артериях и на 27 % в разветвлении аорты. При этом ингибирова- ние атеросклероза ассоциировалось с индукцией регуляторных Foxp3+CD25+CD4+-T-клеток в некоторых органах и повышенной продукцией IL-10 и TGF? в лимфоузлах. Альтернативным подходом является индукция толерогенных дендритных клеток, которые поддерживают супрессивную функцию Foxp3+CD25+CD4+-Treg. Дендритные клетки, культивируемые в присутствии антигена и в отсутствие костимуляторных цитокинов, проявляют толерогенные свойства. Введение таких клеток мышам с аутоиммунным энцефалитом снижало прогрессию заболевания [10]. Недавно было обнаружено, что повышенной способностью индуцировать толерогенные дендритные клетки in vivo обладает G-CSF, введение которого NOD- мышам предотвращало развитие диабета, повышало количество толерантных дендритных клеток и Foxp3+CD25+CD4+-Treg в селезенке, снижало уровень CD8+-T клеток и усиливало продукцию IL-10 [12]. Иммунологическую толерантность могут индуцировать также некоторые медикаментозные препараты. Например, препарат индирубин, использующийся в традиционной восточной медицине для лечения аутоиммунных заболеваний, также усиливает способность CD4+CD25+-Treg подавлять ответ эффекторных Т-клеток на митогены или аллоантигены. Кроме того, этот препарат увеличивает соотношение CD4+CD25+Treg/CD4+ в тимусе, лимфоузлах и селезенке [51].
Таким образом, обобщая имеющиеся в литературе данные, можно заключить, что к настоящему моменту имеются все предпосылки применения толерантных вакцин в клинике, успех которых может быть значительно повышен в результате использования нетоксичных энтеральных адLю- вантов, комбинационной и ранней терапии.
Заключение
Энтеральная толерантность является классическим проявлением ингибирования иммунного ответа на пероральное введение антигена. Взаимодействие антигена со слизистой оболочкой кишечника индуцирует Th2- и CD4+CD25+-Th3- регуляторные клетки, синтезирующие IL-4, IL-10 и TGFP, и LAP^T-клетки. Антиген-индуцированная энтеральная толерантность может быть повышена при использовании IL-4, IL-10, антител к IL-12, TGFP, субLединицы В холерного токсина, FLt-3 лиганда, антител к CD40, CSF, а также эстрогенами и продолжительным приемом антигена [9]. Оральное и интраназальное введение антигена лабораторным животным ингибирует развитие экспериментального аллергического энцефаломиелита, тиреоидита, миастении, артрита и диабета и таких заболеваний, как атеросклероз, астма и колит. Проводятся клинические исследования эффективности оральной толерантности при аутоиммунных заболеваниях, включая рассеянный склероз, артрит, диабет I типа и аллергию. Уже получены позитивные результаты во II фазе клинических испытаний при артритах, рассеянном склерозе и диабете, которые базируются на использовании адLювантов, взаимодействующих со слизистой, новых стимуляторов толерантности и других компонентов комбинационной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
Ait-Oufella H., Horvat B., Kerdiles Y. et al. Measles virus nucleoprotein induces a regulatory immune response and reduces atherosclerosis in mice // Circula-tion. — 2007. — Vol. 116. — P. 1707-1713.
Bacchetta R., Gregori S., Roncarolo M.G. CD4+ regulatory T cells: mechanisms of induction and effector function // Autoimmun. Rev. — 2005. — Vol. 4. —P. 491-496.
Belghith M., Bluestone J.A., Barriot S. et al. TGF-beta-dependent mechanisms mediate restoration of self-tolerance induced by antibodies to CD3 in overt autoimmune diabetes // Nat. Med. — 2003. — Vol. 9. — Vol. 1202-1208.
Bresson D., Togher L., Rodrigo E. et al. Anti-CD3 and nasal proinsulin combination therapy enhances remission from recent-onset autoimmune diabetes by inducing Tregs // J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116. — P. 1371-1381.
Chen Y., Inobe J., Kuchroo V.K. et al. Oral tolerance in myelin basic protein T-cell receptor transgenic mice: suppression of autoimmune encephalomyelitis and dose-dependent induction of regulatory cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93. — P. 388-391.
Davidson T.S., DiPaolo R.J., Andersson J., Shevach E.M. Th3 cells in peripheral tolerance. II. TGF-beta-transgenic Th3 cells rescue IL-2-deficient mice from autoimmunity // J. Immunol. — 2007. — Vol. 178. — P. 172-178.
Every A.L., Kramer D.R., Mannering S.I., Lew A.M., Harrison L.C. Intranasal vaccination with proinsulin DNA induces regulatory CD4+ T cells that prevent experimental autoimmune diabetes // J. Immunol. — 2006. — Vol. 176. — P. 4608-4615.
Faunce D.E., Terajewicz A., Stein-Streilein J. Cutting edge: in vitro-generated tolerogenic APC induce CD8+ T regulatory cells that can suppress ongoing experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Immunol. — 2004. — Vol. 172. — P. 1991-1995.
Fontenot J.D., Gavin M.A., Rudensky A.Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells // Nat. Immunol. — 2003. — Vol. 4. — P. 330-336.
Gaudreau S., Guindi C., Menard M. et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor prevents diabetes development in NOD mice by inducing tolerogenic dendritic cells that sustain the suppressive function of CD4+CD25+ regulatory T cells // J. Immunol. — 2007. — Vol. 179. — P. 3638-3647.
Gong Z., Jin Y., Zhang Y. Suppression of diabetes in non-obese diabetic (NOD) mice by oral administration of a cholera toxin B subunit-insulin B chain fusion protein vaccine produced in silkworm // Vaccine. — 2007. — Vol. 25. — P. 1444-1451.
Gorelik L., Constant S., Flavell R.A. Mechanism of transforming growth factor beta-induced inhibition of T helper type 1 differentiation // J. ExP. Med. — 2002. — Vol. 195. — P. 1499-1505.
Guermonprez P., Valladeau J., Zitvogel L., Thery C., Amigorena S. Antigen presentation and T cell stimulation by dendritic cells // Annu. Rev. Immunol. — 2002. — Vol. 20. — P. 621-667.
Hanninen A., Braakhuis A., Heath W.R., Harrison L.C. Mucosal antigen primes diabetogenic cytotoxic T-lymphocytes regardless of dose or delivery route // Diabetes. — 2001. — Vol. 50. — P. 771-775.
Hanninen A., Harrison L.C. Mucosal tolerance to prevent type 1 diabetes: can the outcome be improved in humans? // Rev. Diabet. Stud. — 2004. — Vol. 1. — P. 113-21.
Harlan D.M., von Herrath M. Immune intervention with anti-CD3 in diabetes // Nat. Med. — 2005. — Vol. 11. — P. 716-718.
Herold K.C., Hagopian W., Auger J.A. et al. Anti-CD3 monoclonal antibody in new-onset type 1 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 346. — P. 1692-1698.
Herold K.C., Gitelman S.E., Masharani U. et al A single course of anti-CD3 monoclonal antibody hOKT3gamma1(Ala-Ala) results in improvement in C-peptide responses and clinical parameters for at least 2 years after onset of type 1 diabetes // Diabetes. — 2005. — Vol. 54. — P. 1763-1769.
Hintzen G., Ohl L., del Rio M.L. et al. Induction of tolerance to innocuous inhaled antigen relies on a CCR7-dependent dendritic cell-mediated antigen transport to the bronchial lymph node // J. Immunol. — 2006. — Vol. 177. — P. 7346-7354.
Holmgren J., Harandi A.M., Czerkinsky C. Mucosal adjuvants and anti-infection and anti-immunopathology vaccines based on cholera toxin, cholera toxin B subunit and CpG DNA // Expert Rev. Vaccines. — 2003. — Vol. 2. — P. 205-217.
Hong J.C., Kahan B.D. Immunosuppressive agents in organ transplantation: past, present, and future // Semin. Nephrol. — 2000. — Vol. 20. — P. 108-125.
Ishikawa H., Ochi H., Chen M.L. et al. Inhibition of autoimmune diabetes by oral administration of anti-CD3 monoclonal antibody // Diabetes. — 2007. — Vol. 56. — P. 2103-2109.
Jonuleit H., Schmitt E., Steinbrink K., Enk A.H. Dendritic cells as a tool to induce anergic and regulatory T cells // Trends Immunol. — 2001. — Vol. 22. — P. 394-400.
Kelchtermans H., De Klerck B., Mitera T. et al. Defective CD4+CD25+ regulatory T cell functioning in collagen-induced arthritis: an important factor in pathogenesis, counter-regulated by endogenous IFN-gamma // Arthritis Res. Ther. — 2005. — Vol. 7. — P. 402-415.
Keymeulen B., Vandemeulebroucke E., Ziegler A.G et al. Insulin needs after CD3- antibody therapy in new-onset type 1 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — P. 2598-2608.
Krause I., Blank M., Shoenfeld Y. Peptide immunotherapy in autoimmune diseases // Drug News Perspect. — 2000. — Vol. 13. — P. 78-84.
Ma S., Huang Y., Yin Z. et al. Induction of oral tolerance to prevent diabetes with transgenic plants requires glutamic acid decarboxylase (GAD) and IL-4 // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2004. — Vol. 101. — P. 5680-5685.
Maier E., Reipert B.M., Novy-Weiland T. et al. Induction of immune tolerance by oral IVIG // Int. Immunopharmacol. — 2007. — Vol. 7. — P. 351-359.
Moore K.W., De Waal Malefyt R., Coffman R.L., O'Garra A. Interleukin-10 and the inter- leukin-10 receptor // Annu. Rev. Immunol. — 2001. — Vol.19. — P. 683-765.
Ochi H., Abraham M., Ishikawa H. et al. Oral CD3-specific antibody suppresses autoimmune encephalomyelitis by inducing CD4+ CD25- LAP+ T cells // Nat. Med. — 2006. — Vol. 12. — P. 627-635.
Pabst O., Bernhardt G., F?rster R. The impact of cell-bound antigen transport on mucosal tolerance induction.// J. Leukoc. Biol. — 2007. — Vol. 82. — P.795-800.
Prieto G.A., Rosenstein Y. Oestradiol potentiates the suppressive function of human CD4 CD25 regulatory T cells by promoting their proliferation // Immunology. — 2006. — Vol. 118. — P. 58-65.
Reynolds J., Prodromidi E.I., Juggapah J.K. et al. Nasal administration of recombinant rat alpha3(IV)NC1 prevents the development of experimental autoimmune glomerulonephritis in the WKY rat // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — Vol. 16. — P. 1350-1359.
Rutella S., Zavala F., Danese S., Kared H., Leone G. Granulocyte colony-stimulating factor: a novel mediator of T cell tolerance // J. Immunol. — 2005. — Vol. 175. — P. 7085-7091.
Rutella S. Granulocyte colony-stimulating factor for the induction of T-cell tolerance // Transplantation. — 2007. — Vol. 84. — P. 26-30.
Sakakura M., Wada H., Tawara I. et al. Reduced CD4(+)CD25(+) T cells in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura // Thromb. Res. — 2007. — Vol. 120. — P. 187-93.
Sato K., Yamashita N., Matsuyama T. Human peripheral blood monocyte-derived interleukin-10-induced semi-mature dendritic cells induce anergic CD4(+) and CD8(+) T cells via presentation of the internalized soluble antigen and cross- presentation of the phagocytosed necrotic cellular fragments // Cell. Immunol. — 2002. — Vol. 215. — P. 186-194.
Snoeck V., de Creus A., Braat H. et al. Induction of ovalbumin-specific tolerance by oral administration of Lactococcus lactis secreting ovalbumin // Gastroenterol- ogy. — 2007. — Vol. 133. — P. 517-528.
Soper D.M., Kasprowicz D.J., Ziegler S.F. IL-2Rbeta links IL-2R signaling with Foxp3 expression // Eur. J. Immunol. — 2007. — Vol. 37. — P. 1817-1826.
Steffens S., Burger F., Pelli G. et al. Short-term treatment with anti-CD3 antibody reduces the development and progression of atherosclerosis in mice // Circulation. — 2006. — Vol. 114. — P. 1977-1984.
Tai P., Wang J., Jin H., Song X. et al. Induction of regulatory T cells by physiological level estrogen // J. Cell Physiol. — 2008. — Vol. 214. — P. 456-464.
Ulziibat S., Ejima K., Shibata Y. et al. Identification of estrogen receptor betapositive intraepithelial lymphocytes and their possible roles in normal and tubal pregnancy oviducts // Hum. Reprod. — 2006. — Vol. 21. — P. 22812289.
van Puijvelde G.H., van Es T., van Wanrooij E.J. et al. Induction of oral tolerance to HSP60 or an HSP60-peptide activates T cell regulation and reduces atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2007. — Vol. 27. — P. 2677-2683.
von Herrath M.G., Harrison L.C. Antigen-induced regulatory T cells in autoimmunity // Nat. Rev. Immunol. — 2003. — Vol. 3. — P. 223-232.
Worbs T., Bode U., Yan S. et al. Oral tolerance originates in the intestinal immune system and relies on antigen carriage by dendritic cells // ExP. Med. — 2006. — Vol. 203. — P. 497-500.
Yamazaki S., Bonito A.J., Spisek R. et al. Dendritic cells are specialized accessory cells along with TGF-{beta} for the differentiation of Foxp3+ CD4+ regulatory T cells from peripheral Foxp3- precursors // Blood. — 2007. — Vol. 110. — P. 4293-4302.
Yuki Y., Hara-Yakoyama C., Guadiz A.A. et al. Production of a recombinant cholera toxin B subunit-insulin B chain peptide hybrid protein by Brevibacillus choshinensis expression system as a nasal vaccine against autoimmune diabetes // Biotechnol Bioeng. — 2005. — Vol. 92. — P. 803-809.
Zhang A., Qu Y., Zhang B. et al. The different effects of indirubin on effector and CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in mice: potential implication for the treatment of autoimmune diseases // J. Mol. Med. — 2007. — Vol. 85. — P. 1263-1270.
Enteral vaccines tolerogenic to exogenous antigens
1 Institute of Clinical Immunology, Siberian Branch RAMS; 2 Novosibirsk State Medical University;3 Institute of Internal Medicine, Siberian Branch RAMS, Novosibirsk
The paper reviews data of the last 10 years concerning the mechanisms of immunologic tolerance development and its markers, induction of tolerant dendritic cells and regulatory T cells. The data about participation of cellular and humoral factors in formation of tolerance to various antigens are reviewed. Induction of enteral tolerance can be enhanced by granulocyte colony-stimulating factor, IL-4, IL-10, anti-IL-12, TGFp, cholera toxin B subunit, Elt-3 ligand and continuous feeding with relevant antigen. Oral and nasal tolerance suppresses several autoimmune diseases development in animals including experimental allergic encephalomyelitis, thyroiditis, myasthenia, arthritis, diabetes, asthma, atherosclerosis and colitis. Oral tolerance has been tested in human autoimmune diseases including multiple sclerosis (MS), arthritis, diabetes and allergy. Positive results have been observed in phase II trials for arthritis, MS and diabetes. (Cytokines and Inflammation. 2008. Vol. 7, № 2. P. 3-8.)