Варианты развития острого системного воспаления Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко, В.А. Черешнев, Н.В. Зотова, Ю.А. Журавлева, Т.Э. Зубова,В.А. Руднов, В.В. Кузьмин, Н.П. Макарова, И.Н. Лейдерман, Д.А. Левит, В.А. Суханов, А.С. Сипачев, А.Ю. Бражников, С.Ю. Решетникова, А.А. Засорин, А.В. Дрозд  Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, г. Екатеринбург;  Уральская государственная медицинская академия, г. Екатеринбург;  ОКБ №1, г. Екатеринбург;  ОКБ № 2, г. Тюмень;  Городская станция скорой медицинской помощи, г. Екатеринбург;  ГКБ № 23, г. Екатеринбург;  354 ОВКГ, г. Екатеринбург;  ГКБ № 33, г. Екатеринбург

Варианты развития острого системного воспаления Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко, В.А. Черешнев, Н.В. Зотова, Ю.А. Журавлева, Т.Э. Зубова,В.А. Руднов, В.В. Кузьмин, Н.П. Макарова, И.Н. Лейдерман, Д.А. Левит, В.А. Суханов, А.С. Сипачев, А.Ю. Бражников, С.Ю. Решетникова, А.А. Засорин, А.В. Дрозд  Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, г. Екатеринбург;  Уральская государственная медицинская академия, г. Екатеринбург;  ОКБ №1, г. Екатеринбург;  ОКБ № 2, г. Тюмень;  Городская станция скорой медицинской помощи, г. Екатеринбург;  ГКБ № 23, г. Екатеринбург;  354 ОВКГ, г. Екатеринбург;  ГКБ № 33, г. Екатеринбург

Обследованы четыре группы:

1) условно здоровые люди, включая физиологические роды (п = 84);

2) больные с септическими и асептическими заболеваниями (п = 130) с синдромом системной воспали­тельной реакции (ССВР); 3) пациенты (п = 194) отделений интенсивной терапии с признаками ССВР, но без синдрома полиорганной недостаточности (СПОН); 4) то же, но с СПОН (п = 87), летальность — 52%.

Выявлено наличие системного воспаления (СВ) как типового патологического процесса у большинства пациентов 4-й группы, у части больных 3-й группы, но не у лиц 1-й и 2-й групп. Критерии СВ: крити­ческие интегральные уровни цитокинемии (коэффициент реактивности — 11-16 баллов, при норме 0-1 балл), а также дополнительные показатели плазмы крови: уровни кортизола > 1380 нмоль/л, тропонина I > 0,2 нг/мл, миоглобина > 60 нг/мл, И-10 > 25 пг/мл, й-димеров > 0,5 мкг/мл. Развитие острого СВ характеризуется тремя основными фазами: первичного и вторичного флогогенного удара и депрессивной фазой. Две последние фазы не атрибутны для СВ и свидетельствуют об осложненных вариантах развития процесса. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 2. С. 9-17.)

Ключевые слова: системная воспалительная реакция (ССВР), системное воспаление, цитокины, синдром полиорганной недостаточности (СПОН). В предыдущих статьях мы осветили вопросы теории [2] и методологии [1] изучения системного воспаления (СВ) как типового патологического процесса, обосновали целесообразность использо­вания интегральных показателей системной воспа­лительной реактивности (СВР) — коэффициента реактивности (КР) и уровня реактивности (УР), выявили наиболее эффективные дополнительные критерии СВ, отражающие феномены дистресс- реакции нейроэндокринной системы, системной альтерации, диссеминированного внутрисосудис- того свертывания крови (ДВС).

Целью настоящей публикации является даль­нейшая сравнительная оценка диагностической эффективности критериев СВ, дифференцировка СВ и синдрома СВР (ССВР), а также характерис­тика отдельных фаз острого СВ.

Материалы и методы

Величину КР (0-16 баллов) определяли у каждого пациента по значениям трех наибольших по выраженности (с учетом био­логической значимости) из пяти исследуемых показателей плаз­мы: фактора некроза опухоли альфа (TNFa), интерлейкинов (IL) 6, 8, 10 и С-реактивного белка (CRP) [1]. Вычисляли УР, исходя из значений КР: УР-0 (КР-0-1 балл), УР-1 (КР-2-4), УР-2 (КР-5-7), УР-3 (КР-8-10), УР-4 (КР-11-13), УР-5 (КР-14-16). В качестве дополнительных критериев СВ регистрировали наличие в плазме концентраций: тропонина I (Тро) > 0,2 нг/мл (больше предельно допустимого значения нормы — ПДЗ); миоглобина (Мио) > 60 нг/мл или > 800 нг/мл при острой травме (ПДЗ — 25 нг/мл); кортизола (Кор) > 1380 нмоль/л (ПДЗ — 690 нмоль/л); IL-10 > 25 пг/мл (ПДЗ — 5 пг/мл); D-димеров > 0,5 мкг/мл (ПДЗ — 0,5 мкг/мл) [1]. Для получения плазмы венозную кровь стабилизировали 3,8 %% раствором цитрата натрия (соотношение 1:9). Концент­рацию D-димеров определяли методом агглютинации латекса («Roche»), других показателей — иммунохемилюминесцентным методом («Immulite»). ССВР регистрировали по наличию 2-4-х критериев [4], синдром полиорганной недостаточности (СПОН) — по наличию шока 2-3-й степени на фоне проводимой интенсивной терапии или значений шкалы SOFA > 5 баллов.

Исследовали 18 основных групп больных с острыми забо­леваниями:

Гестоз. Тяжелый гестоз (гипертензия беременных) в III триместре беременности, без критических осложнений для матери и ребенка; n = 22; средний возраст (M ± о) — 30,0 ± 6,5 года; у 4 пациенток выявлены 2-3 критерия ССВР.

Гестоз/роды. То же, при родах с наличием критериев ССВР (> 2), но без развития критических акушерских состо­яний (КАС), включая преэклампсию и эклампсию (n = 15; 29,9 ± 7,9 года).

Ампутации. Необратимые атеросклеротические ишемии бедренной артерии, высокие ампутации бедра (1-2-е сутки после операции), без развития в послеоперационный период СПОН. Все представители этой группы были старше 60 лет (n = 29; 66,2 ±8,9 года; мужчин — 75,9 %), у большинства пациентов выявлены 2-4 критерия ССВР.

Аппендициты. Флегмонозные аппендициты без развития критических осложнений, но с наличием ССВР (n = 10; 29,0 ± 8,4 года; мужчин — 40 %), исследование перед (n = 6) или сразу после аппендэктомии.

Флегмоны. Глубокие флегмоны голени — III-IV уровень поражения мягких тканей (по D.H. Ahrenholz) (n = 32; 19 ± 0,86 года, мужчин — 100 %), 3-4 критерия ССВР: у всех — лейкоци­тоз > 12 х 109/л, тахикардия > 90/мин, лихорадка > 38 ° C, у 25 па­циентов — тахипноэ > 20/мин. Доминирующий этиологический фактор — S. aureus. Исследование сразу после оперативного лечения очага воспаления. До операции антибиотики и проти­вовоспалительная терапия не использовались. Площадь раневой поверхности после операции > 10 см2. Критических осложнений в послеоперационный период не отмечено, интенсивная терапия не проводилась.

ПКС — протезирование клапанов сердца (операции на открытом сердце), исследование в первые 12-24 часа после операции (n = 16; 35,9 ± 10,6 года; мужчин — 56,3 %), СПОН и других критических осложнений в первые 7 суток после опе­рации не отмечено.

7-9. Сепсис (n = 89): тяжелые пневмонии (n = 33), перитониты (n = 34), панкреонекрозы (n = 17) и другие причины (n = 5); 1-2-е сутки госпитализации. Согласно существующей классификации сепсиса, выделяли следующие группы: 7 — сепсис (n = 53; 41,1 ± 18,0 лет, мужчин — 65,4 %), 8 — тяжелый сепсис (с СПОН): n = 25; 50,1 ± 16,6 года, мужчин — 56,0 % и 9 — септический шок (СШ, n = 11; 54,9 ± 16,4 года, мужчин — 72,7 %).

Сепсис с наличием 2-4 критериев ССВР; обследование на 5-7-е сутки заболевания (n = 17; 42,0 ± 15,7 года, муж­чин — 58,8 %).

Тяжелый сепсис; обследование на 5-7-е сутки (n = 8; 37,7 ± 15,4 года, мужчин — 62,5 %).

Травмы, 1-е сутки. Острые травмы и ранения; крово- потеря > 1 л; обследования в первые 6-24 ч, без СПОН, но с развитием в большинстве случаев ССВР (n = 55; 40,4 ± 14,3 года; мужчин — 70,9 %).

Травмы, 1-е сутки с СПОН (n = 22; 35,0 ± 13,3 года, муж­чин — 72,7 %).

Травмы, 5-7-е сутки (часть больных 12-й и 13-й групп) без развития СПОН (n = 35; 37,9 ± 13,0 лет, мужчин — 57,1 %).

Травмы, 5-7-е сутки с СПОН (n = 8; 44,5 ± 19,4 года; муж­чин — 87,5 %).

Травмы, 10-е сутки без СПОН (n = 21; 37,9 ± 12,6 года, мужчин — 52,4 %).

КАС — критические акушерские состояния: антена­тальная гибель плода, преждевременная отслойка плаценты, преэклампсия, эклампсия, разрыв матки; во всех случаях — кро- вопотеря > 1 л.; без СПОН; исследование проводили в 1-е сутки развития КАС (n = 18; 25,4 ±5,2 года).

КАС с СПОН (n = 13; 26,5 ± 5,1 года), критерий: шок 2-3-й степени после заместительной терапии при операционной кровопотере — первичный геморрагический шок как критерий СПОН не учитывался, SOFA в 1-е сутки не определялась; в группу включены 3 случая эмболии околоплодными водами.

Пациенты 6-18-й групп находились в отделениях интенсив­ной терапии (16-й группы — частично). Пациенты групп 7, 10, 12, 14 и 17 сформировали интегральную группу — критические пациенты без СПОН (КП без ПОН), а групп: 8, 9, 11, 13, 15 и 18 — КП с СПОН.

Группы сравнения:

Контроль-1: практически здоровые люди в возрасте 18-50 лет (n = 50, 34,1 ± 10,4 года, мужчин — 52 %).

Контроль-2: пожилые люди в возрасте 60-83 лет (n = 22; 68,5 ± 5,9 года; мужчин — 59,1 %), не имеющие острых заболеваний и хронических воспалительных заболеваний в стадии обострения, а также признаков хронической органной недостаточности.

Роды. Практически здоровые женщины во время физио­логических родов (n = 12; 28,7 ±6,4 года).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0. Для множественного сравнения групп использовали непараметрический критерий Дункана и критерий х2. Корреляционный анализ проводили при помощи коэффициента Спирмена. Разделение на классы — методом кластерного анализа. Диагностическую эффективность крите­риев — с помощью ROC-анализа. Результаты считались досто­верными при p < 0,05.

Результаты и обсуждения

В табл. 1 представлен анализ значений КР и УР, позволивший разделить исследуемые группы на 4 класса (кластерный анализ, критерий Дункана).

1 й  класс (группы 1-4). Отсутствие или несущест­венное развитие СВР (УР-0-1).

2 й  класс (группы 5-9). Пограничные для СВ значения СВР (УР-1-2, реже УР-3), но достаточ­ные для реализации ССВР. В целом, развитие СВР носит компенсированный, протективный характер. Дополнительные критерии СВ нехарактерны [1], (табл. 2). В группе «Флегмоны» два случая (6,3%) с 1L-10 > 5 ПДЗ (49 и 33 пг/мл), вероятно, харак­теризуют компенсаторный вариант СВР в рамках классического воспаления. Группы 9 и 10 (табл. 1) занимают маргинальное положение между 2-м и 3-м классами.

3 й  класс — «КП без СПОН» (группы 10-13, табл. 1). Преобладает уровень СВР, характерный для гиперреактивных вариантов классического воспаления (УР-2-3). У части пациентов выявляются УР-4,в одном случае УР-5,характеризующие фазу флогогенного удара СВ, а также дополнительные критерии СВ (табл. 2).Таким образом, часть пациентов класса КП без СПОН имеет признаки СВ при субкомпенсированном (без СПОН) состоянии функций жизненно важных органов и в большинстве случаев обратимости процесса при условии проведения интенсивной терапии. Без этого условия процесс острого СВ мы склонны рассматривать как необратимый.

Таблица 1 Анализ значений КР и УР при различных заболеваниях (номера расположены в порядке возрастания КР)

 

Примечание. М — среднее значение; т — ошибка среднего; 1 — больная 89 лет: пневмония без СПОН; 2 — достоверные различия между группами по критерию Дункана (р<0,05). Здесь и в табл. 3 выделены жирным шрифтом группы с СПОН (4-й класс патологических процессов).

Таблица 2 Частота выявления дополнительных критериев СВ в различных группах, %

 

Примечание.

* — различия между группами «КП без СПОН» и «КП с СПОН» достоверны (p < 0,05); 1 — в результате операции на открытом сердце; н/о — не определяли; число измерений (n) количества D-димеров в группе КП без СПОН — 119, КП с СПОН — 73.

4 й  класс — «КП с СПОН» (группы 14-20). Преобладают критические и условно критические уровни СВР (УР-3-5), при высокой вероятности экспрессии дополнительных критериев СВ (табл. 2), которые наряду с признаками СПОН характеризуют декомпенсированные варианты развития этого процесса в фазе первичного и вторичного (5-7-е сутки) флогогенного удара или депрессивной фазы (СПОН и высокий уровень летальности при УР-3). Наибольшую выраженность СВР в классе 4 имеют пациенты с СШ.

Группа ПКС по выраженности КР и УР (табл. 1) соответствует 4-му классу, но по отсутствию СПОН и невысокой экспрессии дополнительных критери­ев СВ (табл. 2) — 3-му классу. Особенностью этой группы является контролируемый (плановый) ха­рактер действия факторов системной альтерации. В целом фаза первичного флогогенного удара в этой группе протекала относительно благоприятно, и она не трансформировалась в более критические фазы СВ.

Варианты развития острого системного воспаления

Сравнительный анализ диагностической эффективности КР/УР и эмпирических показателей цитокинемии (табл. 3)

Значения КР характеризуются нормальным распределением: сопоставимость М (среднее зна­чение) и Ме (медиана), о (стандартное отклонение) в 3-8 раз меньше М и Me. КР четко дифференци­рует группы КП с СПОН от групп КП без СПОН. С-реактивный белок (CRP) позволяет дифферен­цировать контрольные группы от отдельных групп критических больных без четкой дифференциации последних — без СПОН/с СПОН. Относительно низкие значения CRP в группах «КАС» и «Травмы» в первые сутки связаны с тем, что значительное количество измерений проводили в сроки, недо­статочные для развития острофазного ответа [3]. Цитокины дают многократные отклонения средних значений (о, как правило, больше М и Me), без чет­кого подразделения групп на определенные клас­теры. Так, кластеры «Контроли» и «КП без СПОН» обLединяются, а внутри кластера «КП с СПОН», напротив, многие группы дифференцируются друг от друга. Отсутствие четкой дифференциации с по­мощью частных показателей «КП с СПОН» от «КП без СПОН» подтверждает и кластерный анализ.

При этом при различных патологиях существуют особенности экспрессии частных показателей в рамках каждого класса, что снижает эффектив­ность их использования в качестве универсальных критериев СВР (табл. 3).

Данные табл. 4, в целом, показывают в группах «КП» наличие между отдельными показателями СВР слабой корреляционной взаимосвязи (г < 0,6); более высокие значения корреляции (г > 0,6): на 1-2-е сутки — IL-8/КР, IL-10/КР, IL-6/КР, на 5-7-е сутки — IL-6/SOFA и IL-6/CRP. Послед­нее наблюдение не противоречит существующим представлениям о ведущей регуляторной роли IL-6 в реализации острофазного ответа [3].

Сравнительный анализ диагностической эффективности КР и SOFA, по данным ROC-анализа (табл. 5)

Существенные преимущества перед КР для разделения пациентов по степени тяжести шкала SOFA имеет только при сепсисе в 1-2-е сутки развития процесса; на 5-7-е сутки КР и SOFA имеют сопоставимо высокие значения площади под кривой (AUC), но при этом малосущественно коррелируют друг с другом (г = 0,27).

Таблица 3 Статические характеристики распределений значений КР, IL-6, IL-8, IL-10, TNFa, CRP в группах, Me/M ± с

 

При этомнеобходимо учитывать следующее: 1) шкала SOFA являлась критерием СПОН a priori; 2) КР регистрирует не тяжесть состояния, а конкретное звено патогенеза, а именно, фазу первичного (1-2-е сутки) и вторичного (5-7-е сутки) флогогенного удара (УР-4-5); 3) значительная часть больных с СПОН в депрессивной фазе СВ с условно критическим уровнем СВР (УР-3) не доживает до 5-7-х суток, а дифференциация этой фазы требует дополнительных, не входящих в КР, критериев СВ; 4) фаза первичного флогогенного удара по сравнению с депрессивной фазой и фазой вторичного флогогенного удара протекает относительно благоприятно, несмотря на сравнительно высокие значения КР (пример, группа ПКС); 5) СВ является основной, но не единственной, причиной развития полиорганной дисфункции и летального исхода у реанимационных больных. Последнее обстоятельство характеризует следующий пример: больной Д., 73 года (табл. 6), поступил в тяжелом состоянии и умер через несколько часов после госпитализации. Предварительный диагноз: пневмония, тяжелый сепсис. Патологоанатомический диагноз — рак легкого (IV ст.). При исследовании развитие острого СВ не выявлено: УР-1, D-димеры < 0,5 мкг/мл, отсутствие маркеров системной альтерации и дистрессреакции.

Очевидно, что статистические методы анализа не позволяют в полной мере характеризовать фазы СВ, поскольку у пациентов в рамках одной выборки могут реализовываться различные варианты развития этого типового патологического процесса. В этих целях целесообразен анализ конкретных клинических примеров.

Таблица 4 Корреляционные связи (p < 0,05) между частными показателями (эмпирические значения), КР и баллами SOFA в интегральных группах «КП»

 

Примечание. Показатели в каждом ряду расположены по мере возрастания значений коэффициента корреляции (r). Низкий уровень корре­ляции — r=0,4-0,59; средний уровень — r=0,6-0,79; высокий уровень (r=0,8-1,0) не регистрировался ни в одном случае.

Таблица 5 ROC-анализ эффективности КР и SOFA для разделения КП по исходам процесса

 

Примечание.

Характеристика фаз СВ на клинических примерах

Фаза развития и ор­ганизации СВ характе­ризуется относительно умеренными значениями УР-1-3 и экспрессией других критериев СВ во временном диапазоне от момента альтерации до развития фазы флогоген­ного удара (УР-4-5). При­мер (табл. 7): пациент А., 44 г., множественное огне­стрельное ранение груд­ной клетки и брюшной полости с повреждением легких и диафрагмы; двусторонний гемоторакс; ушиб сердца; разрыв правой доли печени; огне­стрельное ранение правого предплечья, шок.

Жирным шрифтом выделены значения А11С, соответствующие оцен­ке качества модели как «очень хорошее» (0,8-0,89) и «отличное» (0,9-1,0).

Таблица 6 Отсутствие маркеров острого СВ у больного Д. с раком легких

 

Примечание. * — значение показателя > ПДЗ; 1 — концентрации ниже разрешающей способности метода. Выявлено 3 критерия ССВР, включая лейкоциты — 13,2 х 109/ л.

Таблица 7 Маркеры СВ у пациента А. через 3-5 ч после огнестрельного ранения

 

При подобном повреждении развитие СВ весьма вероят­но, однако при обследовании больного между 3-5-м часами после ранения выявлена умеренная СВР (УР-1) и отсутствие дополнительных критериев СВ. В данном случае проявление органной дисфункции связано с первичным повреждением и опережает по времени системное задействование генетически детерминированных механизмов программы воспаления. Это единственный случай с УР-1 в группе пациентов с острой травмой с СПОН. Фаза первичного флогогенного удара наиболее наглядно проявляется в варианте развития «продавливание», когда она имеет длительность от нескольких часов до нескольких суток после альтерации. Классическим примером является анализ критериев СВ у лиц, умерших на фоне СШ (табл. 8). Так, у пациентов № 2-8 фиксируется фаза первичного флогогенного удара — УР-4-5 иналичие дополнительных критериев СВ. У больного № 1, скорее всего, фиксируется депрессивная фаза (УР-3 и 4 дополнительных критерия СВ), что также косвенно подтверждается феноменом генерализации инфекционного фактора — септический эндокардит подтвержден патологоанатомическим исследованием. Вероятно, у больных № 3 и № 5 на момент исследования фаза флогогенного удара находилась на обратимом этапе своего развития, поскольку не выявлялись феномен вторичной альтерации и дистрессреакция нейроэндокринной системы. Депрессивная фаза СВ в классическом виде развивается при варианте «прорыв», когда наблюдается скоротечная (несколько часов) фаза первичного флогогенного удара с доминированием супрессорных факторов, включая 1L-10 [2]. Далее процесс трансформируется в депрессивную фазу (длительность — несколько суток при условии сохранения жизни), которая характеризуется феноменом «удушающей стабильности»: УР-2-3, стабильная экспрессия дополнительных критериев СВ и СПОН. Исход в большинстве случаев неблагоприятный даже на фоне интенсивной терапии.

Варианты развития острого системного воспаления

Клинические примеры (табл. 9): Пациент № 1 — множественная травма (падение с высоты), шок 3 ст., через 6-8 ч находился в фазе первичного флогогенного удара с высокими значениями 1L-10 (3330 пг/мл). Например, в наших исследованиях максимальный уровень 1L-10 при сепсисе (вариант «продавливание») составил 309 пг/мл. Такой вари­ант СВР, как у пациента № 1, является прологом для развития депрессивной фазы, однако больной умер в первые сутки после травмы, скорее всего, на этапе межфазового перехода.

Случаи № 2 и № 3 — эмболии околоплодными водами: молниеносная форма ДВС-синдрома (в течение нескольких минут развивается IV стадия), в первые 3-12 ч неоднократно в обоих случаях фиксировалась клиническая смерть.

Таблица 8 Маркеры СВ у больных, умерших1 на фоне септического шока (1-2-е сутки)

 

Примечание. * — наличие дополнительных критериев СВ; № 1-5 — септические пневмонии; № 6 и — перитониты; 8 — акушерский сепсис; у № 1, 3-6, 8 — D-димеры > ПДЗ; 1 — умерли  8 человек из 12 с СШ; пример № 8 в статистический анализ (табл. 1-5) не включен.

Таблица 9 Особенности развития фазы первичного флогогенного удара и депрессивной фазы СВ при варианте развития процесса по типу «прорыв»

 

Примечание.

Время — часы и сутки от момента развития критического состояния. Жирным шрифтом выделены значения показателей, отражающие наличие дополнительных критериев СВ. Больные № 2 и № 3 с первого часа развития критического состояния получали терапию глюкокортикоидами, что могло оказать влияние, прежде всего, на динамику уровня кортизола в крови. В группу КАС (табл. 1, 3) включены данные больных № 2 и № 3 с максимальными значениями УР (фаза первичного флогогенного удара).

Пациентка № 2: 5-6 ч от начала манифестации критического состояния — фаза первичного флогогенного удара, через 17 ч — переход процесса в депрессивную фазу с относительно низкими значениями уровней провоспалительных цитокинов; летальный исход на вторые сутки. Случай № 3: через 4-6 ч — фаза развития СВ, 9-10 часов — пик фазы первичного флогогенного удара, 1-е сутки — межфазовый переход, 2-3-и сутки — стабилизация депрессивной фазы, которая длилась около 5-6 суток, когда были купированы признаки ДВС-синдрома и шокового состояния. К этому времени окончательно сформировались множественные органные повреждении, включая гибель коры головного мозга; летальный исход — на 43-и сутки. Феномен «удушающей стабильности» депрессивной фазы характеризуют данные пациентки Т., 32 г. (табл. 10): кесарево сечение, приращение плаценты, экстирпация матки; одномоментная кровопотеря > 3 л, общая кровопотеря при операции > 4 л, клиническая смерть на фоне геморрагического шока; мониторирование депрессивной фазы от момента ее стабилизации до летального исхода(24-143 часов).Не всегда фаза флогогенного удара по варианту «прорыв» с доминированием ІL-10 в цитокиновом ответе определяет

неблагоприятный вариант развития СВ.

Пример № 4 (табл. 9): ножевое ранение печени, кровопотеря > 2 л, первое исследование сразу после операции в фазе первичного флогогенного удара: УР-5, ІL-10 — 505 пг/мл при отсутствии других дополнительных критериев СВ. Это единственный случай с УР-5 в интегральной группе КП без СПОН. Через 2-е суток после ранения регистрируется фаза разрешения, осложнений нет, исход — выздоровление. В данном случае критический процесс был купирован на начальных (обратимых) этапах развития СВ. Фаза вторичного флогогенного удара имеет высокую вероятность летального исхода; развивается, примерно, на 5-7-е сутки процесса: УР > 4, а также УР-3 после возрастания КР на > 3 балла (УР-2 — УР-3) при наличии дополнительных критериев СВ и СПОН. Последний вариант характеризует начальный этап фазы (или наличие противовоспалительной гормональной терапии) либо наблюдается при проявлении отдельных признаков иммунодепрессии (смешанная фаза). Для характеристики фазы необходим мониторинг процесса в течение 1-7 суток, который мы осуществляли у части пациентов с травмой Мио: + — > 60 нг/мл; + + — > 800 нг/мл; ДВС регистрировали по наличию D-димеров > 0,5 мкг/мл и другим критериям ДВС-синдрома и признаками синдрома поврежденного легкого или острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В табл. 11 приведены 6 примеров из этой группы с летальными исходами.

Таблица 10 Динамика показателей депрессивной фазы СВ у больной Т.

 

Примечание.

У каждого пациента выделены данные, непосредственно предшест­вующие летальному исходу (примерно за сутки); * — наличие кри­терия СВ; 1 — пациент (№ 4) получал преднизолон 150-180 мг/сут. с первых суток после травмы.

 

Таблица 11 Динамика выявления критериев фаз СВ у пациентов с ОРДС на фоне травмы

Примечание.

Каждый из шести пациентов табл. 11 олицет­воряет определенный частный вариант течения СВ. Пациент № 1: прогредиентное развитие про­цесса — отсутствие очевидных признаков СВ в конце 1-х суток после травмы (возможно, фаза первичного флогогенного удара была кратковременной); последующее нарастание КР до критических значений и появление на 5-7-е сутки СПОН и дополнительных критериев СВ. Пациент № 2: эффект «плато» — стабильно критическое развитие СВ, фазы первичного и вторичного флогогенного удара четко не разделяются, вероятно «светлый промежуток» непродолжителен. Пациенты № 3-6: фазы первичного и вторичного флогогенного удара разделены «светлым промежутком», в рамках которого у пациентов № 3, 4 и 5 выявляется признак вторичного системного повреждения — уровень тропонина I > ПДЗ. Пациент № 4: проявления фаз первичного и вторичного флогогенного удара более сглажены, возможно, вследствие эффекта гормональной терапии. У пациента № 5 значения шкал SOFA (табл. 11) и APACHE-II (2 балла в 1-е сутки) не подтверждали развитие СПОН до момента развития терминального шокового состояния. У больного № 6 не регистрировалось повышение тропонина I, однако выявлялся другой критерий системной альтерации — уровень миоглобина: 1-е сутки > 1000 нг/мл (критерий — > 800 нг/мл), на 7-е сутки — 86 нг/мл (критерий — > 60 нг/мл).

В целом в группах КП на 5-7-е сутки выявлено 12 случаев с УР-4 (с УР-5 нет), из них 11 — с СПОН и 9 — летальных исходов. Это по степени критичности, примерно, соответствует УР-5 в группах КП на 1-2-е сутки: n = 15, из них с СПОН — 14, летальных исходов — 10. Фаза разрешения СВ характеризуется понижающейся динамикой УР до 1-2, в некоторых случаях до 3 (при более высоких исходных значениях КР) при отсутствии характерных признаков иммунодепрессивной фазы. Анализируя данные, представленные в табл. 12, важно отметить, что у части пациентов с травмой и развитием синдрома поврежденного легкого/ОРДС развивается фаза первичного (на 1-е сутки) и вторичного (5-7-е сутки) флогогенного удара (табл. 9).

Таблица 12 Динамика и частота выявления отдельных показателей СВ при синдроме поврежденного легкого/ОРДС

 

Примечание.

УР-5 не выявлялся. 1 — из них 5 случаев с летальным исходом (14,3 %); 2 — все 5 случаев с летальным исходом; 3 — у больного выявлены сле­дующие критерии: УР-3, кортизол > 2ПДЗ (маркер выявлен у 3-х человек из группы), миоглобин > 60 нг/мл (маркер выявлен у 4-х человек из группы).

Между тем, на 5-7-е сутки после травмы наблюдается дихотомия: большая часть больных находится в относительно благоприятной фазе разрешения СВ. К 10-м суткам вероятность развития декомпенсированного варианта асептического СВ существенно снижается. Однако в этот период возможны тромботические осложнения и развитие посттравматического сепсиса (одна больная с развитием флегмоны нижней конечности на 10-е сутки госпитализации была изLята из анализируемой группы). Всего на 10-е сутки госпитализации только у двух пациентов выявили критерии, подтверждающие наличие СВ (УР-3 и 2 дополнительных критерия: уровень кортизола > 1380 нмоль/л и миоглобина > 60 нг/мл), один из которых умер в течение суток; наличие СПОН у пациентов с травмой на 10-е сутки не выявлено.

Заключение

ССВР интегрирует качественно различные состояния — СВР при классическом и системном воспалении. Отличительной особенностью СВ является большая степень критичности состоя­ния, а также качественно более высокие уровни цитокинемии и большая вероятность выявления критериев, отражающих феномены: системной альтерации, ДВС-синдрома, дистресс-реакции нейроэндокринной системы. СВ характеризуется пятью фазами: развития (организации), первично­го и вторичного флогогенного удара, депрессивной, фазой разрешения. Депрессивная фаза и фаза вто­ричного флогогенного удара не атрибутны и харак­теризуют декомпенсированные варианты развития СВ. Для идентификации фаз кроме интегральных показателей СВР (КР/УР) и критериев СПОН це­лесообразно, в некоторых случаях, использовать дополнительные критерии СВ.

ЛИТЕРАТУРА

Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А. и др. Методология изучения системного воспаления // Цитокины и воспаление. — 2008. — Т. 7, № 1. — С. 15-23.

Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., Юрченко Л.Н. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса // Цитокины и воспаление. — 2007. — Т. б, № 4. — С. 9-21.

Полевщиков А.В., Назаров П.Г. Иммунотропные эффекты С-реактивного белка // Иммунология. — 1993. — № 4. — С. 6-11.

Bone R.C. Toward an epidemiology and natural history of SIRS // JAMA. — 1992. — Vol. 268, № 24. — P. 3452-3455.

The variants of acute systemic inflammation evolution

E.Y. Gusev1, L.N. Yurchenko1, V.A. Chereshnev1, N.V. Zotova1, J.A. Zhuravleva1, Т.Е. Zubova1, V.A. Rudnov2,

V.V. Kuzmin2, N.P. Makarova2, E.N. Leiderman3, D.A. Levit3, V.A. Sukhanov3, A.S. Sipachev4,

A.Y. Bragnikov5, S.Y. Reshetnikova6, A.A. Zasorin7, A.V. Drozd8

1 Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, Yekaterinburg; 2 Ural State Medicine Academy, Yekaterinburg; 3 Regional Hospital № 1, Yekaterinburg; 4 Regional Hospital № 2, Tumen; 5 Municipal Emergency Station, Yekaterinburg; 6 Municipal Hospital № 23, Yekaterinburg; 7 District Military Hospital № 354, Yekaterinburg; 8 Municipal Hospital № 33, Yekaterinburg Four groups of patients were investigated: 1) relatively healthy persons including easy delivery (n = 84); 2) aseptic and septic diseases with SIRS (n = 130); 3) ICU patients with symptoms of SIRS without MODS (n = 194); 4) the same with MODS (n = 87), lethality — 52%. The presence of systemic inflammation (SI) as a typical pathological process was determined in most patients of group 4, in some patients of group 3, but not in patients of groups 1 and 2. Criteria of SI are following: the critical values of integral indexes of cytokinemia (reactivity index (RI): 11-16 scores, normal scores — 0-1), additional characteristics of blood plasma: cortisol > 1382 nmol/l, troponin I > 0.2 ng/ml, myoglobin > 60 ng/ml, IL-10 > 25 pg/ml, D-dimers > 0.5 pg/ml. The acute SI evolution is defined by three main phases, these are: i) primary and secondary phlogogenic strokes, and 2) depressive phase. Secondary stroke and depressive phase are not attributing for SI and are an evidence of complicated variants of evolution of the process. (Cytokines and Inflammation. 2008. Vol. 7, № 2. P. 9-17.)

Key words: SIRS, systemic inflammation, cytokines, MODS.